藥食兩用中藥在痛風(fēng)防治中的研究進(jìn)展

林 娜，王筑山，廖興江，王永林，廖尚高*

（1. 貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2. 貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 教育部民族藥與中藥開發(fā)應(yīng)用工程研究中心 貴州省藥物制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550004）

痛風(fēng)是一種與高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶沉積密切相關(guān)的代謝性疾病。高尿酸血癥則是由于黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）功能異常，引起嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致尿酸在血液中異常積累的代謝異常綜合征。當(dāng)血尿酸升高超過一定水平即可在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積，繼而誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和組織破壞，即痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。據(jù)報(bào)道[1]，全國(guó)痛風(fēng)的平均發(fā)病率為1.6 %，西南地區(qū)則高達(dá)5 %，且仍在逐年升高。

高尿酸血癥目前的治療手段主要包括抑制尿酸生成、促進(jìn)尿酸排泄，及促進(jìn)尿酸分解等[2]。其中抑制尿酸生成的臨床一線藥物包括別嘌醇和非布司他，促進(jìn)尿酸排泄的臨床常用藥物包括苯溴馬隆和丙磺舒[3]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療藥物主要為秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等[4]。但由于痛風(fēng)是一種代謝缺陷性疾病，疾病的發(fā)生不會(huì)因使用上述藥物而得到根治，長(zhǎng)期使用藥物是痛風(fēng)患者的必然選擇。然而，這些藥物長(zhǎng)期使用均有一定副作用。別嘌醇引起的皮膚-黏膜反應(yīng)、藥疹、發(fā)熱、肝腎功能損害、血液系統(tǒng)損害等副作用的總發(fā)生率高達(dá)5 %～20 %[5-6]，非布司他引起的肌肉骨骼疼痛、上呼吸道不適、肝損害、腹瀉、頭痛等副作用[7]也不容忽視。非布司他因?qū)е滦难芩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)[8]已被《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》（2020年版）“踢出”降尿酸一線藥物，僅作為二線藥物使用[9]，而苯溴馬隆則因肝毒性已撤出歐洲市場(chǎng)[10]。因此尋找安全有效并可長(zhǎng)期使用的控制手段對(duì)痛風(fēng)的預(yù)防和治療都具有重要意義。藥食兩用中藥，既可作為藥物使用，也是人們?nèi)粘Ｉ钪械闹饕称罚蚨哂邪踩院?、保健功能突出的特點(diǎn)，能滿足痛風(fēng)藥物長(zhǎng)期服用安全有效的要求。我們從國(guó)家公布的藥食同源中藥材目錄中，通過查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)具有降尿酸功效的藥食兩用中藥有葛根、白芷、桑葉等24種，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥食兩用中藥有蝮蛇、葛根等3種，并對(duì)其功效進(jìn)行綜述，以冀為相關(guān)抗痛風(fēng)產(chǎn)品的開發(fā)提供借鑒。

1 具有降尿酸功效的藥食兩用中藥

XO是催化次黃嘌呤生成黃嘌呤最終生成尿酸的關(guān)鍵酶，抑制XO的活性可減少黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，降低血尿酸含量，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。很多藥食兩用中藥通過抑制XO活性，減少尿酸生成，降低血尿酸水平。其中，葛根、白芷等通過抑制XO的活性阻止尿酸的生成，而甘草、高良姜、姜黃、木瓜、海帶及梔子既可通過抑制XO的活性抑制尿酸生成又可促進(jìn)尿酸的排泄，茯苓則通過調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體而促進(jìn)尿酸排泄。

1.1 葛根

史珅等[11]研究發(fā)現(xiàn)，給予高尿酸血癥模型大鼠不同劑量葛根提取物（主要成分為葛根素）21 d后，中、高劑量組血清尿酸水平較模型組有不同程度降低（P＜0.05），各給藥組大鼠血清XO活性均降低且呈劑量依賴性。申海莉[12]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥大鼠模型常伴有血脂升高。于瑞麗等[13]的研究表明，與模型對(duì)照組相比，葛根醇提取物除了能顯著降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸水平（P＜0.01）外，還能改善血脂相關(guān)指標(biāo)。

1.2 白芷

白芷有鎮(zhèn)痛、祛濕作用，是一種常用于風(fēng)濕痹痛的藥食兩用中藥。體外試驗(yàn)顯示，白芷水提取物對(duì)XO有較強(qiáng)抑制作用且抑制率隨濃度增大而升高[14]。

1.3 甘草

體內(nèi)研究顯示，兩種甘草多糖在不同劑量（300，150，75 mg/kg）下均能顯著抑制XO活性（P＜0.01），進(jìn)而降低大鼠血尿酸水平（P＜0.01）[15]。王澤等[16]發(fā)現(xiàn)甘草中的主要成分甘草素能顯著降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸水平且顯著增加小鼠的尿酸排泄，其機(jī)制可能與抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（OAT4）和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）在腎小管處對(duì)尿酸的重吸收有關(guān)。

1.4 菊苣

菊苣水提取物和醇提取物對(duì)XO的體外抑制研究顯示，兩種提取物對(duì)XO均有較強(qiáng)的體外抑制作用[17]。王雪潔等[18]通過XO與菊苣小分子化合物分子對(duì)接模擬，篩選出了70個(gè)可能具有XO抑制作用的化合物，為進(jìn)一步了解菊苣降尿酸作用奠定了分子基礎(chǔ)。朱春勝等[19]采用鵪鶉高尿酸血癥模型，探究了菊苣提取物的降尿酸作用，發(fā)現(xiàn)菊苣提取物具有顯著降尿酸功效（P＜0.05），與陽性對(duì)照藥物苯溴馬隆相比有明顯優(yōu)勢(shì)，降尿酸作用更強(qiáng)，無肝腎損傷，活性成分分析發(fā)現(xiàn)菊苣提取物中的綠原酸、秦皮甲素、菊苣酸等有顯著的降尿酸功效。

1.5 高良姜

薛雪梅[20]等用氧嗪酸鉀（試驗(yàn)A）和次黃嘌呤（試驗(yàn)B）分別誘導(dǎo)建立了兩種高尿酸血癥小鼠模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)A中，苯溴馬隆組和高良姜提取物組血清尿酸水平和XO活性均顯著降低（P＜0.05）；試驗(yàn)B中，別嘌呤組和高良姜提取物組血清尿酸水平和XO活性均顯著降低（P＜0.05）。研究提示高良姜提取物可通過抑制肝臟XO活性而降低血清尿酸水平。薛雪梅等[21]之后的研究進(jìn)一步證實(shí)高良姜總黃酮可通過促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平，且其通過促進(jìn)尿酸排泄從而降尿酸的效果非常顯著。

1.6 枳椇子

枳椇子又名拐棗。黎莉等[22]采用動(dòng)力學(xué)分光光度法發(fā)現(xiàn)枳椇子的體外XO活性抑制率為88.42 %。許洪波等[23]發(fā)現(xiàn)，25 μg/ml拐棗總黃酮的體外XO抑制率約75.36 %。于俊俊等[24]的研究表明枳椇子降尿酸功效成分之一為二氫黃酮醇。

1.7 決明子

張瑛毓等[25]的研究發(fā)現(xiàn)決明子具有體外抗XO活性，決明子乙醇粗提物半數(shù)抑制濃度（IC50）為319.68±3.66 μg/ml。他們采用斑馬魚高尿酸血癥模型進(jìn)行了體內(nèi)活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)決明子乙醇粗提物的低、中、高3個(gè)劑量 （分別為20，50，100 μg/ml）組斑馬魚的尿酸水平均顯著低于模型組（P＜0.05）。許龍龍等[26]連續(xù)給予雄性SD大鼠決明子水提取物（1.5，5，15 g/kg）14 d后發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，中、高劑量組大鼠尿液的尿酸水平明顯下降（P＜0.01）。

1.8 菊花

李雪巖等[27]應(yīng)用表面等離子共振（SPR）技術(shù)從菊花中篩選出3個(gè)潛在的XO抑制劑，分別為染料木素、木犀草素和芹菜素。經(jīng)靶點(diǎn)占有率時(shí)間曲線評(píng)估，單次給予木犀草素或染料木素，XO抑制率能達(dá)70 %，但持續(xù)時(shí)間不足3 h，增加給藥劑量后，二者XO抑制持續(xù)時(shí)間均能達(dá)9 h以上。單次給予芹菜素XO抑制率不能達(dá)70 %，但聯(lián)合木犀草素或染料木素給藥能對(duì)XO產(chǎn)生快速且持續(xù)的抑制。

1.9 姜黃

殷華峰等[28]用次黃嘌呤和氧嗪酸鉀誘導(dǎo)了小鼠高尿酸血癥模型，給予實(shí)驗(yàn)組小鼠高、低劑量（2.6，0.65 g/kg）姜黃醇提取物，灌胃7 d。相比于模型組，小鼠血清尿酸水平和XO的活性均顯著降低（P＜0.01），尿液尿酸排泄量明顯升高（P＜0.01）。陳麗娜等[29]采用超濾和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法，從姜黃提取物中篩選出3種潛在的XO抑制劑：雙去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素和姜黃素。陳亞利等[30]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥SD大鼠灌胃姜黃素8周后，血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及血清胱抑素 C（Cys-C）水平均明顯下降（P＜0.05），提示姜黃素對(duì)高尿酸血癥大鼠有腎臟保護(hù)作用。Ao等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制URAT1和XO活性，促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成。

1.10 桑葉

王珂等[32]采用腺嘌呤灌胃法誘導(dǎo)SD大鼠制備高尿酸血癥和腎損傷模型，以桑葉總黃酮低、中、高劑量（分別為50，100，200 mg/kg）預(yù)防治療3周后，發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組相比，桑葉總黃酮各劑量組大鼠的血清尿酸水平、肝臟XO活力均顯著降低（P＜0.01或＜0.05），其中中劑量組大鼠的血清尿酸水平接近于正常大鼠。此外，與模型對(duì)照組相比，桑葉總黃酮低、中劑量組的肝臟和腎臟系數(shù)顯著降低（P＜0.01或＜0.05），各劑量組的血清尿酸氮（SUN）、肌酐（CR）和丙二醛（MDA）水平均顯著下降（P＜0.01），提示桑葉總黃酮具有降低尿酸水平、減輕腎損傷的作用。

1.11 木瓜

Zhang等[33]采用70 %乙醇制備木瓜提取物，所得提取物經(jīng)大孔樹脂柱層析分離，收集洗脫后的75 %乙醇洗脫液，所得洗脫液濃縮后用乙酸乙酯萃取得到木瓜乙酸乙酯提取物。對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠和正常小鼠分別連續(xù)7 d給予該木瓜乙酸乙酯提取物60，120，180 mg/kg。結(jié)果表明，木瓜乙酸乙酯提取物可顯著抑制血清和肝臟中XO活性，降低血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，并通過下調(diào)高尿酸血癥小鼠腎臟URAT1和上調(diào)腎臟OAT1的蛋白表達(dá)，促進(jìn)尿酸排泄。

1.12 紫蘇

王亞楠等[34]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)紫蘇葉提取物對(duì)XO的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用隨濃度增大而增強(qiáng)，紫蘇葉提取物濃度5 mg/ml時(shí)抑制率達(dá)43.93 %，IC50為5.8 mg/ml。張蕾等[35]采用灌胃酵母膏與氧嗪酸鉀復(fù)配物建立高尿酸血癥小鼠模型，灌胃紫蘇葉4周后發(fā)現(xiàn)，低劑量（200 mg/kg）組小鼠的尿酸、肌酐、尿素水平均低于模型組；高劑量（400 mg/kg）組小鼠的尿酸、肌酐、尿素水平均顯著低于模型組（P＜0.01）；高劑量組小鼠腎小管管腔擴(kuò)張明顯改善，與空白對(duì)照組差異較小。

1.13 海帶

焉翠蔚等[36]發(fā)現(xiàn)海帶多糖對(duì)XO有抑制作用，IC50為0.88 mg/ml。高尿酸血癥小鼠連續(xù)7 d灌胃給予海帶多糖后，與模型對(duì)照組相比，高[1000 mg/(kg·d)]、中[500 mg/(kg·d)]、低[250 mg/(kg·d)]劑量組小鼠血尿酸值分別降低了43.03 %，35.89 %和27.72 %，XO活性降低了8.73 %～17.46 %。其中高、中劑量組降尿酸效果極顯著（P＜0.01）。Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥小鼠灌胃給予海帶褐藻多糖4周后，與模型組相比，治療組XO活性和尿酸水平均顯著下降（P＜0.05），這可能與褐藻多糖可下調(diào)URAT1水平及維持核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路的表達(dá)與活化有關(guān)。

1.14 槐米

有研究表明[38]，通過堿溶解酸沉淀法提取后經(jīng)聚酰胺柱層析制備的槐米提取物（槲皮素含量為90.89 %）具有體外XO抑制作用（IC50=15.3 μg/ml），而在9種代表性黃酮類化合物中，活性最高的是該槐米提取物的主要成分槲皮素（IC50=3.67 μg/ml）。高尿酸血癥小鼠不同劑量灌胃給予槐米提取物1周，槐米提取物高劑量（600 mg/kg）對(duì)小鼠肝組織XO活性抑制率為37 %，與模型組相比差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。中劑量（300 mg/kg）槐米提取物對(duì)小鼠肝組織XO活性抑制率為12 %，與模型組相比差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。低劑量組（100 mg/kg）抑制率為5 %。

1.15 山藥

祁鑫等[39]發(fā)現(xiàn)，山藥甲醇提取物具有體外XO抑制作用（IC50=142.3 μg/ml）。連續(xù)7 d灌胃給予山藥提取物并于第7天腹腔注射氧嗪酸鹽建立高尿酸血癥小鼠模型，結(jié)果顯示，與模型組相比，山藥提取物高、低劑量（分別為600，300 mg/kg）組血尿酸水平顯著降低（P＜0.01），肝臟XO活性顯著下降（P＜0.05）。

1.16 生姜

祁鑫等[39]發(fā)現(xiàn)，生姜甲醇粗提取物有體外XO抑制活性（IC50=82.7 μg/ml），但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中生姜甲醇粗提取物給藥劑量大于600 mg/kg才有顯著的肝臟XO抑制作用（P＜0.05）和顯著的降血尿酸作用（P＜0.05）。

1.17 梔子

孟兆青等[40]用氧嗪酸鉀建立高尿酸血癥小鼠模型，同時(shí)連續(xù)7 d灌胃給予梔子的主要成分梔子苷，結(jié)果顯示梔子苷高、中劑量（分別為200，100 mg/kg）組小鼠血清尿酸水平顯著降低（P＜0.01），尿酸排泄量顯著增加（P＜0.01），但肝臟XO活性無明顯改變。胡慶華等[41]在其研究中發(fā)現(xiàn)梔子苷可能是通過抑制XO活性和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)降尿酸作用。

1.18 枸杞

孫銘等[42]發(fā)現(xiàn)枸杞水提取物中（5 g/kg）、高（10 g/kg）劑量組小鼠血清尿酸、XO含量均顯著降低（P＜0.05或＜0.01），高劑量組的治療效果與陽性藥別嘌醇相比無明顯差異，說明枸杞水提取物可通過降低XO含量減少尿酸生成，對(duì)氧嗪酸鉀聯(lián)合酵母膏引起的高尿酸血癥有一定療效。

1.19 茯苓

鄧耒嬌等[43]建立大鼠慢性高尿酸血癥模型后第3周開始連續(xù)灌胃給予茯苓多糖2周，結(jié)果顯示，與模型組相比，茯苓多糖高、中劑量[分別為2.0，1.0 g/(kg·d)]組大鼠的血尿酸水平均顯著下降（P＜0.05）；24 h尿液尿酸水平顯著上升（P＜0.05）；但肝臟XO活性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高劑量組、中劑量組URAT1的表達(dá)顯著降低（P＜0.001，P＜0.01）；高、中劑量組OAT1的表達(dá)顯著升高（P＜0.01）。結(jié)果說明茯苓多糖可通過下調(diào)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1，上調(diào)腎小管分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體rOAT1，從而使尿酸排泄增加，血尿酸水平顯著下降。

1.20 百合/薏苡仁

于曉等[44]觀察到高尿酸血癥患者接受3個(gè)月的百合米仁粥食療后尿酸水平下降，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

1.21 肉豆蔻

有研究表明肉豆蔻醇提取物有體外XO抑制作用（IC50=19.3 μg/ml）且呈劑量依賴性[45-46]；體內(nèi)試驗(yàn)中肉豆蔻醇提取物低、中、高劑量（分別為400，700，1000 mg/kg）可顯著降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平（P＜0.01）[46]。

1.22 蒲公英

鄒傳宗等[47]用氧嗪酸鉀聯(lián)合次黃嘌呤構(gòu)建大鼠急性高尿酸血癥模型1周后灌胃給予蒲公英提取物，結(jié)果顯示水、正丁醇、乙酸乙酯和石油醚提取物高、中、低劑量（分別為60，30，15 g/kg）均能顯著降低急性高尿酸大鼠的血尿酸水平（P＜0.01）。

1.23 羅漢果

有研究顯示[48-49]，羅漢果富含以槲皮素和山柰酚為主的黃酮類物質(zhì)，這些黃酮類物質(zhì)具有顯著的XO抑制活性[50-51]。

2 治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥食兩用中藥

2.1 蝮蛇

在蝮蛇抗栓酶治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察中，80 %的受試者用藥12次后關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，跛行消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，且均未發(fā)生過敏、出血等不良反應(yīng)[52]。

2.2 葛根

馬越等[53]的研究表明，葛根乙醇提取物低（1.75 g/kg）、中（3.5 g/kg）、高（5.25 g/kg）劑量組除了能顯著降低血清尿酸水平外，均能明顯抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹，降低脾體指數(shù)，提升腎體指數(shù)，降低炎癥組織NO水平，提高血清NO水平，并顯著降低模型大鼠的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平。其主要成分葛根素[54]可明顯抑制大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，其作用機(jī)制可能與血尿酸、NO介導(dǎo)的血液中免疫細(xì)胞釋放及下游炎癥因子的表達(dá)抑制相關(guān)。熊逸晨等[55]的研究表明，葛根素治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可能的作用機(jī)制為通過阻斷Toll 樣受體4（TLR4）/NF-κB通路，抑制白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛和改善臨床癥狀的目的。

2.3 余甘子

岑志芳等[56]發(fā)現(xiàn)余甘子甲醇提取物、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位均能顯著改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的相關(guān)癥狀，顯著改善模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹度（P＜0.05），24 h步態(tài)評(píng)分顯著降低（P＜0.05），同時(shí)關(guān)節(jié)組織前列腺素E2（PGE2）和血清TNF-α水平均顯著降低（P＜0.05）。

3 結(jié)論

作為一種代謝性疾病，痛風(fēng)的有效治療通常包括高尿酸血癥和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。目前已上市的治療痛風(fēng)的藥物長(zhǎng)期服用均有一定副作用，而藥食兩用中藥安全性好、可長(zhǎng)期服用。多種藥食兩用中藥具有降尿酸功效，僅蝮蛇、葛根、余甘子等3種中藥對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有治療作用，藥食兩用中藥在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎控制中的作用尚需進(jìn)一步研究?；谏鲜鏊幨硟捎弥兴幯邪l(fā)的產(chǎn)品必將在痛風(fēng)的預(yù)防和治療中發(fā)揮積極作用。