姜黃素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張曉璐，呂邵娃，李永吉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

姜黃素(Curcumin，Cur)是從姜黃的根莖中提取的一種多酚化合物，因其具有多種生物活性如抗氧化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等而備受關(guān)注[1]。Cur對(duì)大腦關(guān)鍵區(qū)域信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控影響了多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，研究表明，Cur不僅通過(guò)靶向氧化應(yīng)激、清除自由基、內(nèi)源性與外源性凋亡以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活和其他膠質(zhì)細(xì)胞等多種關(guān)鍵途徑，抑制神經(jīng)元死亡，還可以減少多種疾病損傷和神經(jīng)毒性化合物造成的神經(jīng)元損失[2]。Cur可以保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞免受局部缺血引起的線粒體功能障礙和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)作。Cur通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡減輕腦損傷，還可對(duì)抗氧化酶的激活和線粒體產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)。Cur神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制還包括活化和誘導(dǎo)神經(jīng)炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、環(huán)氧合酶2(COX-2)、前列腺素(PGE2)等[3]。

1 姜黃素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.1 抗氧化

慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病可誘發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷、氧化蛋白產(chǎn)物[4]。氧化應(yīng)激也與腦組織中錯(cuò)誤折疊蛋白聚集的誘導(dǎo)有關(guān)。Cur作為一種有效的抗氧化劑，可清除超氧陰離子(O2-)和羥基自由基(OH-)，并增加抗氧化水平。Cur可穩(wěn)定大腦抗氧化酶系統(tǒng)，包括激活超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)[5]；保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化或蛋白質(zhì)羰基化[6]。

1.2 抗炎

Cur是一種有效的抗炎藥物，可下調(diào)多種神經(jīng)炎癥標(biāo)志物蛋白，如NF-κB。Cur還抑制磷脂酶和花生四烯酸代謝酶，如COX-2，5-脂氧化酶(5-LOX)[7]。此外，它還能降低多種細(xì)胞因子的水平，如TNF、IL-1和IL-6[8]。Cur也是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的激動(dòng)劑，可抑制促炎途徑。

1.3 抗淀粉樣蛋白

Cur不僅與AD中的Aβ寡聚體和原纖維結(jié)合[9]，還可與其他淀粉樣蛋白結(jié)合，如PD中的α-突觸核蛋白(α-syn)，HD中的亨廷頓蛋白(HTT)，AD中的磷酸化tau蛋白(p-tau)，以及朊病毒病中的朊病毒蛋白。腦組織的高脂質(zhì)含量允許親脂性Cur分子穿過(guò)血腦屏障(BBB)，抑制淀粉樣蛋白的聚集[10]。

1.4 調(diào)節(jié)分子伴侶的活性

細(xì)胞蛋白質(zhì)的質(zhì)量是由一組稱為分子伴侶的蛋白質(zhì)控制，它們對(duì)于將未展開(kāi)或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)還原為其天然形式較為重要，其中一個(gè)重要的分子伴侶是熱休克蛋白(HSPs)，這些蛋白在不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中下調(diào)[11]。研究表明，Cur通過(guò)激活HSP70、HSP90、HSP60和HSP40以及熱休克同源蛋白70(HSC70)等分子伴侶具有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。

1.5 增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

研究表明，神經(jīng)元生長(zhǎng)因子(如NGF、BDNF、GDNF)以及其他生長(zhǎng)因子(如PDGF)的顯著下降可導(dǎo)致突觸損傷和神經(jīng)元死亡。含Cur的飲食可刺激體內(nèi)NGF、BDNF、GDNF、PDGF的水平。Cur還能促進(jìn)大鼠的神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生并改善認(rèn)知功能，這可能與促進(jìn)這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān)[13]。此外，在Cur治療后觀察到神經(jīng)疾病動(dòng)物模型的記憶功能得到改善，可能是由于這些神經(jīng)元生長(zhǎng)因子的水平增加。在不同的神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中，經(jīng)Cur治療后，突觸前和突觸后標(biāo)記物如突觸體素和PSD95也得到恢復(fù)[14]。

1.6 金屬螯合劑

重金屬在不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊的蛋白聚集和ROS的產(chǎn)生[15]。Cur中的兩個(gè)酚基團(tuán)(OH)和一個(gè)活性亞甲基基團(tuán)(CH2)可使其成為金屬螯合的配體[16]。例如，Cur可以與Cd、Pb相互作用并防止這些金屬所引起的神經(jīng)毒性,Cur還能有效地與Cu、Fe、Zn結(jié)合，使其無(wú)法誘導(dǎo)淀粉樣蛋白聚集。

2 姜黃素對(duì)神經(jīng)性疾病的作用機(jī)制

2.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種主要與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是神經(jīng)行為異常，早期記憶缺陷，認(rèn)知和智力功能逐漸下降，最終導(dǎo)致癡呆。AD的典型病理特征是β淀粉樣蛋白(Aβ)在細(xì)胞外以老年斑的形式沉積，磷酸化Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)以神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)的形式沉積。這些異?；蝈e(cuò)誤折疊蛋白的積累是導(dǎo)致許多腦區(qū)突觸缺陷、神經(jīng)元損失、氧化損傷和神經(jīng)炎癥增加的主要原因[17]。在AD中嚴(yán)重紊亂的信號(hào)通路包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、PI3K/Akt、TNF和TLR信號(hào)通路，它們與神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活、炎癥和免疫反應(yīng)密切相關(guān)。作為一種多因素疾病，AD可以通過(guò)多靶點(diǎn)治療得到適當(dāng)?shù)目刂?。Cur可以抑制磷酸化早老蛋白1的激酶(GSK-3β)，通過(guò)抑制GSK-3β介導(dǎo)的PS1激活從而減少Aβ的產(chǎn)生;Cur還能誘導(dǎo)熱休克蛋白，參與Tau蛋白的聚集體清除。此外，Cur可以減少現(xiàn)有的纏結(jié)，并可以改善Tau依賴的行為缺陷;Cur抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而減少淀粉樣蛋白積累和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。一些體內(nèi)研究也表明了Cur可介導(dǎo)對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和記憶損傷的神經(jīng)保護(hù)作用，還能增強(qiáng)AD患者中巨噬細(xì)胞對(duì)Aβ的攝取[18]。

2.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二常見(jiàn)的年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，其特征是運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵硬和步態(tài)姿勢(shì)異常。黑質(zhì)致密部(SNpc)中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸選擇性退化，以及黑質(zhì)-紋狀體通路中多巴胺(DA)水平的隨后下降也與PD相關(guān)[19]。PD的主要病理特征是在路易小體(LBs)的神經(jīng)元內(nèi)包涵體中存在由α-syn組成的不可溶性纖維聚集物。Cur可以抑制α-syn的聚集，并在體外阻止LB的積累，降低α-syn低聚物對(duì)細(xì)胞的毒性，減弱DA水平的降低，并使DA神經(jīng)元退化[20]。Cur還可降低氧化應(yīng)激、記憶缺陷和運(yùn)動(dòng)障礙，螯合鐵、銅和其他金屬，從而防止α-syn或LB聚集[21]。此外Cur通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子EB促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而減少細(xì)胞死亡和神經(jīng)毒性[22]。Cur通過(guò)抑制單胺氧化酶的活性，從而恢復(fù)DA水平，減少抑郁[23]。Cur可以降低ROS水平，維持線粒體功能，并通過(guò)Cur衍生物CNB001減輕神經(jīng)炎癥來(lái)保護(hù)大腦中的DA神經(jīng)元，還可以抑制JNK通路并通過(guò)凋亡阻止多巴胺能神經(jīng)元的丟失[24]。

2.3 亨廷頓病

亨廷頓病(Huntington’s disease,HD)是一種多聚谷氨酰胺(PolyQ)常染色體顯性遺傳疾病，以進(jìn)行性神經(jīng)退行性變和運(yùn)動(dòng)、精神以及認(rèn)知功能受損為特征。HD的病理是錯(cuò)誤折疊的突變亨廷頓蛋白(mHTT)作為細(xì)胞內(nèi)聚集物的異常積累，導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元損失，主要發(fā)生在皮層和紋狀體的中型多棘神經(jīng)元。谷氨酸興奮性毒性、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)降解受損、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、caspase激活、轉(zhuǎn)錄通路失調(diào)、蛋白酶體功能下降和蛋白質(zhì)水解異常是導(dǎo)致該疾病的主要原因[25]。因琥珀酸脫氫酶活性在3-硝基丙酸(3-NP)HD大鼠模型中受到抑制，注射Cur可改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力，降低氧化應(yīng)激，恢復(fù)琥珀酸脫氫酶活性[26]。此外，HD中下調(diào)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)也通過(guò)Cur治療得以恢復(fù)。JANA等[27]研究了Cur通過(guò)損傷泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制JNK通路，通過(guò)凋亡防止多巴胺能神經(jīng)元損失。實(shí)驗(yàn)證明，將Cur暴露于N2a細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致蛋白酶體活性的劑量依賴性下降和泛素化蛋白的增加。與分化細(xì)胞相比，Cur可以通過(guò)降低線粒體膜電位、向細(xì)胞質(zhì)中釋放細(xì)胞色素C、激活caspase-9和caspase-3來(lái)誘導(dǎo)增殖細(xì)胞更多地凋亡。

2.4 癲癇

癲癇(Epilepsy)是一種以大腦功能障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[28]。Cur的抗癲癇機(jī)制包括減少炎癥細(xì)胞因子，阻斷一氧化氮合酶的作用，減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕氧化應(yīng)激，激活腺苷A1受體等。Cur增加了戊四氮點(diǎn)燃的小鼠腦勻漿中去甲腎上腺素的水平，其治療劑量還可依賴性地減弱戊四唑點(diǎn)燃的小鼠腦勻漿中的總亞硝酸鹽水平和AChE活性。最近的實(shí)驗(yàn)表明Cur通過(guò)激活腺苷A1受體，下調(diào)一氧化氮合酶，使乳酸脫氫酶失活以及增加癲癇嚙齒動(dòng)物腦勻漿中的SOD和GSH含量發(fā)揮抗驚厥作用。另外，Cur降低了戊四唑誘導(dǎo)的點(diǎn)燃小鼠的腦勻漿中的MDA含量并增加了GSH水平，還可顯著預(yù)防海藻酸誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作和氧化應(yīng)激[29]。在動(dòng)物研究中，Cur的慢性治療通過(guò)阻斷神經(jīng)元一氧化氮合酶的作用減輕了戊四唑點(diǎn)燃的大鼠的癲癇樣放電[30]。研究表明，長(zhǎng)期給予Cur可顯著下調(diào)慢性癲癇戊四唑模型的皮質(zhì)和海馬中IL-1β，IL-6，TNF-α和MCP-1的表達(dá)。此外，Cur顯著降低了癲癇大鼠皮層和海馬中的神經(jīng)膠質(zhì)活化。補(bǔ)充Cur可減輕戊四唑治療的癲癇大鼠海馬和皮質(zhì)中ROS、脂質(zhì)過(guò)氧化物、蛋白質(zhì)羰基化合物和線粒體功能障礙的產(chǎn)生[31]。Cur可明顯逆轉(zhuǎn)海藻酸鹽誘導(dǎo)的大鼠顳葉癲癇。在類(lèi)似的研究中，Cur給藥顯著降低了癲癇大鼠海馬區(qū)的亞硝酸鹽、硝酸鹽和MDA含量，從而減少了氧化損傷和炎癥反應(yīng)[32]。Cur預(yù)處理劑量依賴性地降低了鋰-毛果蕓香堿引起的大鼠癲癇發(fā)作的強(qiáng)度和頻率[33]。

2.5 抑郁和焦慮

抑郁癥和焦慮癥是不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但是抑郁癥患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)焦慮癥等癥狀，例如煩躁不安，神經(jīng)質(zhì)以及注意力不集中和睡眠不足。抑郁癥和焦慮癥具有其自身的病理生理以及行為和情緒癥狀。Cur治療的作用機(jī)制包括抑制腦單胺氧化酶(MAO)-A/B活性，調(diào)節(jié)5-羥色胺受體，改善腦多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，增加神經(jīng)保護(hù)，減少神經(jīng)炎癥，細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激[34]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，Cur治療4～8周可以使重度抑郁癥患者的癥狀得到部分改善[35]。在動(dòng)物研究中，Cur治療可通過(guò)多種機(jī)制減輕慢性應(yīng)激狀態(tài)下的抑郁表型，即降低腎上腺與體質(zhì)量的比例，降低血清皮質(zhì)酮水平，降低腎上腺皮質(zhì)厚度以及上調(diào)BDNF與COX-2在腦中的表達(dá)和pCREB/CREB水平的降低。Cur可增加杏仁核中突觸素和BDNF的水平，同時(shí)減輕慢性應(yīng)激大鼠的抑郁樣行為[36]。Cur可抑制突觸體中谷氨酸的釋放并誘導(dǎo)N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)亞基GluN2B的活化，從而產(chǎn)生類(lèi)似抗抑郁藥的作用[37]。

2.6 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)是神經(jīng)系統(tǒng)中的一種慢性自身免疫性神經(jīng)退行性疾病，其基本發(fā)病機(jī)制是免疫系統(tǒng)攻擊有髓鞘纖維，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，對(duì)神經(jīng)纖維和神經(jīng)元造成永久性損傷。主要癥狀為疲勞、長(zhǎng)時(shí)間雙視或視力模糊、行走困難、身體不同部位麻木或刺痛感、協(xié)調(diào)和平衡困難、肌肉僵硬、肌肉痙攣等。在自身免疫性腦脊髓炎(EAE)實(shí)驗(yàn)大鼠模型中，Cur可降低炎癥細(xì)胞對(duì)脊髓的滲透，減少髓鞘堿性蛋白(MBP)反應(yīng)淋巴細(xì)胞的積累，下調(diào)TGF-β、IL-6、IL-17、IL-21、RAR相關(guān)孤兒受體γ(RORγt)、STAT3的表達(dá)[38]。Cur通過(guò)抑制線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)保護(hù)線粒體并抑制細(xì)胞凋亡，從而降低caspase-12和細(xì)胞色素C的表達(dá)，并且Cur的抗氧化能力能顯著降低神經(jīng)元的死亡[39]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活促進(jìn)神經(jīng)炎癥和多發(fā)性硬化的發(fā)展，Cur通過(guò)抑制抗炎介質(zhì)如PGE2、NO和促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β和TNF-α來(lái)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。Cur可降低iNOS和COX-2的表達(dá)，抑制NF-κB通路[40]。軸突變性是多發(fā)性硬化癥的特征性病理特征，主要由一氧化氮的過(guò)量產(chǎn)生、MyD88/p38 MAPK信號(hào)通路的激活和JNK磷酸化引起。TEGENGE等[41]研究表明，Cur通過(guò)抑制NO和JNK磷酸化的產(chǎn)生來(lái)保護(hù)神經(jīng)元軸突。

2.7 脊髓損傷

脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI)是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，包括炎癥反應(yīng)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞形成膠質(zhì)瘢痕，嚴(yán)重阻礙神經(jīng)再生，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和不可逆組織壞死。Cur在脊髓損傷大鼠模型和星形膠質(zhì)細(xì)胞再活化細(xì)胞培養(yǎng)模型中均有神經(jīng)保護(hù)作用。LPS誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中RANTES和iNOS mRNA的表達(dá)量減少，神經(jīng)保護(hù)作用減弱[42]。LIN等[43]研究了Cur可以增加脊髓損傷和LPS處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中CISD2的表達(dá)。CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域2(CISD2)是一種生存基因，有助于神經(jīng)損傷的拮抗作用。Cur降低GFAP和RANTES的表達(dá)，增加CISD2的表達(dá)，減少神經(jīng)炎癥，從而改善SCI。Cur還可以抑制細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元丟失，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子MCP-1、RANTES和CXCL10的表達(dá)，從而減少膠質(zhì)瘢痕形成，同時(shí)調(diào)節(jié)NF-κB和SOX9信號(hào)通路[44]。Cur可以顯著降低IL-1β的表達(dá)和Iba1炎癥細(xì)胞的數(shù)量，通過(guò)抑制膠質(zhì)瘢痕形成和炎癥修復(fù)脊髓，從而表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)活性[45]。

2.8 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

實(shí)驗(yàn)研究了Cur對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)異常表達(dá)的體內(nèi)外抑制作用。在體外，Cur通過(guò)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)存活途徑(PI3K/Akt和NF-κB)和對(duì)癌癥的選擇性影響增殖、凋亡。在C6細(xì)胞植入GBM模型中，觀察到Cur活性與細(xì)胞中p53和PTEN的突變狀態(tài)無(wú)關(guān)，并且Cur活性降低了C6細(xì)胞植入大鼠腦腫瘤的大小[46]。此外，KIM等[47]發(fā)現(xiàn)Cur通過(guò)抑制PMA誘導(dǎo)的MAPK活性、抑制DNA結(jié)合和AP-1轉(zhuǎn)錄活性，對(duì)人星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞中MMP基因表達(dá)具有廣譜抑制活性，表明Cur可能對(duì)膠質(zhì)瘤有治療價(jià)值。Cur還通過(guò)NF-κB和AP-1抑制MMP-9的表達(dá)，其DNA結(jié)合活性被Cur抑制。此外，PMA誘導(dǎo)的ERK、JNK和p38 MAPK被Cur抑制[48]。在惡性星形細(xì)胞瘤中，NF-κB被異常激活并促進(jìn)增殖,通過(guò)DNA片段分析、形態(tài)學(xué)觀察和細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，研究了Cur對(duì)人惡性星形細(xì)胞瘤NP-2細(xì)胞系NF-κB活性的抑制作用，Cur抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[49]。ROMERO-HEMNNDEZ等[50]研究表明，在不改變DNA的情況下，Cur<100 μmol/L的濃度會(huì)增加星形細(xì)胞瘤細(xì)胞系的形態(tài)變化并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3 小結(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有復(fù)雜的神經(jīng)病理特征，神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙以及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙是這些疾病的主要問(wèn)題。Cur是一種多功能的分子，具有抗炎、抗氧化和抗增殖活性，能夠相互作用和調(diào)節(jié)多種分子靶標(biāo)信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元丟失如轉(zhuǎn)錄因子、炎性細(xì)胞因子以及多種酶。Cur能有效地穿透血腦屏障和神經(jīng)元膜，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平與細(xì)胞信號(hào)和腦功能，抑制線粒體功能障礙，減輕氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)退行性變，從而改善神經(jīng)元和行為功能障礙。然而Cur水溶性較低、腸道通透性差、代謝速率快等因素阻礙了其生物利用度，使其在體內(nèi)作為神經(jīng)保護(hù)劑的使用受到限制。隨著納米制劑的發(fā)展，Cur的吸收、分布和生物利用度等問(wèn)題有望得到解決，基于如脂質(zhì)體、納米顆粒、膠束和樹(shù)狀大分子的遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，新型藥物傳遞系統(tǒng)正處于臨床前階段。而且未來(lái)需要進(jìn)一步研究挖掘Cur的藥代動(dòng)力學(xué)和其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制以及臨床評(píng)價(jià)，這將有助于設(shè)計(jì)藥物方案，了解其對(duì)疾病患者的安全性、有效性和耐受性，從而提高治療效果。