獲得性囊性腎病相關(guān)腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

向 晗，向 武，張偉國(guó)

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院放射科，重慶 400042；2.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院康復(fù)科，重慶 400799

獲得性囊性腎病（acquired cystic kidney disease，ACKD）常見(jiàn)于終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的患者，透析是最主要的誘因，其發(fā)病率隨透析時(shí)間延長(zhǎng)而升高。透析10 年以上的患者中，超過(guò)90%的患者發(fā)生ACKD［1］。ACKD 患者單腎囊腫≥3 個(gè)或者囊腫占腎實(shí)質(zhì)25%以上，無(wú)多囊腎家族史［2］。ACKD 患者發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，尤其是ESRD 患者。2006 年TICKOO 等［1］首次報(bào)道了獲得性囊性腎病相關(guān)腎細(xì)胞癌（acquired cystic diseaseassociated renal cell carcinoma，ACD-RCC），該病作為一種新的腎癌亞型被納入2016 版世界衛(wèi)生組織腎臟腫瘤分類(lèi)中［3］。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)主要聚焦在ACD-RCC臨床病理方面，對(duì)該病影像特征、預(yù)后及監(jiān)測(cè)方面的研究有限。因此，本文總結(jié)ACD-RCC 的流行病學(xué)特征、病因、病理特征、影像學(xué)特征、治療、預(yù)后及監(jiān)測(cè)方法，旨在更全面認(rèn)識(shí)ACD-RCC，為臨床診斷和監(jiān)測(cè)提供參考。

1 ACD-RCC的流行病學(xué)特征

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常見(jiàn)的腎臟腫瘤類(lèi)型［4］。接受透析治療或腎移植的ACKD 患者發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)很高。ACKD患者發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)為3%～7%，約是一般人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的100 倍［1］。接受透析治療的ESRD 患者與一般人群比較，發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)增加4～40 倍，并且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨透析時(shí)間延長(zhǎng)而增加［5-6］。腎移植后自體腎發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)約為5%，第二次腎臟移植的患者發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)高于第一次腎臟移植；可能是由于ACKD 的存在，透析患者等待再次移植的時(shí)間延長(zhǎng)，ACKD 更容易發(fā)生癌變［7-8］。合并ESRD 的腎癌患者確診年齡小于無(wú)ESRD 者；ESRD 或腎移植的腎癌患者的男女比例高于無(wú)ESRD或腎移植的腎癌患者［9］。

2 ACD-RCC的病因

ACD-RCC 病因不明，當(dāng)前的研究顯示其可能與遺傳、氧化應(yīng)激和尿毒癥毒素引起的慢性炎癥及ACD-RCC樣囊腫有關(guān)。

2.1 遺傳因素

ACD-RCC 患者存在基因突變。SHAH 等［10］的研究顯示80%的ACD-RCC 患者存在KMT2C致病性突變的頻復(fù)發(fā)，TSC2突變?cè)贏CD-RCC的發(fā)生發(fā)展中可能也起重要作用。FUSHIMI等［11］的研究表明，在ACKD 上皮增生組織中，過(guò)氧化還原酶亞型（peroxiredoxin isoforms， Prxs）、 硫 氧 還 蛋 白（thioredoxin，TRX） 以及Y 盒結(jié)合蛋白-1 （y-boxbinding protein-1，YB-1） 的核表達(dá)水平均較高，Prxs、TRX 和YB-1 可能促進(jìn)透析患者腎細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 慢性炎癥

氧化應(yīng)激和尿毒癥毒素引起的慢性炎癥可能誘發(fā)癌癥［6］。氧化應(yīng)激可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡及誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子的合成，這些在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。透析可能是甲基化的一個(gè)要素，而甲基化與腎癌的發(fā)生有關(guān)。ACKD中出現(xiàn)的上皮增生以及透析患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)可能導(dǎo)致腎癌風(fēng)險(xiǎn)增加。與氧化應(yīng)激和/或透析相關(guān)的上皮增生中，DNA 損傷與癌變之間可能存在關(guān)聯(lián)［11-12］，通過(guò)誘導(dǎo)DNA 甲基化和線粒體DNA突變，從而引起腎臟癌變［9，13］。

2.3 ACD-RCC樣囊腫

ACD-RCC 樣囊腫具有與ACD-RCC 相同的胞質(zhì)嗜酸性和空泡變特征，但囊壁無(wú)實(shí)性成分。有研究［14］表明，ACD-RCC樣囊腫可能是ACD-RCC的前驅(qū)病變，并且囊腫小、無(wú)實(shí)性成分，則惡變可能性低。

3 ACD-RCC的病理特征

ACD-RCC 大體腎臟標(biāo)本具有典型的ESRD 或ACKD 特征［5，9，15］，如腎臟萎縮和多發(fā)大小不等的囊腫，腫瘤的長(zhǎng)徑在1.2～8.5 cm，平均約3 cm，腫瘤邊界清楚，多為囊內(nèi)生長(zhǎng)或起源于囊腫的附壁結(jié)節(jié)，切面為褐色、黃色、白色或棕色，有時(shí)可見(jiàn)出血、變性、壞死和纖維化。

ACD-RCC 鏡下可見(jiàn)乳頭狀、微囊狀、篩狀、實(shí)性片狀、腺泡狀等結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)嗜酸性，有時(shí)可見(jiàn)局灶的透明胞質(zhì)，核仁明顯，世界衛(wèi)生組織/國(guó)際泌尿外科病理學(xué)會(huì)（WHO/ISUP）核分級(jí)多為3 級(jí)，腫瘤內(nèi)見(jiàn)特征性的草酸鹽結(jié)晶沉積［2-3，5］。雖然草酸鹽結(jié)晶沉積在ACD-RCC 中很常見(jiàn)，但它不是診斷ACDRCC 的充分或必要條件。因?yàn)椴⒎撬蠥CD-RCC 中都有草酸鹽結(jié)晶沉積，且其他腎癌亞型中也可能有草酸鹽結(jié)晶沉積［2］。據(jù)文獻(xiàn)［9，16］報(bào)道，長(zhǎng)期透析的患者可能出現(xiàn)肉瘤樣或橫紋肌樣分化，預(yù)后差。

ACD-RCC 患者免疫組織化學(xué)標(biāo)志物CD10、CD57、RCC、AMACR、GST-α、AE1/AE3 等陽(yáng)性表達(dá)，CK7 為陰性，Ki-67 表達(dá)水平較低（2.85%～6.2%）［4-5，17］。常見(jiàn)1、2、3、6、7、10、16、17 號(hào)及Y 染色體獲得，并且3 和16 號(hào)染色體異常可能是ACD-RCC 的一個(gè)特征，9 號(hào)染色體缺失可能與ACDRCC不良預(yù)后有關(guān)［4，18］。基因?qū)用?，ACD-RCC表達(dá)HNF1a、HNF4a、SLC17A3，不表達(dá)CLDN8［6］，提示腫瘤起源于近段腎小管。

4 ACD-RCC的影像學(xué)特征

CT 平掃可見(jiàn)雙腎萎縮，并可見(jiàn)多發(fā)、大小不等的囊腫；腫瘤可單發(fā)或多發(fā)，可發(fā)生在單腎或雙腎。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，>50%的ACD-RCC 病例為腫瘤多發(fā)，>20%的病例累及雙腎［5，19］。腫瘤一般為實(shí)性腫塊，多數(shù)起源于囊腫內(nèi)，邊界清楚，平均最大徑在3 cm左右。瘤體較大時(shí)，還可見(jiàn)伴鈣化的假包膜。部分腫瘤內(nèi)可見(jiàn)壞死、出血，是一種乏血供腫瘤，增強(qiáng)掃描可 見(jiàn) 輕 度 強(qiáng) 化［19-21］。BERKENBLIT 等［22］首 次 對(duì)ACD-RCC 的CT 特征進(jìn)行總結(jié)。該研究納入24 例患者共29 個(gè)ACD-RCC 腫瘤，腫瘤直徑在1.5～5 cm，主要為外生性生長(zhǎng)（65.5%），所有病變邊界清楚，CT平掃主要表現(xiàn)為等密度（55%），鈣化少見(jiàn)；增強(qiáng)檢查，腫瘤可表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化。ACDRCC 生物學(xué)行為大多屬低度惡性。但也有研究［15］顯示其可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)是最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，包括主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（77.8%）、腎周淋巴結(jié)（55.6%）和鎖骨下淋巴結(jié)（33.3%）；臟器轉(zhuǎn)移主要為骨（55.6%）、肝（33.3%）和肺（33.3%），胃和腦轉(zhuǎn)移也有報(bào)道。

關(guān)于ACD-RCC 磁共振圖像的文獻(xiàn)報(bào)道很少。有研究［21］顯示，ACD-RCC 在T1 加權(quán)像呈等低信號(hào)，T2 加權(quán)像呈高信號(hào)，出血部分在T1 加權(quán)像呈高信號(hào)。透析患者禁用磁共振造影劑，因?yàn)樵煊皠┛赡苷T發(fā)腎源性系統(tǒng)纖維化。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusionweighted image，DWI）可能有助于診斷ACD-RCC。在DWI 序列中，腫瘤所在區(qū)域?yàn)楦咝盘?hào)，平均表觀彌散系數(shù)為（1.11±0.53）×10-3mm2/s（范圍為0.736×10-3～1.49×10-3mm2/s）［23-24］。

多數(shù)研究都是基于超聲檢查評(píng)估ACD-RCC。在超聲檢查中，大部分病例顯示腎臟萎縮，可見(jiàn)多發(fā)囊腫，呈高回聲，形態(tài)不規(guī)則，腫瘤常為小且不均勻的低回聲結(jié)節(jié)（直徑<3 cm），邊界清晰。但部分病例中，腫瘤也可表現(xiàn)為均質(zhì)高回聲［7］。終末期腎臟小腫瘤最特異的超聲征象是動(dòng)脈血管收縮期峰值流速>30 cm/s［7］。KIM 等［25］研究顯示，頻譜多普勒超聲的阻力指數(shù)（resistive index，RI）有助于檢測(cè)ESRD及ACKD 患者的腎細(xì)胞癌，在腎細(xì)胞癌處測(cè)得的RI值明顯低于背景腎實(shí)質(zhì)（0.41～0.65vs0.75～0.89，P<0.001）。

大部分ACD-RCC 為嗜氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）腫瘤。LEE 等［26］研究顯示，18F-FDG PET/CT 糖酵解和11C-甲硫氨酸PET/CT 氨基酸代謝在高級(jí)別腎癌中均增加，腫瘤大小、18F-FDG 和11C- 甲硫氨酸的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardised uptake value，SUVmax）和腫瘤 代 謝 體 積（metabolic tumour volume，MTV）、Fuhrman分級(jí)是晚期腎癌的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，18F-FDG的MTV>21.3 cm3是最有意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 而KITAJIMA 等［23］的研究顯示，與FDG PET/CT 相比，11C-膽堿PET/CT 診斷ACD-RCC 的靈敏度更高（100%vs57.1%）?？偠灾?，PET/CT 有助于診斷ACD-RCC。

5 鑒別診斷

對(duì)于自ESRD 發(fā)展而來(lái)的腎癌，單從影像學(xué)上難以鑒別，目前也沒(méi)有相關(guān)的文獻(xiàn)對(duì)于此類(lèi)患者不同腎癌類(lèi)型的影像特征進(jìn)行分析，最終需依據(jù)病理學(xué)確診。臨床上，應(yīng)將ACD-RCC 與發(fā)生于ESRD 的其他幾種腎癌病理類(lèi)型進(jìn)行鑒別。

5.1 乳頭狀腎細(xì)胞癌

高核級(jí)的嗜酸性瘤細(xì)胞與乳頭狀結(jié)構(gòu)在乳頭狀腎細(xì)胞癌和ACD-RCC 中都常見(jiàn)，易于混淆。但乳頭狀腎細(xì)胞癌常見(jiàn)泡沫細(xì)胞聚集、砂粒體，間質(zhì)內(nèi)沒(méi)有篩狀結(jié)構(gòu)和草酸鹽結(jié)晶沉積，AMACR、CD10、CK7、RCC 陽(yáng)性，遺傳學(xué)上表現(xiàn)為7、12、16、17、20號(hào)染色體獲得，Y染色體丟失［5］。

5.2 透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

當(dāng)ADC-RCC 局灶透明細(xì)胞形成以及有實(shí)性、腺泡狀結(jié)構(gòu)時(shí)，易與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌混淆。但透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌腫瘤中，由小的薄壁血管構(gòu)成的網(wǎng)狀間隔一般沒(méi)有篩狀結(jié)構(gòu)和草酸鹽結(jié)晶沉積，CD10、RCC陽(yáng)性，CK7 陰性，遺傳學(xué)上表現(xiàn)為5 號(hào)染色體獲得以及3號(hào)染色體丟失［5，27］。

5.3 透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌

透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌鏡下可表現(xiàn)為乳頭狀、管狀、腺泡狀及巢狀生長(zhǎng)方式，胞質(zhì)透明，細(xì)胞核分級(jí)較低（WHO/ISUP分級(jí)1級(jí)或2～4級(jí)），胞核遠(yuǎn)離基膜是其特征性表現(xiàn)［28］。透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌的典型病理特征為CK7 彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，GATA3 陽(yáng)性，CAIX 杯狀染色，AMACR、CD10、RCC 陰性，幾乎沒(méi)有VHL改變，也沒(méi)有7和17號(hào)染色體獲得以及3號(hào)染色體丟失［27-28］。

6 治療、預(yù)后及監(jiān)測(cè)

關(guān)于ACD-RCC 的治療，尚無(wú)統(tǒng)一的指南。通常行部分或全腎切除手術(shù)，術(shù)后部分患者繼續(xù)接受透析治療，同時(shí)等待腎臟移植。一項(xiàng)納入7 例ACDRCC 的研究中，其中5 例獲得隨訪，平均隨訪時(shí)間為59.1 個(gè)月；其中4 例為無(wú)病生存，1 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺、肋骨），無(wú)病例死亡［29］。另一項(xiàng)納入40 例ACD-RCC 的研究中，共獲取36 例隨訪資料，平均隨訪27 個(gè)月；其中，24 例無(wú)病生存，4 例死于其他病因，4 例死于不明原因，2 例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2 例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移（其中1 例轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)，另1 例轉(zhuǎn)移至多個(gè)臟器且死亡）［2］。KURODA 等［16］報(bào)道了1 例有肉瘤樣及橫紋肌樣分化的ACD-RCC，該患者術(shù)后2 個(gè)月出現(xiàn)肋骨及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但仍存活?？傮w而言，ACD-RCC 是一種低度惡性腫瘤，預(yù)后較好；但也有少部分病例出現(xiàn)肉瘤樣或橫紋肌樣分化，提示腫瘤具有侵襲性及可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致預(yù)后差。淋巴結(jié)及臟器（肺、肝、骨等）為常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位。與轉(zhuǎn)移有關(guān)的不良預(yù)后特征包括腫瘤壞死（P=0.049 3） 和透析時(shí)間≥20 年［15］。自體腎存在ACKD 的腎移植患者發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，男性、非裔美國(guó)人、年齡≥65 歲、移植前透析時(shí)間超過(guò)4.6 年、供體年齡≥50 歲以及移植后第一年內(nèi)發(fā)生同種異體排斥反應(yīng)是此類(lèi)患者發(fā)生腎癌的危險(xiǎn)因素［5，22］。

關(guān)于ACD-RCC 的監(jiān)測(cè)，一般推薦超聲篩查。超聲具有安全、價(jià)格低廉以及易于操作的特點(diǎn)，可以評(píng)估腎臟大小、皮髓質(zhì)厚度、回聲是否均質(zhì)，是診斷ESRD 的首選檢查方式［30］。RI 是反映腎臟功能與長(zhǎng)期預(yù)后的重要指標(biāo)，RI≥0.7有助于預(yù)測(cè)慢性腎臟病病情惡化。終末期腎臟發(fā)生腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化，RI>0.8提示腎臟出現(xiàn)不可逆損害，這可以通過(guò)多普勒超聲評(píng)估［31］。增強(qiáng)超聲可以很好地判別Bosniak 腎囊腫，但若病變有鈣化會(huì)影響超聲的評(píng)估，還是需依據(jù)CT 判別惡性囊性病變。此外，磁共振成像也有助于判斷病變良惡性。因此，鑒別出血、復(fù)雜囊腫以及腫瘤性病變，CT 或MRI 檢查是必需的［24，32］。目前，對(duì)于透析和腎移植患者的腎癌篩查，意見(jiàn)不統(tǒng)一。有研究推薦對(duì)透析時(shí)間>3 年的患者進(jìn)行ACKD 的篩查［33］；若存在ACKD，推薦每年進(jìn)行超聲檢查，CT 和磁共振用于并發(fā)癥的診斷［5，7］。定期對(duì)ESRD 患者進(jìn)行篩查是否有益，目前并不清楚。但對(duì)于年輕、并發(fā)癥少的ESRD 患者，腎細(xì)胞癌篩查有明顯的生存受益［33］。DAHLE 等［34］對(duì)105 篇關(guān)于腎移植與腎癌的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示對(duì)腎移植患者進(jìn)行腎癌篩查并沒(méi)有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)臨床研究證實(shí)腎癌篩查可以提高腎移植患者生存率?？偠灾?，對(duì)于大部分腎移植患者，支持篩查腎癌的研究證據(jù)不足。

7 結(jié)語(yǔ)

ACD-RCC 是ESRD 及ACKD 患者最常見(jiàn)的腎臟腫瘤類(lèi)型。雖然該病是低度惡性腫瘤，但也可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于長(zhǎng)期透析尤其是并發(fā)癥少的年輕患者應(yīng)定期行影像學(xué)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)病變，應(yīng)及時(shí)行病理檢查明確病變性質(zhì)，早期干預(yù)，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

向晗、張偉國(guó)參與了文章選題；向晗、向武、張偉國(guó)參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was concepted and designed by XIANG Han and ZHANG Weiguo. The manuscript was drafted and revised by XIANG Han，XIANG Wu and ZHANG Weiguo. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-01-17

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-05-28