糖脂代謝紊亂與多囊卵巢綜合征相關(guān)性與防治策略

劉 霖，胡 蘊(yùn)，許 嵐

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（無(wú)錫 214000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以稀發(fā)排卵/不排卵、高雄激素血癥、多囊樣超聲改變?yōu)橹饕卣鞯挠g期女性常見(jiàn)疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，對(duì)妊娠產(chǎn)生負(fù)面影響的同時(shí)增加遠(yuǎn)期心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖脂代謝紊亂是多囊卵巢綜合征發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，改善糖脂代謝后部分病人的病情得到緩解。包括平衡膳食、合理運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知行為干預(yù)在內(nèi)的生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)治療；傳統(tǒng)的中西醫(yī)學(xué)藥物及手段是防治代謝紊亂的重要方法；腸道菌群通過(guò)多種途徑影響病人的代謝水平，針對(duì)腸道菌群的治療方法受到關(guān)注。防治糖脂代謝紊亂不僅可改善多囊卵巢綜合征的臨床癥狀及預(yù)后，而且有助于認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)制，以期找到潛在的治療靶點(diǎn)。

1 糖脂代謝紊亂是PCOS的主要誘因和臨床表現(xiàn)

PCOS 是一種多基因調(diào)控、多因素誘導(dǎo)的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為除了下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙和高雄激素血癥以外，糖脂代謝紊亂也是PCOS 的主要誘因和臨床表現(xiàn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，約有75%的PCOS病人存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]；70%的PCOS 病人存在脂代謝紊亂；而PCOS 病人中糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)生率分別為35%和10%[3]。這些糖脂代謝紊亂會(huì)通過(guò)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子和胰島素下游信號(hào)通路、肝臟中性激素結(jié)合蛋白的合成、以及循環(huán)中炎癥因子和脂肪因子水平，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙及腎上腺合成皮質(zhì)醇和雄激素水平增加[4]，從而導(dǎo)致PCOS 的發(fā)生發(fā)展。這些代謝紊亂不但會(huì)影響卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量，增加PCOS病人的不孕不育和各種妊娠不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，以及子代患畸形及各種代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5]，而且還是導(dǎo)致心血管疾病等并發(fā)癥的高危因素[1]。因此改善PCOS病人的糖脂代謝紊亂是治療PCOS的關(guān)鍵。

2 PCOS病人糖脂代謝紊亂的生活方式干預(yù)

國(guó)內(nèi)外指南均推薦生活方式干預(yù)作為所有表型PCOS 病人的基礎(chǔ)治療，包括平衡膳食、合理運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知行為干預(yù)這種三成分的綜合療法[3]。

2.1 平衡膳食

一項(xiàng)薈萃分析顯示，飲食改變與PCOS病人體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）和胰島素敏感性的改善顯著相關(guān)，其積極作用與二甲雙胍類似，而降低BMI的速度優(yōu)于二甲雙胍[6]。據(jù)報(bào)道，地中海飲食是最健康的飲食模式之一，有助于改善身體成分，降低胰島素抵抗，增加胰島素敏感性[7-8]，但近年也有其他飲食模式在PCOS病人中表現(xiàn)出可觀的效果。例如，超重的PCOS病人經(jīng)過(guò)3 個(gè)月的生酮飲食后BMI、雄激素、糖脂代謝指標(biāo)顯著降低，同時(shí)孕酮、雌二醇等雌激素略有增加[9]，使得生酮飲食被視為是一種有效的短期飲食干預(yù)模式。來(lái)自長(zhǎng)江下游的傳統(tǒng)飲食模式——江南飲食模式，也許能解釋中國(guó)南北方人群相似遺傳背景下肥胖、代謝綜合征等非傳染性疾病發(fā)病率的差異[10]，這一飲食相較其他飲食模式更適用于中國(guó)人群，但在PCOS病人中的有效性有待進(jìn)一步研究。除了飲食結(jié)構(gòu)，進(jìn)食速度、進(jìn)食順序等因素也影響著PCOS病人的代謝。有研究表明，每天8 h限時(shí)進(jìn)食的模式有助于降低無(wú)排卵PCOS病人的BMI，改善高雄激素血癥和糖脂代謝紊亂，增加胰島素敏感性，部分病人月經(jīng)不規(guī)律的表現(xiàn)也得到改善[11]。

2.2 合理運(yùn)動(dòng)

與健康同齡女性相比，靜息條件下PCOS病人的代謝更為遲緩，這可能與IR和高雄激素血癥相關(guān)[12]，而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)等均對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的治療結(jié)果產(chǎn)生影響。從運(yùn)動(dòng)類型來(lái)說(shuō)，抗阻訓(xùn)練能最大程度地降低PCOS 病人的游離雄激素水平；從運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度來(lái)說(shuō)，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練和持續(xù)性有氧運(yùn)動(dòng)都能改善病人的BMI、血脂水平、心臟代謝和IR[13]，但也有研究表明，短期的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練仍不能增加全身脂肪氧化率，這可能與運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)不夠或者PCOS 病人本身的代謝特點(diǎn)有關(guān)[14]；從運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)來(lái)說(shuō)，每周至少120 min 的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)才可對(duì)PCOS病人產(chǎn)生益處[15]。此外，有監(jiān)督的運(yùn)動(dòng)干預(yù)還能顯現(xiàn)出改善抑郁和焦慮癥狀的效果，提高病人的生活質(zhì)量[16]。但多項(xiàng)研究報(bào)道病人對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性隨時(shí)間的推移下降，這使運(yùn)動(dòng)干預(yù)的效果不能完全體現(xiàn)。

2.3 認(rèn)知行為干預(yù)

近年來(lái)聯(lián)合認(rèn)知行為干預(yù)的綜合生活療法因其個(gè)體化、針對(duì)性、持續(xù)性的特點(diǎn)受到重視。對(duì)于有生育要求的肥胖PCOS 病人，單純減輕體重本身可以改善PCOS病人的糖脂代謝參數(shù)，而生活方式干預(yù)的病人較藥物治療的病人體重、高雄激素血癥、排卵障礙的改善更加明顯，且在通過(guò)短信通知強(qiáng)化意識(shí)后，生活方式干預(yù)的療效更加明顯[17-19]。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，病人參與生活方式管理計(jì)劃后，來(lái)院接受健康指導(dǎo)的頻率越高，病人退出管理計(jì)劃的可能性越低，最終達(dá)到減重等目標(biāo)的成功率越大[20]。生活方式干預(yù)不僅對(duì)肥胖型PCOS 病人有益，對(duì)患有不孕的肥胖型非PCOS病人同樣有效，干預(yù)后兩種人群的糖脂紊亂、心臟代謝指標(biāo)以及心理健康狀態(tài)的改善相似[21]。但也有研究指出，因PCOS 病人臨床異質(zhì)性高，生活方式干預(yù)的臨床療效有待更嚴(yán)謹(jǐn)、更具規(guī)模、更深入的臨床研究[22]，這對(duì)醫(yī)師開(kāi)具生活方式干預(yù)處方也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

3 PCOS病人糖脂代謝紊亂的藥物治療現(xiàn)狀

根據(jù)2018 年版《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識(shí)》和《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》建議，有代謝異常的PCOS病人在生活方式干預(yù)的同時(shí)，均應(yīng)該接受調(diào)節(jié)代謝的藥物治療。二甲雙胍是治療PCOS 代謝紊亂的首選用藥，能改善PCOS病人的IR[23]、減輕體重[24]、改善血脂[25]、保護(hù)心臟[26]。同時(shí)，二甲雙胍能抑制雄激素水平，改善多毛等高雄激素血癥的癥狀[27-28]。最新的研究證實(shí)，二甲雙胍在基線睪酮水平較高、月經(jīng)稀少的病人中更有效，但是二甲雙胍治療6個(gè)月降低PCOS病人BMI 和睪酮水平的有效率僅為50%左右，而在治療延長(zhǎng)至一年時(shí)，僅有30.6%的病人BMI 改善。此外甘油三酯及總膽固醇在治療后也并未得到明顯改善[29]。這一研究提示二甲雙胍治療PCOS 的作用與其降低雄激素水平有關(guān)，但該藥在調(diào)節(jié)脂代謝和減重方面對(duì)部分病人效果不佳。

《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識(shí)》也提出，對(duì)于二甲雙胍治療3～6個(gè)月仍無(wú)效果，建議加用其他降糖、減重及調(diào)脂藥物，包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、奧利司他及他汀類藥物[3]。α-葡萄糖苷酶抑制劑在中國(guó)人群中有著不弱于二甲雙胍的降糖作用[30]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)PCOS病人有降低體重和循環(huán)中睪酮水平、改善脂代謝紊亂的作用，其調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、改善排卵和降低睪酮水平的作用與二甲雙胍類似[31]。而在另一項(xiàng)薈萃分析中，和二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑或噻唑烷二酮類藥物治療能更有效的改善高雄激素血癥和月經(jīng)節(jié)律[32]，且噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍的聯(lián)合使用能更有效的改善PCOS病人的血脂水平[33]。

他汀類藥物是治療血脂異常的一線用藥[34]，最新的薈萃分析表示，他汀類藥物能改善PCOS病人血脂譜的同時(shí)，也能降低PCOS 女性的總睪酮、游離睪酮水平并改善雄激素過(guò)多引起的痤瘡、多毛等皮膚表現(xiàn)[35-36]。有部分研究表明，阿托伐他汀可以改善PCOS病人的IR及體內(nèi)炎癥水平[37]。此外，適量添加輔酶Q10、維生素B對(duì)PCOS病人糖脂代謝的改善也有一定作用[38]。

然而，這些藥物大多對(duì)妊娠結(jié)局的影響均不清楚，用藥期間必須嚴(yán)格避孕。PCOS 病人大多為育齡期女性，對(duì)生育的訴求大大限制了這些代謝調(diào)節(jié)藥物和口服避孕藥的使用。二甲雙胍在妊娠期的使用也需慎重，因此開(kāi)發(fā)安全有效的PCOS治療藥物具有廣泛的臨床需求。

4 腸道菌群對(duì)PCOS病人糖脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)作用

近兩年，多項(xiàng)研究報(bào)道PCOS的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂有關(guān)[39]。PCOS病人腸道菌群的多樣性降低，且肥胖型PCOS 病人腸道菌群的豐富度更低于非肥胖型PCOS 病人[40]；PCOS 病人腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)也發(fā)生顯著變化，例如雙歧桿菌、厚壁桿菌等菌種的數(shù)量以及各菌種之間的比例在PCOS 病人中顯著改變[41-42]。目前已發(fā)現(xiàn)多種腸道菌群與性激素水平相關(guān)，其中一些乳酸桿菌對(duì)PCOS小鼠的卵巢有保護(hù)作用，并能夠降低睪酮水平[43]。在糖代謝方面，腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道的通透性和體循環(huán)中脂多糖的水平，激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致慢性炎癥，并損害胰島素受體的功能，增加循環(huán)中胰島素水平[44]；短鏈脂肪酸在維持腸道的免疫和炎癥平衡中發(fā)揮重要作用[45]，腸道菌群失調(diào)通過(guò)改變短鏈脂肪酸水平抑制Gpr41（FFAR3）和Gpr43（FFAR2）受體等多途徑的作用，降低胰島素分泌和胰島素敏感性，從而導(dǎo)致IR的發(fā)生[46]；PCOS病人腸道中產(chǎn)生γ-氨基丁酸、支鏈氨基酸等氨基酸的菌群如擬桿菌屬、脆弱擬桿菌和大腸桿菌的數(shù)量增加，而代謝組學(xué)揭示在存在IR 的PCOS 病人中上述物質(zhì)含量增多，表明腸道菌群失調(diào)可能與神經(jīng)內(nèi)分泌變化相關(guān)，腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)腸-腦軸的作用引起或加重病人的代謝紊亂。在脂代謝方面，研究表示腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生丁酸及下調(diào)Gpr109a 改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝臟脂肪浸潤(rùn)[47]；我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變與PCOS病人的脂代謝紊亂，尤其是低密度脂蛋白升高密切相關(guān)[48]。由此可以看出PCOS 病人的腸道菌群改變是造成糖脂代謝紊亂的原因之一，而以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶點(diǎn)的治療（如益生菌、袖狀胃減容手術(shù)、糞菌移植）有助于改善PCOS病人的代謝紊亂和性激素水平[49-50]，證明調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)PCOS 病人的糖脂代謝紊亂具有積極的改善治療作用。

5 PCOS病人糖脂代謝紊亂的中醫(yī)治療

中醫(yī)藥治療是基于中醫(yī)系統(tǒng)的“整體觀念”和“辯證觀念”的獨(dú)特理念，而含有多種活性成分的中草藥引起了中國(guó)醫(yī)師的注意。一項(xiàng)全國(guó)性的研究表明接受中醫(yī)藥聯(lián)合治療后PCOS 病人遠(yuǎn)期患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比單純接受西藥治療的病人降低[51]。小檗堿作為一種多靶點(diǎn)、多途徑的安全植物提取物，降低了PCOS 大鼠的IR和睪酮水平，改善排卵和子宮容受性[52-53]，其機(jī)制可能與小檗堿激活PI3K/AKT 通路、抑制MAPK 通路而上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)[54]、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)LR4、LYN、PI3K、Akt 和caspase-3 的表達(dá)水平有關(guān)[53]。六味地黃丸可以調(diào)節(jié)PCOS-IR 樣大鼠的PI3K/Akt/FoxO1a通路，減輕IR并改善高雄激素血癥，并恢復(fù)卵泡發(fā)育改善PCOS癥狀[55]。肉桂、芍藥、連翹、綠茶等中草藥對(duì)PCOS病人的代謝障礙有改善作用[56]，有研究表明，中醫(yī)藥治療PCOS 的用藥規(guī)律為補(bǔ)腎活血通經(jīng)、健脾化痰祛濕、力氣養(yǎng)血調(diào)肝，與PCOS 的發(fā)病機(jī)制有一定的相符性[57]，但目前主要機(jī)制不清，缺乏結(jié)構(gòu)化的大規(guī)模的臨床和機(jī)制研究。每周兩次的針灸治療可改善PCOS病人和糖尿病病人的空腹血糖水平，潛在機(jī)制可能是下調(diào)miR-32-3p的表達(dá)，靶向調(diào)控PLA2G4A 蛋白的表達(dá)來(lái)中斷體內(nèi)高血糖的惡性循環(huán)[58]，但對(duì)脂質(zhì)譜影響的研究相對(duì)較少。長(zhǎng)期堅(jiān)持拔火罐聯(lián)合飲用茴香籽茶可減重，改善月經(jīng)周期和卵巢功能[59]。由此可見(jiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)療法顯示出了調(diào)節(jié)PCOS病人糖脂代謝紊亂的廣泛應(yīng)用前景。

6 小結(jié)與展望

PCOS疾病的發(fā)生發(fā)展和糖脂代謝紊亂互為因果，密不可分，治療糖脂代謝紊亂也可在一定程度上緩解PCOS 的表型癥狀，做好糖脂管理對(duì)PCOS 疾病的治療具有重要意義。除了藥物治療以外，現(xiàn)在個(gè)體化的生活方式干預(yù)得到重視，但需要病人強(qiáng)烈的自我意識(shí)、較高的依從性和醫(yī)護(hù)的有效管理方可得到持續(xù)性改善。腸道菌群作為人體內(nèi)環(huán)境的重要組成，與人體代謝密切相關(guān)，針對(duì)腸道菌群的多種治療手段也可改善PCOS病人的代謝紊亂。另外，中醫(yī)治療PCOS病人糖脂代謝紊亂具有廣泛前景，但其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

（利益沖突：無(wú)）