基于A型肉毒素治療雄激素源性脫發(fā)思考針灸治療作用機制

錢虹宇，頡媛媛，謝順鎧，許婧

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075)

1 雄激素源性脫發(fā)(Androgenetic Alopecia，AGA)

雄激素源性脫發(fā)(AGA)又稱脂溢性脫發(fā)(Seborrheic Alopecia，SA)，是雄激素導致的一種常見的脫發(fā)性疾病。AGA的特點是毛囊逐漸小型化，是一種非疤痕的脫發(fā)障礙[1]。主要表現(xiàn)為前額兩側及頭頂部脫發(fā)，可有頭屑多、頭皮瘙癢和發(fā)質干枯毛躁等伴隨癥狀，但也可表現(xiàn)為無任何伴隨癥狀，只是漸行性脫發(fā)。研究表明，脫發(fā)也會對患者的自尊、自信和社交等方面帶來負面影響[2]。一項基于中國六個社區(qū)的研究表明，男性和女性的患病率分別為21.3%和6%。此研究也表明，在70歲及以上的人群中，患病率男性為41.4%，女性為11.8[3]。隨著生活質量的提升和年齡的增長，本病的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢，因此我們對AGA應有更加深入的認識。

1.1 中醫(yī)對AGA的認識

1.1.1 古代醫(yī)家對脫發(fā)的認識

在中醫(yī)范疇中，AGA屬于“發(fā)蛀脫發(fā)”“蛀發(fā)癬”。古代醫(yī)家認為脫發(fā)與腎和血關系密切，對其病因病機的認識可歸納為腎虛、血熱、血虛、血瘀等，也認為與飲食不節(jié)助生濕熱也密切相關[4]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“腎其華在發(fā)”“發(fā)為腎精之外候，精血充足則發(fā)濃密而光澤”“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長。丈夫八歲，腎氣實，發(fā)長齒更；五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁”。說明頭發(fā)的生長、脫落與人體腎氣、精血緊密聯(lián)系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中也有記載“多食甘，則骨痛而發(fā)落”，飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩之品，易致脾失健運，水濕郁而化熱，濕熱上蒸于頭部，導致了脫發(fā)的發(fā)生。

張子和首次提出了“血熱發(fā)不榮”的理論，并有相關論述“年少發(fā)白早脫，或頭起白屑者，血熱太過也”。巢元方認為脫發(fā)是由血虛引起的，《諸病源侯論》中有相關論述：“若血氣衰弱，經(jīng)脈虛竭，不能榮潤，故須發(fā)禿落”。王清任則認為血瘀導致了脫發(fā)，通過《醫(yī)林改錯》中的“皮里肉外血瘀，阻塞血絡，新血不能養(yǎng)發(fā)，故發(fā)脫落”來進行了論述。

1.1.2 現(xiàn)代醫(yī)家對AGA的認識

在古代醫(yī)家的基礎上，現(xiàn)代醫(yī)家對AGA有了更進一步的認識，意識到了肺、肝膽、營衛(wèi)等因素均可導致本病的發(fā)生。

李姝燏[5]從肝的角度來論治，認為肝郁氣滯是導致AGA的重要因素。魏子孝[6]認為AGA屬標本皆虛之證，本為肝血不足和腎精虧損，標為毛發(fā)失于氣血的濡養(yǎng)。但錢秋海[7]卻認為AGA屬本虛標實之證，重點在腎、關鍵在肝膽。曹毅[8]從肺來論治，認為肺氣宣發(fā)功能失常是導致AGA發(fā)作和復發(fā)的主要原因。張橫柳[9]則認為AGA屬營衛(wèi)不和之證，營血虧虛生風，風邪上擾所致。

1.2 西醫(yī)對AGA的認識

西醫(yī)認為AGA的發(fā)生與發(fā)展受雄激素、遺傳因素和年齡等多方面的影響。其發(fā)病機制與雙氫睪酮(DHT)和毛囊上的雄激素受體(AR)最為密切，越來越多的研究證實DHT與ARs結合可誘導毛囊小型化、毛囊萎縮從而導致脫發(fā)，還可促使禿頂?shù)幕虮患せ頪2,10]。

研究表明在AGA男性患者中，通常總睪酮含量較低，但游離雄激素的含量較高[11]。DHT屬于游離雄激素，是睪酮的一種有效形式。睪酮通過Ⅱ型5-α-還原酶的轉化產(chǎn)生DHT，轉化過程與氧氣濃度密切相關。表現(xiàn)為在低氧環(huán)境中，這種轉化是有利的，可產(chǎn)生大量的DHT；但在高氧環(huán)境中，睪酮主要通過芳香酶的轉化產(chǎn)生雌二醇[12]，DHT含量減少，抑制了TGF-β1的表達，最終抑制了AGA的發(fā)生。

AR主要分布在真皮乳頭層[15]，真皮乳頭細胞(DPC)通過旁分泌的方式，作用于其它毛囊細胞，介導雄激素的生長信號。其中包含胰島素樣生長因子1(IGF-1)和轉化生長因子β1(TGF-β1)，IGF-1可刺激毛發(fā)生長，TGF-β1有抑制毛發(fā)生長和促毛發(fā)凋亡的作用[16]。DHT通過誘導毛乳頭細胞表達TGF-β1，抑制毛囊上皮細胞生長[17]，導致了AGA的發(fā)生與發(fā)展。

2 治療

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了米諾地爾和非那雄胺為治療AGA的藥物。米諾地爾的副作用包括頭皮干燥、過敏性接觸性皮炎等[18]。非那雄胺最常見的不良反應是性功能障礙，甚至可在停止用藥后以后非那雄胺綜合征的形式持續(xù)存在[19]。兩種藥物的副作用均較為明顯，治療脫發(fā)的同時，會給患者身心健康帶來較大的負面影響。因此，應尋求更加安全有效的治療方法。

2.1 針灸治療AGA

基于中醫(yī)理論，針灸通過毫針針刺、梅花針叩刺、艾灸等方法進行治療。

董冬香等[20]共治療60名患者，對照組用5%米諾地爾酊外涂，觀察組在對照組的基礎上加毫針針刺百會、四神聰、肝俞、腎俞、血海、足三里等穴位和梅花針叩刺脫發(fā)區(qū)域。2個月后隨訪，總有效率觀察組為66.7%，明顯高于對照組的40%。蔣麗霞等[21]共治療80名患者，對照組口服非那雄胺片并外涂米諾地爾酊，治療組在此基礎上脫發(fā)局部和大椎等穴位進行梅花針叩刺。治療組總有效率為97.5%，明顯高于對照組的78.95%。羅文霞等[22]共招募50位患者，對照組口服維生素B6片并結合梅花針叩刺，觀察組脫發(fā)區(qū)涂擦姜汁同時進行梅花針叩刺，觀察組和對照組的總有效率分別為88%和68%。李曉燕等[23]招募肝腎不足型患者共60例，治療組為熱敏灸，對照組為溫和灸加毫針針刺。治療組和對照組的總有效率分別為83.33%和66.67%，治療組在改善局部癥狀、新發(fā)生長等方面均優(yōu)于對照組。高建英等[24]共治療患者84例，對照組口服非那雄胺片，治療組腎關、足三里等穴位進行埋線，氣海穴和關元穴進行艾灸，脫發(fā)區(qū)域梅花針叩刺放血。6個月后隨訪，治療組的總有效率為92.85%，明顯高于對照組的57.14%。李等人[27]將87例患者隨機分為西藥組和中藥組。西藥組口服維生素B6片和胱氨酸片，中藥組梅花針叩刺配合益氣養(yǎng)表針法進行綜合治療。中藥組和西藥組的總有效率分為95.45%和81.40%。在以上研究中，不同組別之間的差異均有統(tǒng)計學意義。由此可見，通過臨床研究，證實了針灸治療AGA有較好的療效。

2.2 A型肉毒素治療AGA

肉毒毒素屬于高分子蛋白神經(jīng)毒素，是革蘭氏陽性肉毒梭狀桿菌，在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一類外毒素，其中A型肉毒素毒性最強，臨床運用最廣泛。通過在頭皮肌肉注射A型肉毒素，以達到治療AGA的目的。

張等人[2]在一項試驗中使用較小劑量的A型肉毒素(50U)，等分劑量注射于頭皮肌肉，至少30個部位。6個月后隨訪，19名患者的癥狀有所改善，其中11名患者表現(xiàn)為顯著的非特異性生長，臨床癥狀有較為明顯改善，但仍有5名患者的癥狀沒有得到改善。

戴邱霞[25]共招募32例患者，隨機選取實驗組28人，空白對照組4人。實驗組將患者頭部分為左右兩部分并隨機標為1區(qū)和2區(qū)，分別注射不同濃度的A型肉毒素，高低濃度組分別為1U/cm2和0.2U/cm2，對照組脫發(fā)區(qū)標記為3區(qū)，不進行任何治療。高濃度組和低濃度組與對照組相比均可使毛發(fā)顯著生長，并且高低濃度組的組間差異無統(tǒng)計學意義。周等人[26]將63例患者隨機分為A型肉毒素組和A型肉毒素加非那雄胺組，兩組的A型肉毒素總注射量均為100U/mL，共30個注射靶點。治療后，A型肉毒素組和A型肉毒素加非那雄胺組的有總效率分別為73.3%和84.8%，兩組總有效率的差異無統(tǒng)計學意義。劉濤等人[28]將72例患者隨機分為A型肉毒素組和非那雄胺組。6個月后隨訪，A型肉毒素組和非那雄胺組的總有效率分為91.4%和86.5%，兩組間之間差異無統(tǒng)計學意義。通過以上的臨床研究，可發(fā)現(xiàn)在頭皮肌肉注射A型肉毒素治療AGA患者是安全有效的。因此，在治療AGA時，可選擇更加安全的A型肉毒素。

3 針灸與A型肉毒素

3.1 針灸治療AGA的作用機制

針灸治療AGA時，多采用梅花針叩刺、毫針針刺以及艾灸療法。梅花針療法屬于“半刺”“浮刺”“毛刺”“揚刺”等針法的進一步發(fā)展。在進行治療時，梅花針叩刺多選擇脫發(fā)區(qū)域，通常為中等或強刺激，使患者頭部皮膚潮紅或者叩刺出血，可達到振奮頭部皮膚陽氣、疏通局部經(jīng)絡、活血化瘀的目的。

毫針針刺在進行治療時，多采用近遠穴位相結合取穴方法。以腧穴的近治作用為依據(jù)在頭部取穴。例如四神聰、百會，有安神益智、宣暢氣機，能直接激發(fā)局部經(jīng)氣的作用。遠端取穴以腧穴的遠治作用為依據(jù)，并配合辯證取穴。例如血海可祛風活血，足三里可健脾除濕，足三里與血海相配可活血化瘀、補益氣血。艾灸有溫經(jīng)通絡、活血行氣之功。氣海、關元等腧穴進行艾灸，也有補益氣血的目的。針刺與艾灸均可疏通全身經(jīng)絡、補養(yǎng)氣血，梅花針叩刺脫發(fā)局部，能更好的促使頭部的氣血流暢，濡養(yǎng)毛發(fā)，達到治療脫發(fā)的目的。

3.2 A型肉毒素治療AGA的作用機制

研究已證實AGA患者的脫發(fā)區(qū)域存在微血管功能障礙和血流量減少的問題[26]。戈德曼等人[14]測量了AGA患者頭皮的經(jīng)皮PO2，此研究表明AGA患者與正常人相同頭皮區(qū)域進行比較，AGA患者脫發(fā)區(qū)域的PO2有所減少。禿頂區(qū)域與非禿頂區(qū)域相比，禿頂區(qū)域的PO2降低40%，血流量減少62%[13]。A型肉毒素有放松頭皮肌肉的作用，降低肌肉壓力，可增加脫發(fā)區(qū)域的血流量和氧氣濃度，雌二醇含量升高，DHT的含量減少，以緩解脫發(fā)的癥狀。張等人[2]的實驗支持AGA與低氧環(huán)境密切相關的假設，以此證明A型肉毒素改善低氧環(huán)境，以達到治療AGA的目的。因此，改善頭皮的含氧量和血液供應可能會刺激頭發(fā)的生長。

3.3 針灸與A型肉毒素

通過對針灸與A型肉毒素治療AGA患者的臨床研究數(shù)據(jù)分析，可以看出兩者均有較好的臨床療效，都具有安全性高、副作用小的特點，為臨床治療AGA患者提供了新的思路與方法。基于A型肉毒素的作用機理，分析針灸的作用機理，可看出兩者之間有相似之處。A型肉毒素的機理是使頭皮肌肉放松，增加脫發(fā)區(qū)域的氧氣濃度和血流量，抑制DHT的產(chǎn)生，進一步抑制了TGF-β1的表達。針灸治療的機理主要是改善脫發(fā)區(qū)域的血液循環(huán)，刺激萎縮的毛囊，使其生長功能恢復，并滋潤毛發(fā)生長[22]。針灸使萎縮毛囊恢復生長功能，這可能與高濃度的氧氣有關，氧氣濃度升高可刺激毛囊進入生長期，促進頭發(fā)再生[26]。A型肉毒素和針灸均可增加脫發(fā)區(qū)域的血流量和氧氣濃度，使氣血流暢，達到治療目的。目前，還沒有針灸治療AGA對DHT的影響和針灸治療AGA與高濃度氧氣之間關系的研究?；贏型肉毒素作用機理，思考針灸治療AGA，可能對DHT同樣也有抑制其激活的作用。

基于A型肉毒素治療AGA的研究方法，可進一步為研究針灸治療AGA的機理、臨床觀察指標等方面提供新思路，目前尚未有關針灸與注射A型肉毒素兩種治療方法優(yōu)效性比較的報道，有待進一步研究。