我國首臺(tái)碳離子治療系統(tǒng)的開發(fā)及應(yīng)用

【作 者】 劉蓉，繆茜，石國秀，劉宇琴，杜曉月，強(qiáng)曉婷，馬銀霞，宣麗紅，鄭山

1 甘肅省藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，蘭州市，730070

2 蘭州大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州市，730000

0 引言

放射治療是腫瘤綜合治療的重要手段，由于常規(guī)射線生物學(xué)效應(yīng)低，劑量分布隨著照射深度呈指數(shù)衰減，其輻照過程存在許多天然缺陷。因此，使用傳統(tǒng)放射線治療惡性腫瘤無法避免對(duì)其周圍正常組織的損傷，比如繼發(fā)性癌癥[1-2]。相較于傳統(tǒng)放射線，重離子束是已知的更優(yōu)越的放療射線，其存在Bragg峰，具有良好的劑量分布，可更精準(zhǔn)地殺滅腫瘤細(xì)胞，降低高輻射劑量對(duì)正常組織的損傷[3]，特別是碳離子照射可以通過獨(dú)特的物理及放射生物學(xué)原理，提高治療指數(shù)，以靶標(biāo)內(nèi)更大的電離密度引起癌細(xì)胞更高程度的不可修復(fù)性DNA損傷。因此，碳離子也被認(rèn)為具有高相對(duì)生物有效性（relative biological effect value,RBE），適用于惡性腫瘤的放射治療[4-5]。

20世紀(jì)40年代，Robert Wilson首次使用重離子放射治療[6]。1950年，美國勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室（Lawrence Berkeley National Laboratory,LBNL）使用高能同步重離子加速器BEVALAC完成了首例惡性腫瘤患者的治療[7]。1994年，日本國立放射科學(xué)研究所在日本千葉開設(shè)了第一臺(tái)用于臨床的重離子加速器[8]。從那時(shí)起，全球已有超過20 000名患者接受了碳離子放射治療。截至當(dāng)時(shí)共有5個(gè)國家和13個(gè)中心進(jìn)行碳離子放射治療[9]。1995年，中國科學(xué)院近代物理研究所承擔(dān)國家攀登計(jì)劃（B）項(xiàng)目中“重離子治癌技術(shù)的研究”科研任務(wù)，率先在國內(nèi)開展相關(guān)研究[10]。2006年11月，近代物理研究所與相關(guān)醫(yī)療單位合作，首次開展碳離子治療腫瘤的臨床前期試驗(yàn)研究。截至2013年底，共進(jìn)行了18批213例腫瘤患者的治療，取得了良好的治療效果，隨之開始醫(yī)用重離子加速器的研發(fā)。2019年9月，武威重離子中心建成的中國首臺(tái)醫(yī)用重離子加速器——碳離子治療系統(tǒng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)許可證，實(shí)現(xiàn)了中國國產(chǎn)碳離子治療設(shè)備“零”的突破[11-12]。下面針對(duì)武威碳離子治療系統(tǒng)的開發(fā)及治療現(xiàn)況進(jìn)行論述。

1 碳離子治療系統(tǒng)簡介

碳離子治療系統(tǒng)由兩部分組成：加速器系統(tǒng)和治療系統(tǒng)[10]。加速器系統(tǒng)可為治療系統(tǒng)提供能量為120～400 MeV/u的12C6+束流，治療系統(tǒng)通過治療流程控制加速器系統(tǒng)產(chǎn)生治療計(jì)劃所需要的不同能量的12C6+束流。

1.1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成

（1）加速器系統(tǒng)包括離子源及低能傳輸系統(tǒng)、回旋加速器、中能傳輸系統(tǒng)、同步加速器、高能傳輸系統(tǒng)、加速器電源輔助系統(tǒng)、加速器控制輔助系統(tǒng)。

（2）治療系統(tǒng)包括1號(hào)治療室、2號(hào)治療室、模擬擺位室、共用部分、物理計(jì)劃室。其中：①1號(hào)治療室，包含治療頭、擺位驗(yàn)證系統(tǒng)、患者支撐裝置、激光定位系統(tǒng)、治療控制系統(tǒng)；②2號(hào)治療室，包含治療頭（2個(gè)）、擺位驗(yàn)證系統(tǒng)、患者支撐裝置、激光定位系統(tǒng)、治療控制系統(tǒng)（ciTreat）；③模擬擺位室，包含擺位驗(yàn)證系統(tǒng)、患者支撐裝置、激光定位系統(tǒng)、治療控制系統(tǒng)（ciTreat）；④共用部分，包含治療大廳聯(lián)鎖機(jī)柜、能量驗(yàn)證機(jī)柜、治療終端服務(wù)器機(jī)柜及3臺(tái)VENUS隔離電源柜醫(yī)用隔離變壓器；⑤物理計(jì)劃室，包含治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2 工作原理及優(yōu)勢(shì)

（1）粒子種類：碳離子12C6+。

（2）產(chǎn)生方式：離子源系統(tǒng)產(chǎn)生的12C5+，經(jīng)回旋加速器加速后能量達(dá)6.235 MeV/u，引出到中能傳輸系統(tǒng)，經(jīng)中能傳輸系統(tǒng)傳輸后在同步加速器注入口剝離為12C6+，經(jīng)同步加速器加速后達(dá)到120～400 MeV/u，最終引出到高能傳輸系統(tǒng)配送終端。

加速器系統(tǒng)為治療系統(tǒng)提供能量為120～400 MeV/u的12C6+束流，治療系統(tǒng)通過治療流程控制加速器系統(tǒng)產(chǎn)生治療計(jì)劃所需要的不同能量的12C6+束流。加速器系統(tǒng)根據(jù)各部分設(shè)備在束流產(chǎn)生過程中所起的不同作用，分為不同的二級(jí)子系統(tǒng)，如離子源及低能傳輸系統(tǒng)、回旋加速器、中能傳輸系統(tǒng)、同步加速器、高能傳輸系統(tǒng)、加速器電源輔助系統(tǒng)及加速器控制輔助系統(tǒng)。

離子源系統(tǒng)使用電子回旋共振（electron cyclotron resonance,ECR）離子源，部分自由電子在等離子體弧腔的磁場中做回旋運(yùn)動(dòng)，在注入離子體弧腔的微波和中性氣體的共同作用下，自由電子吸收能量，形成電子回旋共振加熱。中性氣體原子和獲得微波能量的自由電子碰撞后獲得能量，當(dāng)能量高于其電離能時(shí)被電離。電離的電子又可能繼續(xù)碰撞其他的原子或離子，被逐步電離的原子達(dá)到較高電荷態(tài)，形成高密度ECR等離子體。如果在弧腔上加上幾十千伏的正高壓，等離子體中的離子會(huì)通過電極引出而形成很強(qiáng)的離子束。

放射治療的最終目標(biāo)是最大限度地殺死腫瘤，同時(shí)保護(hù)正常組織，碳離子特殊的物理和生物性質(zhì)使其符合這一要求。在物理特性上，碳離子有以下3方面的優(yōu)勢(shì)：①碳離子有特殊的深度劑量分布，利用Bragg峰可更精準(zhǔn)地瞄準(zhǔn)腫瘤，保證治療的精度，最大限度降低其對(duì)周圍健康組織的損傷；②碳離子的射程可調(diào)，通過精密計(jì)算，利用組合降能片能夠在縱向上將Bragg峰調(diào)節(jié)在射程范圍內(nèi)的任意位置，避開緊要器官并保證高劑量區(qū)落在腫瘤位置；③展寬的Bragg峰，利用脊形過濾器（被動(dòng)式）或柵掃描（主動(dòng)式）能夠?qū)⒃嫉募怃JBragg峰展寬，形成展寬的Bragg峰（broadening of Bragg peak,SOBP），使其高劑量區(qū)完美地覆蓋腫瘤（見圖1）。碳離子在物理學(xué)上的這些優(yōu)勢(shì)，在保證腫瘤細(xì)胞接受足夠劑量照射的同時(shí)，最大限度地減少正常組織的輻照。

除了物理特性以外，碳離子還有一些獨(dú)特的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)。優(yōu)勢(shì)之一是碳離子具有高的RBE，即達(dá)到相同的生物學(xué)效果（如細(xì)胞10%存活）所需的碳離子的物理吸收劑量小于常規(guī)射線的物理吸收劑量。相對(duì)于X線來說，碳離子的RBE通常可以達(dá)到2～4，也就是說如果X線照射2 Gy可以使得某種細(xì)胞存活率變?yōu)?0%的話，碳離子只需要照射0.5～1 Gy，即達(dá)到相同效果。放療失敗的一個(gè)主要原因是腫瘤內(nèi)部有大量的乏氧區(qū)，X線等常規(guī)射線對(duì)此無能為力，而碳離子的氧依賴性小，對(duì)乏氧細(xì)胞殺傷能力較強(qiáng)。除此以外，與X線相比，碳離子作用于腫瘤細(xì)胞后，以DNA雙鏈斷裂為主，形成不易修復(fù)的DNA團(tuán)簇?fù)p傷（見圖2），因此其殺傷腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)更強(qiáng)，且不受細(xì)胞周期的影響，同時(shí)還可減少腫瘤的血管生成，抑制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

與臨床上常規(guī)放療相比，碳離子具有獨(dú)一無二的優(yōu)勢(shì)。日本國立放射線綜合醫(yī)學(xué)研究所發(fā)展的大分割碳離子放療可以將肝癌的放療次數(shù)降低為1次，一定程度上減輕了患者的疼痛與負(fù)擔(dān)，提高了醫(yī)療資源的利用率。對(duì)于體積較大的腫瘤（直徑為3～5 cm），由于腫瘤內(nèi)部存在大量的乏氧區(qū)域，常規(guī)放療效果很差，而碳離子的治療效果較好。一些對(duì)常規(guī)射線不敏感甚至抗拒的腫瘤，如腺癌和惡性黑色素瘤等，由于碳離子射線的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，其治療效果更好。另外對(duì)于一些不適合手術(shù)治療或常規(guī)放療的患者，如腫瘤部位臨近緊要器官的患者，晚期腫瘤特別是肝、肺功能較差者，部分老年患者都是碳離子放療的適宜人群。

1.3 治療方式

本碳離子治療系統(tǒng)支持3種適形治療方式，1號(hào)治療室具有1個(gè)治療頭，僅支持三維調(diào)制掃描（three-dimensional scanning system，3DSS）適形治療，2號(hào)治療室有2個(gè)治療頭，2個(gè)治療頭都支持二維（two-dimensional，2D）適形治療和二維分層（two-dimensional layered scanning，2DLS）適形治療。3DSS適形治療方式即主動(dòng)式調(diào)制掃描照射方式，如圖3所示。

3DSS即在治療計(jì)劃系統(tǒng)中腫瘤靶體在束流視角方向被分成若干個(gè)等能量斷層，在等能量斷層上又劃分為若干個(gè)掃描點(diǎn)，加速器提供的筆形束流對(duì)腫瘤靶體一般由深到淺逐層調(diào)制掃描照射，當(dāng)掃描照射完某一等能量斷層上的掃描點(diǎn)后，加速器主動(dòng)降低能量，照射下一等能量斷層上的掃描點(diǎn)，直到最后一個(gè)掃描點(diǎn)。

2D和2DLS適形治療方式為被動(dòng)式照射技術(shù)，圖4是2D適形治療方式示意。加速器引出的筆形束經(jīng)掃描后在橫向上擴(kuò)展為均勻的照射野，由于單能Bragg峰非常窄，通常無法完全覆蓋整個(gè)腫瘤靶區(qū)。在2D適形照射中，使用具有SOBP的寬束照射靶區(qū)，經(jīng)多葉光柵寬束可以形成束流方向上腫瘤的投影形狀，從而實(shí)現(xiàn)橫向上的適形照射。為了規(guī)避射線對(duì)腫瘤細(xì)胞周圍正常組織及器官的損害，需要在體表安裝特異性補(bǔ)償器，將束流控制在腫瘤后沿，并使SOBP的后沿與靶區(qū)的邊界后沿吻合，從而實(shí)現(xiàn)縱向上的適形照射。

圖5是2DLS適形治療方式示意。與2D適形治療方式相比，其不再使用常規(guī)的脊形過濾器，而使用微型脊形過濾器，其將Bragg峰展寬幾毫米后生成微型SOBP。在縱向上，目標(biāo)靶體被分成若干斷層，使用射程移位器和多葉光柵逐層對(duì)腫瘤靶區(qū)掃描照射，照射完某一層的劑量后，加速器切斷束流。然后在束流線上通過射程移位器增加降能片厚度，再利用束流進(jìn)行下一層的照射，直到完成最后一層的照射。大脊形過濾器是指常規(guī)的脊形過濾器，即用于將單能碳離子束Bragg峰展寬為不同寬度SOBP的脊形過濾器，SOBP的寬度可以為幾厘米到十幾厘米，考慮RBE因素后，SOBP內(nèi)的生物有效劑量為均勻分布，但物理吸收劑量分布呈SOBP前沿劑量大而SOBP后沿劑量小的分布。

大脊形過濾器用于碳離子治療系統(tǒng)的2D適形放射治療。小脊形過濾器是指微型脊形過濾器，即用于將單能碳離子束Bragg峰展寬為物理吸收劑量分布呈高斯型分布的幾毫米的微型SOBP。小脊形過濾器用于碳離子治療系統(tǒng)的2DLS和3DSS適形放射治療。

1.4 涉及的其他技術(shù)

（1）擺位驗(yàn)證：該碳離子治療系統(tǒng)采用的擺位驗(yàn)證技術(shù)為基于X線的正交（digital radiography,DR）擺位驗(yàn)證系統(tǒng)。治療計(jì)劃系統(tǒng)根據(jù)實(shí)際DR設(shè)備的源軸距（source axis distance,SAD）、源圖距（source image distance,SID）及照射角度生成數(shù)字重建X線圖像（digitally reconstructed radiographs,DRR），完成患者擺位后，拍攝正交DR圖像。DR擺位驗(yàn)證系統(tǒng)比較治療計(jì)劃生成的DRR圖像和DR圖像，指導(dǎo)醫(yī)生判斷患者的擺位是否滿足臨床治療要求。

（2）呼吸門控：呼吸門控技術(shù)是一種通過限制束流在特定呼吸時(shí)相對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行照射的技術(shù)，目的在于減小束流照射時(shí)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)幅度，保護(hù)周圍正常組織免受輻射損傷。呼吸門控系統(tǒng)利用壓力傳感器獲取患者體表實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)信號(hào)，將該運(yùn)動(dòng)信號(hào)傳遞給呼吸門控系統(tǒng)，通過在呼吸波形上設(shè)置門控閾值，并將門控信號(hào)發(fā)送給治療控制系統(tǒng)，控制加速器慢引出激勵(lì)，實(shí)現(xiàn)束流的開啟或關(guān)閉。碳離子治療系統(tǒng)提供第三方呼吸門控系統(tǒng)接口，推薦使用ANZAI呼吸門控系統(tǒng)。

1.5 工作環(huán)境及注意事項(xiàng)

（1）工作環(huán)境：碳離子治療系統(tǒng)的預(yù)期使用環(huán)境為具備開展重離子放射治療資質(zhì)的三級(jí)甲等醫(yī)院，此設(shè)備為大型醫(yī)療器械，不可移動(dòng)。

治療系統(tǒng)（1號(hào)治療室、2號(hào)治療室、模擬擺位室、物理計(jì)劃室、共用部分）的環(huán)境溫度：22～25 ℃；相對(duì)濕度：35%～60%；氣壓范圍：70～106 kPa。

加速器系統(tǒng)的環(huán)境溫度：10～28 ℃；相對(duì)濕度：30%～65%；氣壓范圍：70～106 kPa；水冷設(shè)備進(jìn)水口溫度：≤28 ℃。

電源條件的電源電壓：三相交流（380±7%）V，單相交流（220±10%）V；電源頻率：50 Hz；電源容量：≥10 MV·A；電源內(nèi)阻：＜0.5 Ω。

電磁兼容性要求：符合YY 0505標(biāo)準(zhǔn)電磁兼容要求。

電氣安全要求：符合GB 9706、GB 4793標(biāo)準(zhǔn)電氣安全要求。

（2）注意事項(xiàng)：①使用本系統(tǒng)前，必須仔細(xì)閱讀說明書，嚴(yán)格按程序操作；②使用前必須經(jīng)過公司嚴(yán)格培訓(xùn)考核后方可操作使用；③碳離子治療系統(tǒng)設(shè)備的購買者或使用者應(yīng)在技術(shù)說明書規(guī)定的電磁環(huán)境下使用，否則可能導(dǎo)致系統(tǒng)非正常工作；④射頻通信設(shè)備可能會(huì)影響碳離子治療系統(tǒng)的正常使用，請(qǐng)?jiān)谕扑]的電磁環(huán)境下使用；⑤使用制造商提供或規(guī)定的附件和電纜可能導(dǎo)致系統(tǒng)發(fā)射增加或抗擾度降低。

2 碳離子系統(tǒng)治療情況

2.1 適應(yīng)證

該系統(tǒng)用于惡性實(shí)體腫瘤的治療，治療區(qū)域內(nèi)正常組織耐受劑量超限的情形不適用；對(duì)于病灶緊鄰危及器官且對(duì)劑量跌落梯度要求很高的病種均不適用，如脊柱腫瘤、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤以及緊鄰脊髓、腦干等危及器官的腫瘤。碳離子治療系統(tǒng)適用于對(duì)常規(guī)射線放射治療適用的患者及對(duì)常規(guī)射線放射治療抗拒疾病患者的治療。

2.2 禁忌證

碳離子治療的禁忌證相對(duì)較少，但仍要進(jìn)行治療前的嚴(yán)格評(píng)估，以下幾方面情形應(yīng)作為碳離子治療系統(tǒng)的絕對(duì)禁忌證：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的全身感染、敗血癥、膿毒血癥未控；②治療前各項(xiàng)常規(guī)檢查不符合放射治療基本要求；③癌癥晚期合并嚴(yán)重貧血、消瘦、電解質(zhì)紊亂，處于惡病質(zhì)狀態(tài)；④合并嚴(yán)重的精神及心理疾病無法配合治療；⑤晚期腫瘤出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，臟器穿孔、昏迷、合并大量胸腔積液、有可能導(dǎo)致穿孔及大出血；⑥術(shù)后需要進(jìn)行較大區(qū)域淋巴引流區(qū)預(yù)防照射的，照射部位有嚴(yán)重影響碳離子劑量計(jì)算的金屬假體或植入心臟起搏器；⑦短期內(nèi)同一部位接受過放射治療或已接受兩次及以上的放射治療；⑧治療部位已出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性損傷，如經(jīng)久不愈的皮膚潰瘍、放射性肺纖維化、放射性臟器壞死或嚴(yán)重管腔狹窄等。

碳離子治療系統(tǒng)的相對(duì)禁忌證主要包括癌癥晚期、發(fā)展迅速腫瘤、空腔臟器腫瘤等，如局部的食管癌、胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等空腔臟器腫瘤。

2.3 碳離子系統(tǒng)臨床應(yīng)用

2020年3月，甘肅省武威腫瘤醫(yī)院正式開始接診腫瘤患者，并公布接診治療范圍：中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如腦膜瘤、垂體瘤、聽神經(jīng)瘤、星形細(xì)胞瘤、顱底腫瘤、脊索瘤；頭頸部腫瘤，如鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌；胸腹部腫瘤，如肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌；盆腔腫瘤，如前列腺癌、子宮腫瘤及其他不能切除的盆腔腫瘤；骨和軟組織腫瘤[11]。目前已有316名患者接受重離子治療（含臨床試驗(yàn)46例），主要集中于腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌等14個(gè)病種。對(duì)46例已完成臨床試驗(yàn)的受試者平均隨訪3個(gè)月，局部控制率為100%，其中完全緩解1例，部分緩解10例，病情穩(wěn)定35例，無疾病進(jìn)展病例，由此可見碳離子治療系統(tǒng)療效顯著，耐受性良好。

武威碳離子治療系統(tǒng)是我國研制首臺(tái)小型醫(yī)用碳離子治療系統(tǒng)，是凝聚了重離子加速器技術(shù)、核探測(cè)技術(shù)、輻照生物研究等核心技術(shù)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的科研成果。該項(xiàng)目的實(shí)施對(duì)發(fā)展我國碳離子束治癌技術(shù)，提高患者生存質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)大型醫(yī)療裝置國產(chǎn)化，促進(jìn)醫(yī)療裝備制造業(yè)的發(fā)展都具有十分重要的意義。