慢性腎臟病患者動脈血管病變的研究進(jìn)展

譚莉，杜曉剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400042)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)人群患病率高，是威脅人類健康的沉默的“隱性殺手”。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1]，我國CKD的總患病率為10.8%。而心血管并發(fā)癥是CKD患者常見的臨床合并癥，CKD本身就是心腦血管并發(fā)癥的危險因素。有研究探索了估算的腎小球濾過率 (Estimated glomerular filtration rate，eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，ACR)與血紅蛋白水平的橫斷面關(guān)聯(lián)及其與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD，包括心力衰竭，冠心病和中風(fēng))風(fēng)險的縱向關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能、白蛋白尿和貧血與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)且獨(dú)立相關(guān)[2]。歐洲59個血液透析中心進(jìn)行的一項多中心研究顯示[3]，維持性血液透析的尿毒癥患者其冠心病、腦血管病和外周血管病的患病率分別為13.1%、7.2%和14.0%。與腎功能正常患者相比，CKD患者中風(fēng)、外周動脈疾病、冠心病、和心房顫動的風(fēng)險明顯增加，心衰發(fā)生率可增加1倍，腹主動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)患病率比一般人群高出 30%[4]，而外周動脈病變在CKD患者中的患病率高達(dá)24%-37%[5]。心血管并發(fā)癥是慢性腎臟病死亡的主要原因，占CKD患者總死亡原因的30%-50%[6,7]。CKD患者心腦血管事件明顯增加，最關(guān)鍵的原因是CKD患者很容易發(fā)生動脈血管病變，包括動脈粥樣硬化、血管鈣化，甚至發(fā)生動脈瘤或主動脈夾層，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，如何早期診斷、尋找CKD患者繼發(fā)心腦血管并發(fā)癥或血管病變的高危因素，及早防治其發(fā)生，對于改善CKD患者的心腦血管并發(fā)癥預(yù)后，具有非常重要的價值。本文擬對慢性腎臟病的動脈病變的研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢性腎臟病患者動脈病變及發(fā)病機(jī)制

1.1 CKD相關(guān)動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其特征在于炎癥細(xì)胞和脂質(zhì)在動脈壁中積聚，內(nèi)膜增厚和血管硬化。越來越多的數(shù)據(jù)表明，動脈粥樣硬化從CKD的早期階段即已經(jīng)開始，并隨著CKD的進(jìn)展而加重[8]。

CKD患者發(fā)生動脈粥樣硬化的機(jī)制非常復(fù)雜。首先，CKD患者常常合并脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為高甘油三酯血癥，這是CKD患者冠狀動脈粥樣硬化的一個重要因素。CKD患者隨著腎功能的減損，可繼發(fā)性甲旁亢，高水平的PTH可誘導(dǎo)胰島素抵抗和抑制脂肪酶活性，導(dǎo)致血清高甘油三酯血癥的發(fā)生。其次，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙與血管病變和腎功能的標(biāo)志物之間存在相關(guān)性[9]，提示CKD與動脈硬化一樣存在有相似的發(fā)病機(jī)制。事實(shí)上，CKD相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用，血管內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張受損、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、慢性炎癥、白細(xì)胞粘附和高通透性以及內(nèi)皮細(xì)胞衰老，這些都是動脈粥樣硬化過程中的一部分[10,11]。其中尿毒癥毒素可導(dǎo)致血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，促炎和促血栓分子的表達(dá)增多，以及內(nèi)皮修復(fù)能力下降[12]，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要機(jī)制。其三，最新研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白是氧化應(yīng)激和翻譯后修飾的主要靶點(diǎn)。CKD患者血中促氧化酶—髓過氧化物酶(MPO)的活性增強(qiáng)，可導(dǎo)致HDL氧化修飾，進(jìn)而損害HDL顆粒的動脈粥樣硬化保護(hù)特性[13]。MPO修飾的HDL還可能通過激活巨噬細(xì)胞中的SR-B1(一種膽固醇流入和流出的獨(dú)特多功能受體)和增加促炎癥分泌，參與動脈粥樣硬化病變中泡沫細(xì)胞的生成[14]。此外，在CKD患者中，氧化修飾的HDL(HDL顆粒中含有氧化的載脂蛋白)也可上調(diào)促炎癥介質(zhì)的表達(dá)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子α[15]，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.2 CKD繼發(fā)的血管鈣化

血管鈣化(Vascular calcification，VC)是指鈣、磷衍生物和其他礦物質(zhì)在動脈壁中的病理性沉積。CKD相關(guān)血管鈣化可分為血管內(nèi)膜鈣化和中層鈣化。其中內(nèi)膜VC與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)，也可作為動脈粥樣硬化的晚期事件發(fā)生在斑塊中。而最常見的是動脈血管的中膜鈣化。研究顯示，在維持性血液透析的CKD患者，約超過50%的患者存在有VC，其中冠狀動脈鈣化每年增加可達(dá)15%-30%[16]。有研究使用顯微鏡檢查在77.8%的血液透析患者的髂動脈觀察到VC[17]。VC一旦發(fā)生，常常導(dǎo)致動脈彈性喪失、脈壓和收縮壓升高以及左心室肥厚，VC 的嚴(yán)重程度與心血管疾病和死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[18]。

VC是一個高度受控的病理過程，CKD患者發(fā)生VC的病理機(jī)制非常復(fù)雜，也是目前學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。

1.2.1 CKD-MBD是血管鈣化的重要機(jī)制

CKD-MBD是由CKD引起的礦物質(zhì)和骨代謝失調(diào)，包括鈣、磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)異常、繼發(fā)腎性骨病以及血管和軟組織的鈣化。CKD患者由于磷酸鹽濾過減少以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，更有可能出現(xiàn)血清磷酸鹽水平升高。血清鈣和磷酸鹽水平升高被認(rèn)為是CKD患者發(fā)生VC的主要危險因素，可協(xié)同誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞 (vascular smooth muscle cell，VSMC)的表型變化。動物實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，無機(jī)磷酸鹽可呈劑量依賴性地促進(jìn)大鼠主動脈，在體外研究也證實(shí)[19]，磷酸鹽可促進(jìn)大鼠VSMC和體外人主動脈平滑肌細(xì)胞中的VC，伴有轉(zhuǎn)錄因子EB的降低有關(guān)，使用溶酶體抑制劑或敲低轉(zhuǎn)錄因子EB加劇了VSMC中磷酸鹽誘導(dǎo)的VC，在腺嘌呤的飲食誘導(dǎo)的CKD和高磷血癥大鼠模型中和體外研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，表明轉(zhuǎn)錄因子EB的下調(diào)及其溶酶體或泛素-蛋白酶體途徑的功能障礙參與了高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。此外，高磷酸鹽還可通過Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit-1、增強(qiáng)骨橋蛋白和堿性磷酸酶的表達(dá)等多種作用誘導(dǎo)VSMC分化為成骨細(xì)胞表型[20]。

鈣平衡是穩(wěn)定狀態(tài)下患者的凈攝入量減去糞便和尿液的排出。飲食中鈣的攝入增加與血管鈣化密切相關(guān)。在CKD大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，與不加鈣進(jìn)行比較，無論其血清鈣水平如何，飲水中增加鈣攝入都會導(dǎo)致胸主動脈、心臟和主動脈瓣鈣化增加[21]。表明，正鈣平衡可誘發(fā)血管鈣化。體外研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于富含鈣的培養(yǎng)基中時，VSMC可發(fā)生成骨分化并合成1型膠原蛋白，骨鈣素，骨橋蛋白，堿性磷酸酶，runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2增加，從而導(dǎo)致基質(zhì)礦化[22]。

1.2.2 尿毒癥毒素硫酸吲哚酚(IS)的作用

在CKD晚期，由于腎功能減損和腸道中毒素的產(chǎn)生增多，尿毒癥毒素尤其是硫酸吲哚酚(IS)在體內(nèi)積聚，參與了很多繼發(fā)于CKD的心血管疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，IS可通過降低缺氧誘導(dǎo)因子和VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞前體中的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)NF-kB和活化蛋白1(AP-1)核易位進(jìn)而導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，損害VSMC再生能力，促進(jìn)高凝、抑制新血管生成等多種作用參與CKD患者血管病變的發(fā)生[23-26]。

1.2.3 血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)轉(zhuǎn)分化和凋亡

血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)轉(zhuǎn)分化和凋亡在參與CKD相關(guān)血管鈣化中發(fā)揮了重要作用[27,28]。體外研究表明，來自CKD受試者的血清可以誘導(dǎo)VSMC發(fā)生轉(zhuǎn)分化，使其失去收縮表型，而轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞樣細(xì)胞并分泌膠原細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞增殖，遷移和凋亡，最后發(fā)生鈣化[29]。進(jìn)一步研究顯示，CKD患者升高的血清尿毒癥毒素和炎癥介質(zhì)(特別是腫瘤壞死因子α)都可參與VSMC的表型轉(zhuǎn)換的發(fā)生[30]。此外，CKD環(huán)境下，細(xì)胞凋亡也參與了血管鈣化的發(fā)生。凋亡的血管平滑肌可以誘發(fā)局部磷酸鹽的積聚、充當(dāng)磷酸鈣沉積的病灶，有助于血管鈣化的發(fā)生[28]。

1.2.4 炎癥和氧化應(yīng)激加重血管鈣化

在CKD患者動脈血管壁免疫組化染色研究發(fā)現(xiàn)，血管壁CRP陽性染色評分與其血管鈣化評分之間高度相關(guān)，提示血管壁局部炎癥參與了CKD患者血管中的鈣化[31]。炎癥介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白、白介素1、抗腫瘤壞死因子等，可通過釋放鈣化的細(xì)胞外囊泡促進(jìn)VC，炎癥也可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，進(jìn)而可導(dǎo)致VSMC表型轉(zhuǎn)變，并增加VSMC細(xì)胞無機(jī)磷酸鹽攝取和礦物質(zhì)沉積[32]。同時，在CKD動物模型中研究發(fā)現(xiàn)，CKD失控的氧化應(yīng)激也可促使VC的發(fā)生。進(jìn)一步在體外研究也證實(shí)氧化應(yīng)激可促進(jìn)VSMC骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，有助于鈣化的形成[33]。而抗氧化治療可明顯改善VSMC的表型轉(zhuǎn)化[34]。

1.2.5 自噬異常參與血管鈣化的發(fā)生

自噬是細(xì)胞去除錯誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器或不需要的代謝物所必需的溶酶體降解過程。體外給予磷刺激血管平滑肌細(xì)胞來模擬CKD患者的高磷血癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高磷可以誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激而導(dǎo)致血管鈣化，但自噬激活可以減輕高磷-自由基誘導(dǎo)的血管鈣化[35]。

1.2.6 細(xì)胞外囊泡

細(xì)胞外囊泡可能在血管鈣化中發(fā)揮了重要作用。在病理狀態(tài)下，VSMC可發(fā)生轉(zhuǎn)分化以促進(jìn)基質(zhì)囊泡的分泌，細(xì)胞外囊泡攜帶可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和非編碼RNA轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞，這些囊泡中的功能性的蛋白或非編碼RNA可引發(fā)靶細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化并最終發(fā)生鈣化[36,37]。此外，平滑肌細(xì)胞來源的鈣化細(xì)胞外囊泡本身也可聚集并形成微鈣化[38]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)[39]，在透析前或透析患者的血管平滑肌細(xì)胞釋放的基質(zhì)囊泡中可以檢測發(fā)現(xiàn)含有磷酸鈣晶體，并可以沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，但在健康個體中未觀察到基質(zhì)囊泡。

1.2.7 MicroRNA

MicroRNA(miRs)是一系列小的非編碼RNA，可通過對細(xì)胞增殖、分化和凋亡的影響來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。有研究納入維持性血液透析患者[40]，評估血管鈣化情況，并測定了血中miRs 的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有血管鈣化患者的miR 29a/b和miR223水平高于無血管鈣化患者，循環(huán)中miR29a與鈣化嚴(yán)重程度密切相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)miR125b可預(yù)測了CKD患者血管鈣化的存在和進(jìn)展[41]。

1.3 主動脈夾層及主動脈瘤

來自橫斷面研究的初步數(shù)據(jù)表明，在CKD患者中，高達(dá)30%的患者可能發(fā)生腹主動脈瘤(AAA)。有研究納入97名AAA患者和100名年齡和性別匹配的對照組，共有29.9%的AAA和8%的對照患者在他們的病歷中有CKD診斷，在多變量分析中，發(fā)現(xiàn)AAA和CKD之間存在很強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)[42]。在一項包含47 715名接受AAA手術(shù)修復(fù)的患者的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，與非CKD患者相比較，CKD3-5期合并AAA的患者其30天死亡率更高、住院時間更長、治療相關(guān)費(fèi)用更高、3年生存率更低[43,44]，可能是因為CKD患者更易發(fā)生急性腎損傷，且常常多有合并癥、其血管條件更差，手術(shù)難度增加。

目前關(guān)于CKD患者主動脈夾層(AD)的流行病學(xué)、自然病程和并發(fā)癥的數(shù)據(jù)很少。在以往的研究中顯示，CKD患者急性主動脈夾層的患病率為8.5%-10%[45]。有研究報告了2006年至2014年間在德國從A型(n= 14 911)和B型(n= 5622)急性主動脈夾層患者收集的登記數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)19.3%的A型患者和20.4%的B型患者中合并有CKD[46]。一項前瞻性研究隨訪參加年度體檢的受試者[47]，發(fā)現(xiàn)其中有115例與AD相關(guān)的死亡患者中，合并高尿酸血癥者其AD相關(guān)死亡率高于非高尿酸血癥的患者，進(jìn)一步在單因素分析發(fā)現(xiàn)，尿酸、患者年齡、性別、高血壓、吸煙史、既往心、腦血管疾病和eGFR均與AD相關(guān)死亡有關(guān)；多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析表明，在校正了年齡、性別、高血壓、吸煙史、既往心、腦血管疾病和eGFR后，高尿酸血癥仍是未來AD相關(guān)死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。

CKD患者發(fā)生AAA的機(jī)制與其腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的過度活化有關(guān)。在動物實(shí)驗的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ和醛固酮受體激動劑可誘發(fā)小鼠中動脈瘤破裂[48]。而臨床研究顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)則可有助于防治主動脈瘤的進(jìn)展[49,50]。這些研究表明RAS系統(tǒng)的過度活化在AAA的發(fā)生中具有重要作用。

進(jìn)一步就分子水平的發(fā)生機(jī)制而言，主動脈夾層是炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)降解導(dǎo)致的主動脈壁結(jié)構(gòu)重塑的結(jié)果。活化的巨噬細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶1、9及12的過量產(chǎn)生導(dǎo)致動脈血管壁的膠原蛋白和彈性蛋白纖維的加速降解[51]。表明CKD的慢性炎癥狀態(tài)可能是誘發(fā)主動脈夾層重要原因。電子顯微鏡研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)在AD解剖入口部位和相鄰?fù)暾M織處內(nèi)側(cè)層間隙是備用的，螺旋增厚的膠原原纖維往往伴有衰減、碎片化或破壞的彈性薄片。平滑肌細(xì)胞的基底膜通常很薄，甚至缺乏[52]。而金屬蛋白酶(MPs)是蛋白水解酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積，炎癥，增殖和凋亡的細(xì)胞信號的調(diào)節(jié)。金屬蛋白酶分為三個家族：Matrix-MPs(MMP)，A-崩解蛋白和金屬蛋白酶(ADAM)和A-崩解蛋白和金屬蛋白酶與血小板蛋白-1樣結(jié)構(gòu)域(ADAMTS)。研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)參與血管重塑和改變，直接影響血管壁的結(jié)構(gòu)和功能變化，最終導(dǎo)致血管擴(kuò)張，在動脈瘤性血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[53]。MMP-8是一種有效的膠原酶降解Ⅰ型膠原蛋白，MMP-2和MMP-8的已被證明可以調(diào)節(jié)胸主動脈瘤患者主動脈壁的彈性[54]。已發(fā)現(xiàn)明膠酶MMP-2，MMP-8和MMP-9在動脈瘤壁中過度表達(dá)[53,55]。而ADAM和ADAMT的過表達(dá)則可促進(jìn)了動脈瘤的擴(kuò)展[56]。在接受AA手術(shù)修復(fù)的患者中，在腔內(nèi)動脈瘤血栓的腹腔層中發(fā)現(xiàn)了高水平的活化ADAM10和ADAM17[57]。激活的ADAMs能夠直接降解動脈壁的結(jié)構(gòu)元件，并激活其他MMPs和TNF-α/c-JNK通路，損傷動脈瘤[56,57]。目前已經(jīng)證實(shí)，CKD患者的動脈瘤壁膠原蛋白明顯減少，MP在其中發(fā)揮了重要作用[58]。

2 慢性腎臟病患者動脈病變的危險因素

動脈粥樣硬化或者血管鈣化的傳統(tǒng)危險因素包括老年、男性、吸煙、既往有高血壓史、糖尿病史、或者合并有肥胖、脂代謝異常、高尿酸血癥等代謝綜合征表現(xiàn)。對于CKD患者，除了傳統(tǒng)的危險因素外，在血管并發(fā)癥方面常常還有其特殊的危險因素：

(1)蛋白尿和低eGFR兩者均是CKD患者心血管預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。有研究招募了4258名受試者(普通人群還是CKD人群)，在13.9年的中位隨訪期間，其中347名發(fā)生AAA，亞組分析后發(fā)現(xiàn)eGFR降低和白蛋白尿升高與AAA發(fā)生率增加和腹主動脈直徑增加獨(dú)立相關(guān)[59]。

(2)很多CKD患者更易于合并代謝綜合征。在CKD早期腎功能尚正常的時候，患者就常常合并存在胰島素抵抗，而后者與動脈粥樣硬化的危險因素如炎癥和氧化應(yīng)激、脂聯(lián)素紊亂、維生素D缺乏、代謝性酸中毒、貧血常常密切有關(guān)，這些危險因素也是CKD患者常有的并發(fā)癥。

(3)CKD患者繼發(fā)CKD-MBD參與了血管病變。CKD-MBD始于腎臟疾病的早期，其特征為腎骨營養(yǎng)不良、骨折率增加、血管鈣化和心臟疾病，伴有血漿磷酸鹽升高、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)、α-Klotho降低和激活素A(activin A)升高[60-62]。一方面，CKD患者維生素D的不足可以影響胰島素抵抗，間接參與血管病變的發(fā)生。CKD患者由于1-α羥化酶合成不足，維生素D活性不足本身可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣[63,64]以及通過減少胰島素受體的表達(dá)和胰島素釋放。而CKD患者短期維生素D治療(4-12周)可改善胰島素分泌和胰島素敏感性[65]。CKD患者維生素D缺乏也可引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而高甲狀旁腺激素(PTH)本身也可以抑制胰島素分泌。另一方面，F(xiàn)GF23作一種由骨細(xì)胞分泌的激素，可增加腎臟磷酸鹽排泄，其作用需要α-Klotho，這是一種抗衰老蛋白，作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共感受器[66]。α-Klotho缺乏小鼠表現(xiàn)出高磷和高骨化三醇，并發(fā)生動脈中層鈣化[67]。Scialla等人表明，在正常或高磷條件下，將FGF23添加到人VSMC中不會促進(jìn)體外基質(zhì)鈣化。而Jimbo等人表明[68]，F(xiàn)GF23增強(qiáng)了體外人VSMC中磷誘導(dǎo)的鈣化，過度表達(dá)α-Klotho。目前FGF23對VC的潛在影響是有爭議的。激活素A是另一個有趣的新因子，是CKD-MBD的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[69-71]。它是TGF-β家族的成員，對腎臟發(fā)育和修復(fù)至關(guān)重要。它不在正常腎臟中表達(dá)，但在受傷的腎臟中誘導(dǎo)[72,73]。在骨骼中，激活素A由成骨細(xì)胞分泌，在骨基質(zhì)吸收過程中由破骨細(xì)胞分泌。然而，其在骨代謝中的作用尚未完全闡明[73,74]。在晚期 CKD-MBD 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中，可發(fā)生骨化三醇缺乏癥和高磷血癥。在Alport綜合征模型中，抑制IIA型激活素受體信號傳導(dǎo)在改善和延遲CKD-MBD方面是有效的[70]。

(4)CKD患者特殊的脂代謝紊亂。我們知道，HDL膽固醇可將外周膽固醇攜帶到肝臟，并防止膽固醇被巨噬細(xì)胞吸收并形成泡沫細(xì)胞。CKD患者由于卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶LCAT缺乏，HDL膽固醇成熟受到阻礙，導(dǎo)致ApoA-1水平降低[75]，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中游離膽固醇的積累在血管中產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

(5)微炎癥狀態(tài)。CKD作為一種慢性炎癥，其內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)常常上調(diào)[76,77]，趨化單核細(xì)胞在血管病變部位的積聚并攝取脂質(zhì)而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性病變發(fā)生[78]。CKD的早期階段就已經(jīng)與血管壁中促炎和促成骨分子的上調(diào)以及主動脈中層的鈣化有關(guān)[79]。事實(shí)上，幾條證據(jù)表明，炎癥觸發(fā)并先于VSMC的成骨轉(zhuǎn)化和鈣化的細(xì)胞外囊泡的釋放，促進(jìn)鈣化過程。

(6)尿毒癥毒素。體外研究表明，硫酸吲哚(indoxyl sulfate，IS)可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[80]，增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用并促進(jìn)炎癥。IS產(chǎn)生活性氧(ROS)，消耗抗氧化劑系統(tǒng)以及誘導(dǎo)纖維化和炎癥[81]。

(7)維持性血液透析患者相關(guān)并發(fā)癥。包括貧血、營養(yǎng)不良、血流動力學(xué)改變、血容量增多都可能增加心血管風(fēng)險。

CKD 和 AAA 也存在許多共同的危險因素，包括年齡、高血壓和吸煙。另一方面，CKD 患者中突出的危險因素，如磷酸鈣代謝改變、動脈僵硬、氧化應(yīng)激等也可能導(dǎo)致 AAA 的發(fā)展。特別是高血壓，在這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用。主動脈夾層危險因素包括男性、年齡 ＞65 歲、高血壓、吸煙，動脈瘤，先天性疾病如馬凡氏綜合征、二葉主動脈瓣、炎癥性疾病如主動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

3 CKD患者繼發(fā)動脈血管病變的生物標(biāo)志物

心血管并發(fā)癥是CKD患者的主要死亡原因。因此，尋找能夠早期預(yù)測心血管風(fēng)險的生物標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)生更好的管理CKD患者，并采取及時的策略來預(yù)防CV風(fēng)險，改善患者的預(yù)后。

關(guān)于CKD患者血管并發(fā)癥的預(yù)測標(biāo)志物，目前研究不多。在CKD的早期階段，高磷血癥、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone ，PTH)和瘦素，這些因素會加重動脈粥樣硬化、血管鈣化和心腎預(yù)后[82,83]。其次，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-23是參與CKD患者VC的重要因子。據(jù)報道，血清FGF-23 水平升高與晚期 CKD 患者的動脈僵硬和主動脈鈣化進(jìn)展有關(guān)，是CKD患者VC的獨(dú)立預(yù)測因子[84,85]。此外，骨蛋白(OPG)是骨重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，OPG敲除小鼠表現(xiàn)出早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和廣泛的主動脈內(nèi)側(cè)鈣化，表明OPG作為VC抑制劑的作用。研究發(fā)現(xiàn)在VC病變中OPG表達(dá)上調(diào)，并與VC嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)關(guān)系[86]，推測OPG水平升高可能是代償反應(yīng)的結(jié)果，以保護(hù)進(jìn)一步的血管損傷。

關(guān)于預(yù)測心血管風(fēng)險的生物標(biāo)志物的研究，目前已經(jīng)有大量的臨床干預(yù)性研究，研究了降血壓藥物、利尿劑、降尿蛋白藥物、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)和內(nèi)皮素受體拮抗劑對降低CKD患者CV風(fēng)險的影響[87,88]。進(jìn)一步行薈萃分析發(fā)現(xiàn)[89]，低eGFR和蛋白尿(以白蛋白與肌酐比值測量)可預(yù)測CV終點(diǎn)。除了高血壓，腎性貧血和血管僵硬度增加也導(dǎo)致左心室肥厚伴內(nèi)皮功能障礙[90]。已經(jīng)證明MMPs在擴(kuò)大炎癥反應(yīng)以及動脈粥樣硬化斑塊的炎癥和破裂中起重要作用，而CKD患者中，血清IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的水平升高，可作為動脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物[91]。

有研究比較了五種心臟和腎臟損傷的標(biāo)志物對預(yù)測心血管疾病的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)cTnT和NT-proBNP比所有腎臟標(biāo)志物和hsCRP能更好的預(yù)測CVD，尤其是在CKD患者中價值更高。cTnT和NT-proBNP對心力衰竭風(fēng)險預(yù)測最佳，其次是冠心病和中風(fēng)[92]。其中心臟肌鈣蛋白是診斷非ST段抬高的急性心肌梗死的首選生物標(biāo)志物。在CKD患者中，肌鈣蛋白水平通常長期升高，當(dāng)懷疑非ST段抬高性急性心梗(NSTE-AMI)時，肌鈣蛋白水平會降低其診斷效用，因此建議更多的關(guān)注肌鈣蛋白濃度動態(tài)變化，可改善疑似NSTE-AMI的CKD患者中高敏心臟肌鈣蛋白的診斷性能[93]。此外，最新研究也發(fā)現(xiàn)，Asprosin水平與冠狀動脈病變評分顯著正相關(guān)，未來有可能成為不穩(wěn)定性心絞痛的一個合適標(biāo)記物[94]。

4 慢性腎臟病動脈病變的防治

(1)生活方式的干預(yù)：戒煙酒；低鈉飲食：每天將鈉攝入量降低至＜2g；低蛋白飲食：蛋白質(zhì)攝入量降低至每日理想體重的 0.8 g/kg；體重管理：BMI達(dá)到20-25 kg/m2；適當(dāng)鍛煉：鼓勵與心血管健康和耐受性相容的身體活動，每周至少五次(1D)至少30min。

(2) 藥物干預(yù)

①降壓治療：KDIGO 2021慢性腎臟病血壓管理臨床實(shí)踐指南建議[95]，在CKD和ACR＜30mg/g的患者中，將血壓降低至＜140/90 mmHg；如果ACR≥30 mg/g，則將血壓降低至＜130/80 mmHg；對于無糖尿病的高血壓、CKD和嚴(yán)重增加的白蛋白尿患者，我們建議開始使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(Renininhibitor of the angiotensin system，RASi)。RASi應(yīng)使用可耐受的最高劑量，以實(shí)現(xiàn)最大獲益。需注意使用RASi帶來的高鉀血癥和肌酐升高的副作用。如出現(xiàn)高鉀血癥通?？梢允紫韧ㄟ^藥物降鉀來管理。如出現(xiàn)有癥狀的低血壓或不能控制的高鉀血癥時，應(yīng)減少劑量或停用ACEI或ARB。

②控制血糖：對于合并糖尿病的CKD患者，控制好血糖非常重要。但在低血糖高風(fēng)險患者中，不要降低糖化血紅蛋白至＜7.0%。最新研究顯示，SGLT2抑制劑可減少不良心血管和腎臟結(jié)局。3項大型心血管結(jié)局的臨床試驗表明，SGLT2 抑制劑的有益作用不僅僅只是血糖控制、而且均有腎功能的保存[96-98]。一項納入2型糖尿病和CKD患者的SGLT2抑制試驗報告稱，與安慰劑相比，卡格列凈100mg/d可將復(fù)合腎終點(diǎn)(包括血清肌酐、終末期腎病或因腎臟病或心血管疾病導(dǎo)致的死亡)的風(fēng)險降低30%[99]。

③控制血脂，尤其是他汀類藥物的使用對于動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定非常重要。有試驗顯示，使用辛伐他汀加依折麥布聯(lián)合治療的 CKD 患者缺血性卒中可減少 25%[100]。然而，在對28項試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析中，他汀類藥物在CKD中的療效似乎隨著腎臟疾病的進(jìn)展而降低，并且?guī)缀鯖]有證據(jù)表明接受透析的患者有益[101]。

④抗血小板治療：為有動脈粥樣硬化事件風(fēng)險的成人患者提供抗血小板藥物治療，除非出血風(fēng)險超過心血管益處。

⑤控制血紅蛋白：CKD患者常常合并腎性貧血，需要促紅細(xì)胞生成素的治療。但研究顯示當(dāng)血紅蛋白濃度升高至高于120 g/L時，在3-4期CKD患者中使用促紅素未發(fā)現(xiàn)針對CKD進(jìn)展或心血管疾病的預(yù)防性益處。大劑量促紅素治療可能導(dǎo)致心血管并發(fā)癥增加，有研究發(fā)現(xiàn)，通過促紅素治療完全矯正貧血，可能會加重維持性血液透析患者的胰島素抵抗[102]。

⑥管理CKD-MBD。維持正常血磷酸鹽濃度；補(bǔ)充維生素D：維生素D類似物用于CKD，以將血清中的甲狀旁腺激素和鈣濃度維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，增加骨礦物質(zhì)密度和肌肉力量，并降低骨折的風(fēng)險[103]。

3 血管病變的外科干預(yù)

頸動脈介入治療，根據(jù)大型頸動脈干預(yù)隨機(jī)對照實(shí)驗，建議對有癥狀的 CKD 伴高級別頸動脈狹窄的患者進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)[104]。

主動脈夾層的治療：一般而言，A型夾層幾乎總是通過手術(shù)治療，B 型夾層大多采用開放性手術(shù)或血管內(nèi)修復(fù)術(shù)治療，尤其是內(nèi)臟或腎動脈受損，導(dǎo)致嚴(yán)重缺血時。對于無并發(fā)癥的 B 型夾層和手術(shù)風(fēng)險高的患者，建議進(jìn)行積極降壓藥物治療，晚期 CKD 和高齡或廣泛預(yù)先存在的合并癥患者可能被視為高風(fēng)險患者，并且可能更可能接受藥物治療。但是，目前關(guān)于針對是否合并CKD的主動脈夾層患者的手術(shù)治療的效果優(yōu)劣，手術(shù)并發(fā)癥、遠(yuǎn)期預(yù)后等尚無相關(guān)研究。

5 治療展望

CKD作為一種慢性炎癥性疾病，炎癥是參與CKD患者的血管病變的重要機(jī)制。但以炎癥作為特定藥理學(xué)靶點(diǎn)來改善心血管并發(fā)癥預(yù)后的研究目前仍很少見。近來，抑制IL-1β在不同CKD的動物模型中顯示出較好的控制血管病變[105-107]。而且在一項包含10 000多名患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗中，給予針對IL-1β的卡那單抗的心血管事件發(fā)生率顯著低于安慰劑[108]。另外，有研究顯示秋水仙堿可顯著降低心肌梗死患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險[109]。但對于終末期腎臟病患者的安全性問題仍有待考慮。

與鈣和磷酸鹽相比，鎂已成為對抗VC的可能保護(hù)劑。研究發(fā)現(xiàn)腹膜透析和血液透析患者血清鎂水平與VC表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[110,111]。體外研究顯示，后，鎂可通過抑制成骨轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來抵消VSMC轉(zhuǎn)分化[111,112]，減少VSMC細(xì)胞內(nèi)羥基磷灰石的沉積。

CKD的心血管并發(fā)癥多且發(fā)生率高，影響生活質(zhì)量及預(yù)后，需要早期綜合規(guī)范化的管理，加強(qiáng)CKD患者的心血管疾病評估，尤其警惕主動脈夾層等高危疾病。目前對傳統(tǒng)心血管危險因素的控制及應(yīng)對措施較多，對CKD特有危險因素的處理手段仍比較有限，需進(jìn)一步研究其機(jī)制，尋找新的靶點(diǎn)，以更好的在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步減少改善CKD患者心腦血管并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。

6 全文總結(jié)

CKD患病率高，患病年齡年輕化，為社會和患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。心血管并發(fā)癥是CKD常見的并發(fā)癥，也是CKD最主要的死亡原因，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及預(yù)后。本文綜述了CKD患者動脈血管并發(fā)癥的種類、發(fā)病機(jī)制、危險因素和防治進(jìn)展，結(jié)果總結(jié)如下：

6.1 CKD繼發(fā)的動脈病變主要包括動脈粥樣硬化、動脈血管鈣化、主動脈夾層及動脈瘤形成，發(fā)病率高，預(yù)后更差。

6.2 CKD患者常常合并脂代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、氧化修飾的高密度脂蛋白上調(diào)炎癥介質(zhì)等參與動脈粥樣硬化的發(fā)生；CKDMBD、尿毒癥毒素、VSMC轉(zhuǎn)分化、自噬異常、細(xì)胞外囊泡、MicroRNA等進(jìn)一步參與促進(jìn)CKD患者的血管鈣化發(fā)生；CKD還可能通過腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度活化、金屬蛋白酶和透析的影響誘導(dǎo)主動脈夾層或主動脈瘤的發(fā)生。

6.3 蛋白尿和低eGFR兩者均是CKD患者心血管預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。除吸煙、血壓、年齡、性別、糖尿病、高血壓等傳統(tǒng)危險因素外，CKD非傳統(tǒng)危險因素如CKD患者更易于合并代謝綜合征、特殊的脂代謝紊亂、繼發(fā)CKD-MBD、微炎癥狀態(tài)、尿毒癥毒素、以及貧血、營養(yǎng)不良、血流動力學(xué)改變、血容量增多等并發(fā)癥等是CKD發(fā)生血管病變的危險因素。

6.4 就CKD血管病變的生物標(biāo)志物而言，在CKD早期，高磷血癥、甲狀旁腺激素、和瘦素、血清 FGF-23、骨蛋白升高可能是血管病變的生物標(biāo)志物；低eGFR和蛋白尿可預(yù)測CV終點(diǎn)，而血清IL-6和MMP水平升高，可作為動脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物。就CKD心血管并發(fā)癥的生物標(biāo)志物而言，CKD患者cTnT和NT-proBNP能更好的預(yù)測CVD，此外，新發(fā)現(xiàn)的血清Asprosin水平未來有可能成為不穩(wěn)定性心絞痛的一個合適標(biāo)記物，需進(jìn)一步研究及臨床實(shí)踐來驗證。

6.5 CKD患者動脈病變的防治，控制危險因素得到了重視，而控制CKD的非傳統(tǒng)危險因素如控制CKD-MBD, 糾正腎性貧血等也非常重要。如何減輕CKD炎癥、防治血管鈣化,如何早發(fā)現(xiàn)、早治療甚至一級預(yù)防，目前仍是一個難題。