Gitleman綜合征合并結(jié)腸潰瘍病例報道1例

何菲菲，施麗婕

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300000)

0 引言

Gitleman綜合征作為一種罕見疾病，其發(fā)病率約為1/50000[1]，又稱為家族性低鉀低鎂血癥，在治療時長期應(yīng)用補鉀補鎂藥物，可能造成患者胃腸道不適，而被用來發(fā)揮抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，也會對胃腸道黏膜造成損傷，出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用稍有不當(dāng)則弊大于利。本篇通過報道一例Gitleman綜合征合并結(jié)腸潰瘍病例，旨在加強臨床合理用藥，并探究應(yīng)用中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢性。

1 病例介紹

患者龐某，女，50歲，主因“間斷腹瀉數(shù)月”于2021年3月19日就診于我處門診，現(xiàn)癥:受涼后易腹瀉，大便3-4次/日，水樣便，無便血便膿，腹痛間作，無發(fā)熱，無口腔潰瘍，現(xiàn)大便1-2次/日，不成形，小便可，乏力、腰痛間作，納可，夜寐安，舌淡黯苔薄膩，脈弦澀。

既往史：自訴Gitleman綜合征病史10年，平素口服氯化鉀緩釋片1片 Bid、螺內(nèi)酯1片 Qd、吲哚美辛1片 Bid、門冬氨酸鉀鎂片2片 Tid，定期復(fù)查生化指標(biāo)，近一月生化全項水平正常，若停用氯化鉀則會出現(xiàn)乏力加重、便秘。

家族史：姐姐患有假性腦瘤。

予：查便常規(guī)+潛血試驗均陰性；血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白未見明顯異常；腸鏡示：退鏡約50cm可見一大小約0.8*0.3cm潰瘍，表面覆白苔，檢取1塊組織，內(nèi)鏡診斷：結(jié)腸潰瘍性質(zhì)待定，待病理回報。

西醫(yī)診斷：1.結(jié)腸潰瘍性質(zhì)待定 (NSAIDs相關(guān)性潰瘍？)2.Gitleman綜合征；中醫(yī)診斷：泄瀉；證型：肝郁脾虛證。

治療：西醫(yī)治以保護黏膜，停：吲哚美辛；予：膜固思達(浙江大冢制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20020541；規(guī)格：0.1g) 0.1g 3次/日×7天。

中醫(yī)治以抑肝扶脾，予中藥痛瀉藥方加減，處方如下：

炒白術(shù)10g、白芍20g、陳皮10g、防風(fēng)10g、柴胡10g、黃芩10g、茯苓10g、白及5g、甘草10g，共7劑，水煎服，日1劑，早晚餐后30min服藥。醫(yī)囑：避風(fēng)寒，節(jié)飲食(忌辛辣刺激)，暢情志。

二診：患者訴前癥減，大便1次/日，偶有成形軟便，未發(fā)腹痛，腰痛較前緩解，乏力間作，小便可，納寐可。舌淡黯苔薄白膩，脈弦澀。病理回報：退鏡約50cm結(jié)腸：慢性炎癥、黏膜充血、水腫，輕度糜爛，部分區(qū)域腺體增生，杯狀細胞減少，請結(jié)合臨床，必要時再取，并定期復(fù)查，HP(-)，免疫組化：CEA(-)，Ki-67核抗原 細胞陽性率＜10%。

予：膜固思達 0.1g 3次/日x7天。

中藥處方稍作調(diào)整：

炒白術(shù)10g、白芍20g、陳皮10g、麩炒薏苡仁10g、柴胡10g、黃芩10g、茯苓10g、白及5g、甘草10g，共7劑，水煎服，日1劑，醫(yī)囑同前。

2 討論

2.1 患者最早首發(fā)癥狀為乏力，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查生化提示低鉀血癥，低鉀血癥的診療方向包括厭食等造成的攝入減少，大量出汗、腹瀉造成的排出增多，以及應(yīng)用藥物造成的血鉀分布異常等，普通低血鉀治療比較容易，大多情況下在積極治療原發(fā)病及補鉀治療后可治愈，而本例患者常年低血鉀，依賴補鉀藥物維持，因此找出患者的原發(fā)病至關(guān)重要，當(dāng)發(fā)現(xiàn)長期低鉀或補充治療不理想時，應(yīng)先監(jiān)測24小時尿鉀水平：若24小時尿鉀＜20mmol/L，首先考慮為腎外丟鉀，如厭食、腹瀉等病因；若24小時尿鉀＞20mmol/L，則考慮為腎性失鉀，進一步進行血氣分析、血壓監(jiān)測、醛固酮測定、腎上腺檢查等，后經(jīng)多方就診臨床確診為Gitelman綜合征，其姐姐患有假性腦瘤，考慮具有家族聚集性，但患者拒絕行基因檢測以明確診斷，多年來服用補鉀藥物維持治療。本病是在1996年由Gitelman首次報道[2]，這是一種由于SLC12A3基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，具有家族聚集性，這種基因編碼腎遠端小管的Na+/Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，臨床典型表現(xiàn)是“五低一高”[3]，即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、血壓正常或偏低、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，以及代謝性堿中毒，癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如可表現(xiàn)為全身乏力；血壓偏低或正常、心悸、心電圖Q-T間期延長等心血管系統(tǒng)癥狀，嘔吐、腹痛、便秘等消化系統(tǒng)癥狀；多尿、夜尿、蛋白尿等腎病科癥狀，以及眩暈、共濟失調(diào)、肢端麻木、感覺異常、假性腦瘤、肌肉痙攣等神經(jīng)-肌肉癥狀；還包括骨關(guān)節(jié)的疼痛、軟骨鈣質(zhì)沉積等，本病診斷主要依據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查，確診需要依靠基因檢測手段，Gitleman綜合征屬于罕見病，在中國報道并不多見，也與其診斷及鑒別診斷困難有關(guān)，患者可散在分布在臨床各個科室，青少年時發(fā)病多以生長發(fā)育遲緩就診。臨床上還要將其與 Bartter綜合征相互鑒別[4]，究其根本，二者的基因突變位點不同，Bartter綜合征基因突變主要作用于髓袢，且血鎂水平正常，尿鈣水平偏高或正常。目前，全球范圍內(nèi)均無根治的辦法，治療主要以對癥治療為主。治療方法主要有補鉀、補鎂等，及針對病理生理機制的治療，如使用保鉀利尿劑螺內(nèi)酯。

2.2 本例患者發(fā)病以來，一直口服螺內(nèi)酯、氯化鉀補鉀治療，且因其有腰痛癥狀，故長期服用吲哚美辛片，其屬于非甾體抗炎藥(NSAIDs)中的非選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，非甾體抗炎藥主要是通過抑制環(huán)氧化酶來影響腸道黏膜。COX有兩種異構(gòu)體：結(jié)構(gòu)型 COX-1 和誘生型COX-2，根據(jù)NSAIDs對COX選擇性抑制的不同，可分為非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-1抑制劑、選擇性 COX-2抑制劑、特異性 COX-2抑制劑四類：其中臨床常用的布洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、雙氯芬酸等屬于非選擇性COX抑制劑，低劑量阿司匹林(≤ 100 mg)則屬于選擇性COX-1抑制劑；選擇性 COX-2抑制劑包括美洛昔康、萘丁酮等；塞來昔布、羅非昔布等則屬于特異性COX-2抑制劑。NSAIDs藥物在腸道中可造成多種損害，如增加腸道通透性、造成蛋白質(zhì)丟失、促進腸道炎癥、進一步引起貧血、吸收不良、甚至引起黏膜潰瘍等[5]，研究顯示NSAIDs相關(guān)性潰瘍可發(fā)生于全結(jié)腸[6]，常見于回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸，潰瘍界線清晰，沒有水腫，潰瘍底部及邊緣沒有增生，潰瘍形態(tài)以類圓形多見，可合并胃竇部潰瘍，有數(shù)年以上NSAIDs使用史的患者可出現(xiàn)膜樣狹窄。NSAIDs相關(guān)性腸道損傷的病理組織學(xué)多為非特異性炎癥，本例患者腸鏡下可見類圓形潰瘍，界限清晰，無明顯水腫，病理示慢性炎癥，結(jié)合患者多年吲哚美辛用藥史，認(rèn)為此潰瘍屬NSAIDs相關(guān)性潰瘍，故囑患者停用吲哚美辛，其他補鉀補鎂藥物照常服用，并予黏膜保護劑及中藥湯劑治療。

2.3 中藥處方以《痛瀉藥方》加減化裁，《痛瀉藥方》其證由肝木乘脾，橫犯脾土，脾運失常所致，適用于肝旺脾虛之痛瀉證，本病患者長期受到疾病困擾，肝氣不能調(diào)達故令肝旺，《醫(yī)方考》云：“脾虛肝實，故令痛瀉?！逼⑻搫t濕盛，濕盛則瀉，肝旺則氣不舒，氣滯則痛，《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，張聲生教授[7][8]認(rèn)為脾以氣虛為本,以氣郁為先,以氣滯為漸,以濕困為標(biāo)，并提出調(diào)肝十五法及理脾十法，包括疏肝法、鎮(zhèn)肝法、瀉肝法、化肝法、清肝法、平肝法、涼肝法、養(yǎng)肝法、散肝法、破肝法、軟肝法、滋肝法、柔肝法、斂肝法、溫肝法；和補脾氣、滋脾陰、溫脾陽、升脾氣、醒脾困、運脾滯、消脾積、化脾濕、瀉脾熱、固澀法，十分看重調(diào)和肝脾的治療方法；馮文林等人[9]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方具有調(diào)節(jié)胃腸道、抗炎止痛、抗氧化、改善血流變、調(diào)節(jié)免疫等多重藥理作用，臨床上可見應(yīng)用本方治療肝郁脾虛型腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等研究報道，如王文峰等人[10]發(fā)現(xiàn)四君子湯合痛瀉要方對感染后腸易激綜合征肝郁脾虛型小鼠急性及慢性感染期均具有明顯的治療作用,可能與其通過調(diào)節(jié)腸道細胞因子免疫失衡,并能夠恢復(fù)腸黏膜緊密連接蛋白表達水平,從而提高腸黏膜的屏障功能,降低腸黏膜通透性有關(guān)。張婷等[11]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要機制包括以下幾點：①通過調(diào)節(jié)細胞因子、調(diào)控MAPK(絲裂原活化蛋白激酶Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK)炎癥通路、抑制 JAK/STAT(酪氨酸激酶 Janus Kinase，JAK；產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子3 Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)信號通路，從而發(fā)揮免疫調(diào)控作用；②修復(fù)腸黏膜屏障；③促進間充質(zhì)干細胞歸巢；④調(diào)控細胞凋亡過程等。鄒來賓等人[12]報道利用痛瀉要方合四君子湯治療膽囊切除術(shù)后腹瀉臨床療效顯著。

方中以炒白術(shù)為君藥，補脾燥濕；白芍為臣藥，柔肝緩急，配伍甘草，合“芍藥甘草湯”之意，以緩急止痛；陳皮為佐藥，理氣健脾；佐使藥為防風(fēng)，防風(fēng)為“風(fēng)中之潤劑”，取其“風(fēng)能燥濕”助白術(shù)祛濕止瀉，且不似其他風(fēng)藥之香燥強烈，還能引藥入肝經(jīng)，合芍藥以調(diào)肝。加減化裁時以柴胡配伍黃芩，和解少陽，舒調(diào)肝氣?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中云：白及，味苦，平。主癰腫，惡瘡，敗疽，傷陰，死肌，胃中邪氣……痱緩不收。白及具有收斂止血、消腫生肌功效?，F(xiàn)代藥理表明白及具有止血、保護胃腸黏膜、抗腫瘤作用、抗皮膚皸裂、促進創(chuàng)面愈合的作用[13]?；颊叩外洉r造成其乏力、便秘，腸道蠕動減慢，而長期用藥史造成胃腸黏膜損傷，引起腹痛、腹瀉癥狀，中醫(yī)理念不離“調(diào)和陰陽”之法，最早《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出人與自然和，“和于陰陽，調(diào)于四時”；人身氣血和，“營衛(wèi)相隨，陰陽已和”；“和法”治療，包括和解少陽、和解三焦、調(diào)和臟腑、調(diào)和營衛(wèi)、調(diào)和氣血、平調(diào)寒熱等，中醫(yī)中的很多理念包含哲學(xué)思想，本例治療屬于“在矛盾中求平衡，尋求矛盾的對立統(tǒng)一”，以“和法”為主，既緩?fù)礊a之癥，又不可妄加固澀之品，稍有不慎便可引起便秘之癥，適得其反，故中醫(yī)調(diào)理之法在于和合。本方藥雖少，但貴精專，辯證精當(dāng)，直達并所，投之有效，《素問·至真要大論》說：“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣五佐九，制之大也。徐大椿云：“用藥如用兵”，故藥不在多而在精。

臨證加減：

從虛：若泄瀉日久，則脾腎陽虛，《景岳全書·泄瀉》曰：“泄瀉之本，無不由于脾胃，然腎為胃之關(guān)，開竅于二陰，所以二便之開 合皆腎臟之所主。此時可加肉豆蔻、吳茱萸、補骨脂、黨參、山藥等補益脾腎之品；

從瘀：患者肝郁氣滯日久成瘀，脾氣虧虛，因虛致瘀，久病入絡(luò)亦生瘀，唐容川《血證論》中提出：“離經(jīng)之血即是瘀”。若患者泄瀉伴出血，可加蒲黃炭、地榆炭、側(cè)柏炭、三七等活血止血，以及仙鶴草、黃芪等補氣補血之品。

3 小結(jié)

NSAIDs藥物臨床應(yīng)用普遍，且患者依賴性強，長期使用容易造成患者胃腸道黏膜損傷，且容易被臨床醫(yī)生和患者忽視，盡管NSAIDs相關(guān)性潰瘍的產(chǎn)生機制并不完全明確，但應(yīng)引起臨床醫(yī)生的充分重視；隨著祖國醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，更多人選擇中醫(yī)藥治療，中醫(yī)認(rèn)為“陰平陽秘，精神乃治”，調(diào)和陰陽之法，貫穿中醫(yī)辨證論治始終。