川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征1例臨床報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

洪 山,任 敏

(廈門市第五醫(yī)院,福建 廈門 361101)

巨噬細(xì)胞活化綜合征(Macrophage activation syndrome, MAS)為可危及生命的風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥。目前認(rèn)為是一種過度炎癥反應(yīng)綜合征。隨著對該病認(rèn)識的深入，風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型(SOJIA)、川崎病(KD)、幼年皮肌炎并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征的報(bào)道逐漸增多?，F(xiàn)將2020年收治的1例川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征病例報(bào)告如下，提高對MAS的警惕和認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒，男，5歲10月。因“發(fā)熱5 d，陣發(fā)性腹痛1 d”以“急性闌尾炎？”收入外科。入院查體：T39.2℃，P107次/分，R22次/分，BP96/70 mmHg，W 20 kg，精神萎靡，皮膚散在紅色皮疹，右側(cè)頸部可捫及直徑2 cm淋巴結(jié)，雙眼結(jié)膜充血，口唇皸裂發(fā)紅，雙肺呼吸音增粗，心音有力，無雜音。腹部平坦，腹肌稍緊張，肝右肋下5 cm，質(zhì)硬，有壓痛，脾左肋下5 cm，質(zhì)硬，壓痛明顯，臍周及右下腹壓痛、反跳痛明顯。雙踝關(guān)節(jié)部位及雙眼瞼輕度浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC4.54×109/L,N0.84,L0.079,RBC3.52×1012/L,HB98 g/L,PLT13×109/L。血型：B型RH(-)。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)87U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)109 U/L,總蛋白24.8 g/L,前白蛋白11 mg/L,總膽紅素35.6 μmol/L,直接膽紅素26.5 μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)342 U/L, C反應(yīng)蛋白(CRP)247.8 mg/L。鐵蛋白556 μg/L。血沉79 mm/h。甘油三酯(TG)2.2 mmol/L。凝血全套：凝血酶原時(shí)間19.2 s，凝血酶原活動度49%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.67，纖維蛋白原4.39 g/L,活化部分凝血活酶時(shí)間73.1 s。乙肝全套無異常。血培養(yǎng)陰性。微小病毒B19、EB病毒、柯薩奇病毒抗體陰性，支原體及衣原體IgM陰性。心臟彩超提示：主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑12 mm,左冠脈主干內(nèi)徑2.3 mm,右冠脈近端內(nèi)徑2.5 mm。左心收縮功能測定值EF:65%。檢查結(jié)論：右冠脈近端增寬。心電圖：竇性到交界性游走性心律。急請兒科會診，懷疑川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，轉(zhuǎn)入兒科治療。當(dāng)天給予丙種球蛋白2 g/kg、甲基強(qiáng)的松龍0.5 g/d 4 d、環(huán)孢素A 125 mg 3 d沖擊治療。入院第2天患兒突然精神萎靡，煩躁不安，出現(xiàn)鼻腔大量活動性出血，胃管引流大量鮮紅色血性液體，排黑色稀糊便，急查血常規(guī)：WBC6.01×109/L,N 0.584,L 0.349,HB98 g/L,PLT13×109/L。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)49 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)67 U/L,總膽紅素45.1 μmol/L,直接膽紅素32.3 μmol/L。給予凝血酶原復(fù)合物等止血，洛賽克護(hù)胃，輸入濃縮紅細(xì)胞，同型血小板，新鮮冰凍血漿、冷沉淀、白蛋白等治療，第4天熱退，第5天無活動性出血，甲強(qiáng)減為300 mg/d。第7天改強(qiáng)的松片20 mg 2次/d，半月后將強(qiáng)的松片合并吃改為40 mg 1次/d，頓服。環(huán)孢素A改50 mg 2次/d口服，加用升血小板膠囊。多次復(fù)查血小板：第4天11.0×109/L，：第6天17.0×109/L，：第8天5.0×109/L，：第12天30.0×109/L。入院第10天骨髓穿刺及細(xì)胞學(xué)檢查示：紅系增生明顯，血小板減少，巨核細(xì)胞增生活躍，顯示成熟障礙。吞噬紅細(xì)胞及血小板的巨噬細(xì)胞>2%。半月后復(fù)查：血常規(guī)WBC7.75×109/L,N 0.405,L0.489,RBC3.21×1012/L,HB 97 g/L,PLT41×109/L。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)51 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)23 U/L,總蛋白36.8 g/L, C反應(yīng)蛋白(CRP)247.8 mg/L。復(fù)查心臟彩超示：主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑13 mm,左冠脈主干內(nèi)徑2.6 mm,右冠脈近端內(nèi)徑2.5 mm。左心收縮功能測定值EF:74%。腹部彩超示：肝腫大。住院17 d出院。出院時(shí)無發(fā)熱，無黑便，精神好。查體：肝右肋下4.5 cm，質(zhì)中，脾左肋下1 cm，肝脾無壓痛，四肢末端有少許膜樣脫皮。穿刺及注射部位有少許陳舊性瘀斑，無新鮮出血點(diǎn)。診斷KD并發(fā)MAS。出院后繼續(xù)口服強(qiáng)的松片及環(huán)孢素A膠囊，強(qiáng)的松片逐漸減量，二月后復(fù)查病情無復(fù)發(fā)，血小板130×109/L, 肝右肋下1 cm，質(zhì)軟。仍在門診隨訪中。

2 討論

該患兒符合川崎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱時(shí)間>5 d，有皮膚黏膜改變，心臟超聲示冠狀動脈擴(kuò)張。該患兒在KD病程中，血紅蛋白及血小板減少，特別是血小板急劇減少，肝脾明顯腫大，鐵蛋白(SF)、乳酸脫氫酶(LDH)、甘油三酯(TG)增高明顯，骨穿發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞嗜血現(xiàn)象，符合MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。該患兒可確診為川崎病并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征。

巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)與嗜血細(xì)胞性淋巴組織增生癥(HLH)屬于異質(zhì)同向性疾病，在發(fā)病機(jī)制、病理生理過程中有許多共性[2，3]。HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH是家族性的，繼發(fā)性的分為感染相關(guān)性HLH、風(fēng)濕病相關(guān)性HLH、腫瘤相關(guān)性HLH。MAS即風(fēng)濕病相關(guān)性HLH[2，3]。MAS目前最多報(bào)道見于并發(fā)SOJIA患者[4]。診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。2005年Ravelli等[3]提出關(guān)于SOJIA并發(fā)MAS初步診斷指南：a)臨床表現(xiàn)：可出現(xiàn)激惹、乏力、定向障礙、頭痛、驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂；紫癜、黏膜出血、皮下出血；肝腫大(右鎖骨中線肋下≥3 cm)。b)實(shí)驗(yàn)室檢查：AST>59U/L；WB≤4×109/L；PLT≤262×109/L，纖維蛋白原≤2.5 g/L。c)骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)具嗜血活性的巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞。d)臨床表現(xiàn)參考指標(biāo)：持續(xù)發(fā)熱不退；脾臟腫大；全身淋巴結(jié)腫大；不對稱關(guān)節(jié)炎改善癥狀。e)實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)：血沉下降、貧血、ALT增高、LDH增高、FDP陽性、黃疸、低鈉血癥、高甘油三酯血癥、白蛋白減低、血清鐵蛋白增高。具備2項(xiàng)或以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或2項(xiàng)以上臨床/實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可診斷MAS。Ravelli強(qiáng)調(diào)該指南針對特定的疾病SOJIA。MAS骨髓嗜血現(xiàn)象較HLH少，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查僅在懷疑MAS時(shí)進(jìn)行，無骨髓嗜血現(xiàn)象并不能排除MAS。因臨床指標(biāo)出現(xiàn)較晚，其對早期MAS診斷價(jià)值不高。研究發(fā)現(xiàn)：SOJIA并發(fā)MAS時(shí)，血清鐵蛋白(SF)>1 000 μg/L占90%，LDH>1 000 μ/L占89.7%,提出高血清鐵蛋白血癥和LDH增高對MAS早期診斷具更高敏感性[5]。而川崎病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)MAS診斷還在經(jīng)驗(yàn)累及階段，主要還是參考HLH診斷指南[1]。

國際HLH 協(xié)會制定的2004年HLH診斷指南[6]包括如下臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：a)長期持續(xù)高熱，抗生素治療效果不佳。b)進(jìn)行性肝脾淋巴結(jié)腫大。c)血細(xì)胞減少(影響2系或3系)，HB≤90 g/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L，PLT<100×109/L。表現(xiàn)為貧血、皮膚粘膜出血和繼發(fā)感染。d)高甘油三酯血癥(禁食后TG>2.0 mmol/L)，低纖維蛋白原血癥(≤1.5 g/L)。e)骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)有嗜血細(xì)胞現(xiàn)象，排除腫瘤浸潤。f)NK細(xì)胞活性降低或缺失。家族性嗜血細(xì)胞綜合征(FLH)NK細(xì)胞活性永久性下降，無基因缺陷者NK細(xì)胞活性一過性下降。g)高血清鐵蛋白血癥(SF≥500 μg/L)。h)血清CD25≥2 400 U/L。8條中符合5條即可診斷。支持性依據(jù)：膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、LDH增高，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴腦脊液中淋巴細(xì)胞增高或(和)蛋白增高。其中最具診斷意義的檢查是血清可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高和NK細(xì)胞活性下降，前者提示T細(xì)胞活化(sCD25的增高是由于大量活化的淋巴細(xì)胞分泌的)，后者與疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)。胡秀芬等[7]于2006年報(bào)道2例KD并發(fā)MAS，文獻(xiàn)檢索國外報(bào)道總結(jié)以下臨床特點(diǎn)：a)KD并發(fā)MAS男性多見；b)一般發(fā)病年齡5.5歲，年齡偏大；c)皮疹多伴有發(fā)熱經(jīng)久不退；d)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長；e)MAS一般發(fā)生在川崎病病程2周后；f)肝脾明顯腫大，并發(fā)MAS右肋下多>3 cm，短期可迅速增大；g)冠脈損傷發(fā)生率并不比普通KD患者顯著增加；h)IVIG治療無反應(yīng)KD并發(fā)MAS機(jī)率增高[8-10]。對比本文，有4條符合。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)：a)KD全血高PLT基礎(chǔ)上突然出現(xiàn)血小板急劇減少，伴有或不伴白細(xì)胞和血紅蛋白減少，血小板一般在82.9×109/L左右。b)SF、LDH、ALT顯著增高。一般SF≥1 000 μg/L，嚴(yán)重者SF≥9 000 μg/L。LDH≥1 000 U/L。一般ALT≥280 U/L。c)組織嗜血細(xì)胞現(xiàn)象發(fā)生率高，1例肝穿發(fā)現(xiàn)肝臟有嗜血性組織細(xì)胞。d)SOJIA并發(fā)MAS，血沉降低是其特點(diǎn)之一。而KD并發(fā)MAS，血沉有升高的，也有降低的病例報(bào)告，需進(jìn)一步臨床總結(jié)。針對本例患兒，病程5 d，血小板即極低，波動在10×109/L左右，是否曾有原發(fā)性血小板減少，需要考慮。另外，該患兒血沉是升高的。治療上，MAS目前推薦甲潑尼龍+環(huán)孢素A沖擊為首選方案[3，4]。MAS急性期環(huán)孢素A 2～8 mg/kg/d分次靜滴，癥狀緩解后4～6 mg/kg/天口服，注意該藥對腎功能損害。原發(fā)性HLH和EB病毒感染相關(guān)HLH治療，更多選擇VP16為首選的HLH-94方案[6]。

目前，KD并發(fā)MAS臨床報(bào)道逐漸增加，但缺乏大樣本統(tǒng)計(jì)分析，診斷及治療需不斷累及經(jīng)驗(yàn)，提高治療成功率。