點陣CO2激光治療女性壓力性尿失禁的研究進(jìn)展

鄧 露，李佳怡

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科，上海 200127

壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）是由于噴嚏、咳嗽、大笑或運動等導(dǎo)致腹壓增高時出現(xiàn)的不自主的尿液自尿道口漏出。其對患者生活質(zhì)量的影響可表現(xiàn)在身體、精神、社會和性生活等各個方面［1］。研究［2］顯示，中國女性SUI 的患病率為18.9%，其中50～59 歲年齡段的患病率最高（達(dá)28.0%）。因此，尋求SUI的有效治療方法對改善患者身心健康和維持正常社交具有雙重重要的意義。

國際通用診療指南，將治療方法劃分為一線、二線、三線和其他治療，其依據(jù)為治療可能的獲益、治療的侵入性以及治療中潛在不良反應(yīng)的持續(xù)時間、嚴(yán)重性和可逆性，而非基于治療相關(guān)研究的數(shù)量或證據(jù)強(qiáng)度［3］。歐洲泌尿外科協(xié)會推薦優(yōu)先嘗試非手術(shù)療法，以盡可能減少對人體的損害［4］。目前，SUI的治療方法主要包括：一線行為治療即盆底肌訓(xùn)練，適用于輕中度SUI患者，對人體無侵入性，但需患者投入大量的時間和精力（如堅持定期到醫(yī)院隨訪等）才能獲得最佳療效；二線藥物治療即選擇性α1 腎上腺素受體激動劑、陰道局部雌激素等，可改善患者的漏尿癥狀，但可能存在藥物不良反應(yīng)，且停藥后癥狀易復(fù)發(fā)；三線手術(shù)治療，對大多數(shù)中重度SUI患者具有長期、確定的療效，但手術(shù)具有一定的侵入性且存在并發(fā)癥風(fēng)險。基于上述療法存在的局限性，臨床上迫切需要一種侵入性小且對時間、精力需求均較少的治療方式。

2011 年，GASPAR 等［5］首 次 證 明 經(jīng) 陰 道 點 陣CO2激光治療可顯著改善絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM） 的臨床癥狀（通過性健康問卷評估），并能夠顯著復(fù)原萎縮的陰道黏膜組織。此后，有關(guān)點陣CO2激光治療GSM 相關(guān)癥狀的療效被廣泛報道，如可改善陰道干燥、治療反復(fù)感染和尿失禁等［6-9］。近年來，點陣CO2激光應(yīng)用于治療女性SUI 的研究不斷深入，本文就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 點陣CO2激光簡介及治療SUI的作用機(jī)制

點陣CO2激光是以點陣的方式、輸出波長為10 600 nm 的超脈沖激光。2004 年，美國哈佛大學(xué)激光學(xué)家MANSTEIN 等［10］針對點陣式光熱分解作用（fractional photothermolysis）進(jìn)行首次系統(tǒng)性報道，即當(dāng)點陣激光照射皮膚時，組織中的水分可吸收激光的能量發(fā)生汽化，形成多個柱形結(jié)構(gòu)的微觀熱損傷區(qū)（microscopic thermal zone，MTZ），而在每個MTZ 周圍，其正常的組織細(xì)胞及血管均能快速促進(jìn)MTZ 彈力纖維和膠原蛋白的增生，增加該區(qū)域組織的厚度及彈性。目前，點陣CO2激光在皮膚美容、瘢痕治療等領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用［11］。

研究［12-13］證實，經(jīng)點陣CO2激光照射后，皮膚的表皮和真皮組織由于吸收了激光光能產(chǎn)生的超生理水平熱量，可誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)的發(fā)生及熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）的過度表達(dá)（特別是HSP47），引發(fā)細(xì)胞代謝的迅速改變，并選擇性誘導(dǎo)被照射區(qū)域細(xì)胞表面受體的表達(dá)，繼而誘導(dǎo)產(chǎn)生多種生長因子、炎癥因子。這些因子均與炎癥和纖維化過程中膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生密切相關(guān)，能夠刺激萎縮陰道的新陳代謝和營養(yǎng)恢復(fù)［14-15］。SALVATORE 等［14］還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)點陣CO2激光照射后的萎縮陰道黏膜內(nèi)可見較多成纖維細(xì)胞，且被致密的膠原纖維束包圍，活化的成纖維細(xì)胞內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的外表面附著許多核糖體，繼而證明膠原蛋白、彈性蛋白合成旺盛。此外，照射后的萎縮陰道黏膜還出現(xiàn)了新生血管、新生膠原纖維，膠原纖維小梁結(jié)構(gòu)也有所恢復(fù)［14，16-17］。GONZáLEZ ISAZA等［18］取點陣CO2激光治療SUI后6周和6個月時的陰道黏膜樣本，分別與治療前的樣本作組織學(xué)比較；結(jié)果顯示，治療后陰道鱗狀黏膜上皮有顯著增厚，結(jié)締組織出現(xiàn)較多乳突狀突起且已突入上皮層，結(jié)締組織內(nèi)血管亦有所增多。以上研究結(jié)果表明，經(jīng)陰道點陣CO2激光治療可能通過產(chǎn)生可控的熱損傷引發(fā)損傷后再修復(fù)反應(yīng)，使膠原蛋白纖維再生、重塑，增加陰道前壁的厚度和彈性，改善陰道前壁對尿道的支撐功能，從而提高尿道的穩(wěn)定性，以緩解SUI 癥狀［14-15，19］。然而，由于SUI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未被完全闡明［20］，目前的研究進(jìn)展仍不能完全解釋點陣CO2激光治療SUI的精準(zhǔn)作用機(jī)制。

2 點陣CO2激光治療SUI的臨床研究進(jìn)展

2.1 點陣CO2激光治療SUI女性的有效性

目前，多數(shù)臨床研究僅以輕中度SUI女性患者為研究對象。評價SUI嚴(yán)重程度的方法主要包括：①客觀檢查，即1 h 尿墊試驗，漏尿量≤1 mL 為輕度、>1 mL 且<10 mL 為中度、≥10 mL 且<50 mL 為重度、≥50 mL 為極重度。②問卷調(diào)查，主要包括國際尿失禁問卷簡表（International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form，ICIQ-SF）評分和Sandvik嚴(yán)重度指數(shù)。其中，ICIQ-SF 評分以1～5 分為輕度、6～12分為中度、13～18分為重度、19～21分為極重度，Sandvik 嚴(yán)重度指數(shù)以1～2 為輕度、3～6 為中度、8～9為重度、12 為極重度［21-23］。輕中度SUI 的主要治療模式為：受試者每間隔4～6 周進(jìn)行1 次治療，全程共接受3 次；其治療結(jié)果的判定多為，將SUI 嚴(yán)重程度降級或無漏尿定義為“有效”。

李惠珍等［21］采用點陣CO2激光對30 例輕中度SUI 女性患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其術(shù)后1 個月的治療有效率達(dá)46.7% （14/30），術(shù)后6 個月達(dá)86.7%（26/30）。ZHANG 等［15］采用同樣的療法對33 例輕中度SUI 女性患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，其術(shù)后3 個月的治療有效率為69.7% （23/33），術(shù)后6 個月為93.9%（31/33）。BEHNIA-WILLISON 等［24］采用澳大利亞盆底自適問卷（Australian Pelvic Floor Questionnaire，APFQ），比較58例SUI女性患者在治療前后的SUI相關(guān)癥狀得分；結(jié)果顯示，80%的參與者在第3 次激光治療后3 個月時的癥狀均有所改善（P≤0.01），75%的參與者在激光治療開始后12～24 個月時的癥狀較治療前仍維持改善（P≤0.01）。

然而，DABAJA 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，開始點陣CO2激光治療后1～3個月，患者ICIQ-SF評分有明顯改善，尿墊使用量亦有明顯下降（P<0.01），而治療后6 個月又恢復(fù)到了基線水平；同時，該研究還獲得了一個令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，即有80%的參與者要求進(jìn)行后續(xù)治療，理由為生活質(zhì)量有顯著改善且僅有輕微、短暫的不良反應(yīng)。ALCALAY 等［22］在一項前瞻性多中心的臨床隊列研究中，利用1 h 尿墊試驗、盆底功能障礙問卷表20 （Pelvic Floor Distress Inventory-short form 20，PFDI-20）和盆底障礙生活質(zhì)量影響簡易問卷（Pelvic Floor Impact on Quality of Life-7，PFIQ-7），在開始治療后12 個月的隨訪期內(nèi)觀察到患者的SUI 癥狀改善（P<0.05），所有主、客觀評價指標(biāo)在隨訪6個月時達(dá)到最佳水平，而在隨訪6～12個月期間SUI 的評價指標(biāo)有向基線水平回歸的趨勢；NALEWCZYNSKA 等［26］的研究也得到了類似的結(jié)論。GONZáLEZ ISAZA等［18］對161例SUI女性患者進(jìn)行點陣CO2激光治療，治療間隔時間為4～6 周，共計治療4次，隨后患者在12、24、36個月時分別接受1 次鞏固治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在開始治療后12、24和36 個月這3 個時間點的ICIQ-SF 評分和1 h 尿墊試驗結(jié)果相比于治療前均有顯著改善（P<0.01），且這種改善持續(xù)了36 個月而無需任何進(jìn)一步的干預(yù)；患者在這3 個時間點的1 h 尿墊試驗結(jié)果間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但后2 個時間點的ICIQ-SF 評分均較前1 次顯著增加（P<0.01）。從上述臨床試驗結(jié)果來看，點陣CO2激光可改善患者的SUI 癥狀，但療效及其持續(xù)時間略有不同，這可能與不同臨床試驗采取的能量參數(shù)、治療流程、納入標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)，因此激光治療后的長期療效還有待更深入的探索。

此外，蔣文勝等［27］開展的隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步證實了點陣CO2激光治療SUI 女性的有效性。該研究選取76 例輕中度SUI 女性患者為受試者，隨機(jī)將其分為觀察組和對照組；對照組行盆底肌訓(xùn)練，觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上行點陣CO2激光治療。結(jié)果顯示，經(jīng)分別治療后，觀察組患者的Ⅰ型與Ⅱ型肌纖維肌力均顯著高于對照組，從而證明點陣CO2激光具有增強(qiáng)盆底肌強(qiáng)度的作用；且對其他SUI相關(guān)評估指標(biāo)的分析結(jié)果也表明，盆底肌訓(xùn)練聯(lián)合點陣CO2激光治療能夠更有效地改善SUI患者的漏尿癥狀，提高患者生活質(zhì)量，具有良好的臨床療效。有趣的是，該項研究在點陣CO2激光治療SUI 領(lǐng)域首次證明了該療法對盆底肌強(qiáng)度的改善作用，其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步分析。

PALACIOS 等［28］納入25 例包括中度、重度、極重度SUI 和混合性尿失禁的女性患者，經(jīng)點陣CO2激光治療后采用ICIQ-SF 評分和Sandvik 嚴(yán)重度指數(shù)對其SUI癥狀進(jìn)行評估；隨訪發(fā)現(xiàn)，對于重度、極重度SUI 患者而言，在接受前2 次激光治療后，癥狀均較前1 次發(fā)生顯著改善，在接受第3 次治療后癥狀與第2 次間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從該結(jié)果可以看出，盡管點陣CO2激光治療不能完全治愈嚴(yán)重的SUI，但可在一定程度上緩解SUI癥狀。因此，該療法將會為不愿接受手術(shù)或存在合并癥暫不能行手術(shù)治療的SUI女性患者提供了另一種選擇。

2.2 點陣CO2激光治療SUI女性的安全性

采用點陣CO2激光治療SUI 時，或可發(fā)生如下不良反應(yīng)事件，包括短暫發(fā)熱（1/64［26］）、短期陰道分泌物增多（20/59［22］，22/64［26］）、短期陰道刺激性不適（6/59［22］，1/64［26］）、真菌性陰道炎（2/30［21］，3/58［22］，2/25［24］）、尿路感染（2/58［24］）、生殖器皰疹復(fù)發(fā)（1/58［24］）、尿頻尿急（2/30［21］）等。但上述不良事件發(fā)生后均可在短期內(nèi)自行緩解，或經(jīng)藥物干預(yù)后治愈。目前，雖然有關(guān)點陣CO2激光治療的不良反應(yīng)事件鮮有報道，但針對其治療的安全性尚需進(jìn)行大型的、長期的、隨機(jī)對照臨床研究加以證實。

2.3 點陣CO2激光治療SUI女性的局限性

截至目前，在最大型、最長期的評估點陣CO2激光療法有效性的隨機(jī)雙盲對照研究中，點陣CO2激光治療的主、客觀評價指標(biāo)分析及組織學(xué)證據(jù)觀察方面均未得到有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果［29］。因此，有專家指出，在出現(xiàn)高質(zhì)量的證據(jù)來支持經(jīng)陰道點陣CO2激光治療GSM 的有效性和安全性之前，該療法僅限于臨床試驗［30］。

基于激光療法在治療GSM、尿失禁、性功能障礙或陰道年輕化的安全性和有效性方面均存在循證學(xué)證據(jù)不足的情況，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2018年7月30日發(fā)出警示聲明，提出尚未批準(zhǔn)激光治療用于這些領(lǐng)域。但國內(nèi)《絕經(jīng)生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識》［31］認(rèn)為，由于近年來采用激光治療GSM的短期效果較為明顯，可考慮將CO2點陣激光作為SUI 治療的選擇之一，但尚無大樣本、長期療效的數(shù)據(jù)加以支持；而對于重度SUI 及激光治療無效的患者，該共識則建議其考慮行手術(shù)治療。

需要注意的是，既往臨床研究對于納入人群的排除標(biāo)準(zhǔn)普遍包括合并盆底器官脫垂量化（Pelvic Organ Prolapse Quantitation，POP-Q）分期達(dá)到Ⅱ度及以上、患有惡性腫瘤、已知宮頸發(fā)育不良、嚴(yán)重或復(fù)發(fā)性尿路感染、未被明確診斷的子宮異常出血，因此有上述合并癥的患者不適用該療法；同時，既往有盆底手術(shù)史者需慎用該療法。

3 總結(jié)與展望

總體而言，點陣CO2激光治療可提高尿道的穩(wěn)定性，緩解SUI癥狀，但具體作用機(jī)制尚不明確；且該療法對輕中度女性SUI患者短期內(nèi)安全有效，而長期療效與安全性的研究數(shù)據(jù)尚不足，因此能否應(yīng)用于治療SUI女性還需更高水平的臨床證據(jù)進(jìn)行支持。與此同時，點陣CO2激光治療與一線行為治療相比，可顯著減少患者時間和精力的投入，從而增加患者的依從性；與二線藥物治療相比，該療法為局部作用，對其全身尤其是心血管系統(tǒng)影響較小；與三線手術(shù)治療相比，該療法不具侵入性，局麻下即可完成，不良反應(yīng)事件的發(fā)生率極低，即使發(fā)生也較易治療。因此，在確保安全性和有效性的前提下，點陣CO2激光療法的發(fā)展或?qū)ξ磥淼腟UI治療策略產(chǎn)生影響。

目前，有關(guān)點陣CO2激光治療SUI 的臨床研究多存在樣本量小、隨訪時間短、未設(shè)置對照組、未保證隨機(jī)化等不足。未來，該領(lǐng)域的相關(guān)研究不僅需要開展更多、更深入的設(shè)計良好的隨機(jī)對照臨床試驗，分析并驗證該療法的安全性和有效性，還需要探索對該療法的改進(jìn)措施，如針對不同患者的實際情況（年齡、SUI 癥狀的嚴(yán)重程度、泌尿生殖道的萎縮程度等）制定個性化的激光治療方案，從而在保證安全性的前提下，提高點陣CO2激光的療效。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

鄧露負(fù)責(zé)論文初稿的寫作；鄧露、李佳怡參與了論文的設(shè)計和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The manuscript was written by DENG Lu.The manuscript was drafted and revised by DENG Lu and LI Jiayi. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-01-17

·Accepted：2022-05-13

·Published online：2022-05-28