脂質(zhì)運(yùn)載型前列腺素D合成酶在圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙中的作用

劉婷 綜述 張英 審校

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院麻醉科（瀘州 646000）

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能損害（PND）指經(jīng)歷手術(shù)和麻醉的病人在數(shù)周到數(shù)月出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害[1]，表現(xiàn)為認(rèn)知和感覺方面的神經(jīng)認(rèn)知功能的下降[2]，PND可延長病人的住院時(shí)長，影響病人的生活質(zhì)量，并可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。年齡和術(shù)前存在的神經(jīng)認(rèn)知損害是重要的危險(xiǎn)因素[4-8]。術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生的PND 表現(xiàn)為術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）,長期影響表現(xiàn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[3,9]。在接受麻醉和非心臟手術(shù)的術(shù)前認(rèn)知良好的病人中，約有12%會(huì)在手術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的癥狀[10]。雖然近年來對(duì)于PND 的研究較多，但PND 的機(jī)制尚不完全清楚。L型前列腺素D合成酶（lipocalintype prostaglandin D synthase，L-PGDS）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族成員的一種分泌性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在人腦脊液中含量豐富，數(shù)量僅次于白蛋白的蛋白質(zhì)[11]。LPGDS已被證實(shí)可表達(dá)于多種神經(jīng)細(xì)胞，且在多種神經(jīng)退行性疾病中表達(dá)增高，具有抗膠質(zhì)細(xì)胞毒性及神經(jīng)毒性分子的“清道夫”作用[12]。鑒于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，推測(cè)其在PND 的疾病進(jìn)程中可能也起著重要作用。

1 L-PGDS、PND與Aβ

1.1 PND伴隨Aβ的升高

Aβ 是一種由36～43 個(gè)氨基酸組成的肽，通過β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）產(chǎn)生[13-15]。近年來，研究證實(shí)術(shù)后發(fā)生PND的病人血液或腦脊液中的Aβ水平增高[16-18]，并表明Aβ是術(shù)后認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，在不同麻醉藥物作用下接受手術(shù)的病人血漿中Aβ 水平均較術(shù)前有不同程度的升高，且異氟烷麻醉較異丙酚、七氟烷引起的Aβ 升高更明顯，同樣的，在術(shù)后第1 d 和術(shù)后第3 d，接受異氟烷麻醉的病人POCD 發(fā)生率較接受異丙酚、七氟烷麻醉的病人高[16]，提示Aβ 的升高與PND 的發(fā)生有關(guān)，并與全麻藥物種類有相關(guān)性。ZHANG 等[21]也證實(shí)接受異氟烷麻醉的手術(shù)病人手術(shù)后24 h 腦脊液Aβ 水平升高，此外，XIE 等[22-23]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)異氟烷可能誘導(dǎo)caspase 活化和凋亡，增加β 淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE）活性，增加Aβ 水平并引起神經(jīng)損傷，七氟烷也有類似作用，但異丙酚可抑制異氟醚引起的Aβ 升高，從而減少神經(jīng)毒性。

1.2 Aβ毒性的可能機(jī)制

Aβ 組裝的寡聚物具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性[24-25]，可損害突觸，影響神經(jīng)元的信號(hào)傳遞，還可誘導(dǎo)形成神經(jīng)元突觸長時(shí)程抑制[26-27]。除Aβ 自身毒性作用外還可通過影響tau蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性。tau是一種微管相關(guān)蛋白，磷酸化異常的tau 蛋白聚集使神經(jīng)纖維纏結(jié)，微管穩(wěn)定性降低[28-29]，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和嚴(yán)重的認(rèn)知能力下降[30]。在“tau軸假說”中，tau蛋白可通過與非受體酪氨酸激酶FYN 相互作用使N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）敏感，并使一直與Aβ 接觸的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性反應(yīng)[31]。

Aβ 還可通過引起線粒體功能障礙造成神經(jīng)元損傷。Aβ 可能造成線粒體裂變，從而介導(dǎo)一氧化氮NO引起的神經(jīng)元死亡，而線粒體分裂是神經(jīng)退行性變的早期上游事件[32]。當(dāng)線粒體受損時(shí)，神經(jīng)元中的ATP產(chǎn)生減少，Aβ 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)傳遞、突觸功能和認(rèn)知功能（例如記憶力）產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)，線粒體功能障礙會(huì)使Aβ的積累增加，形成惡性循環(huán)[33]。

1.3 L-PGDS 抑制Aβ 聚集并清除過多的Aβ，介導(dǎo)線粒體功能

L-PGDS 又名β 印跡蛋白（β-trace）,是Aβ 蛋白主要的分子伴侶，與Aβ 的折疊、和清除存在密切關(guān)系。KANEKIYO 等[34]在他的研究中用硫黃素T 熒光法檢測(cè)Aβ 聚集的結(jié)果表明L-PGDS/β-跡線在其生理范圍（1-5 μM）內(nèi)抑制Aβ的自發(fā)聚集。LOW等[35]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗膽堿通過抑制L-PGDS 直接修飾Aβ 淀粉樣蛋白形態(tài)可增強(qiáng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性。KANNAIAN等[11]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明L-PGDS 可抑制Aβ 的初級(jí)和次級(jí)成核從而降低原纖維含量，并發(fā)現(xiàn)L-PGDS 通過分解預(yù)先形成的Aβ原纖維表現(xiàn)出一種去聚合酶特性，推測(cè)可能是L-PGDS 與區(qū)域G25-G29建立了特定的相互作用從而分解Aβ原纖維。

有文獻(xiàn)報(bào)道L-PGDS 可能通過解偶聯(lián)線粒體中的氧化磷酸化鏈抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP的產(chǎn)生[36]。而遷移的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可能有助于Aβ 的遷移[14]，但本文中并未檢測(cè)海馬區(qū)Aβ 沉積情況，且尚無文獻(xiàn)報(bào)告L-PGDS 對(duì)于神經(jīng)元尤其是海馬神經(jīng)元的線粒體功能的影響。

2 L-PGDS、PND與炎癥

2.1 炎癥參與PND

手術(shù)和麻醉可引起機(jī)體的氧化應(yīng)激，并可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥可通過釋放炎癥因子導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡從而引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后譫妄[11]。炎癥可以干擾正常的海馬神經(jīng)功能并導(dǎo)致海馬神經(jīng)的損傷，從而影響記憶功能。已有大量研究證實(shí)炎癥可能為PND病理機(jī)制之一[37-38]。

許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)術(shù)后發(fā)生PND 的病人血清和/或海馬組織中IL-1β，IL-6 和TNF-α 等炎癥因子有升高[16,39-41]，并伴隨海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡增加[42]。WANG 等在POCD 模型大鼠給予了COX-2 抑制劑帕瑞昔布后，海馬組織中的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥介質(zhì)較少，且大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元病理改變較對(duì)照組輕、凋亡數(shù)量較少[43]，說明炎癥在引起認(rèn)知損傷中發(fā)揮作用。孫嘯云等[40]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，麻醉和手術(shù)后IL-1β、活化的caspase-3 含量明顯升高,神經(jīng)核抗原陽性細(xì)胞數(shù)量減少，提示麻醉、手術(shù)會(huì)增加海馬炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,并減少神經(jīng)元的數(shù)量。

ZHANG等[2]發(fā)現(xiàn)手術(shù)可以引起海馬CA1區(qū)肥大細(xì)胞的顯著增加，而腦肥大細(xì)胞激活后可通過MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而引起大鼠記憶和認(rèn)知功能的損害。另外，手術(shù)后的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子CCL2 上調(diào)，增加了活化小膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子CCR2 的表達(dá)，并誘導(dǎo)了學(xué)習(xí)和記憶障礙[44]，該研究證明星形膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化導(dǎo)致中樞炎癥，在PND 的發(fā)生中有著重要的作用。

2.2 L-PGDS介導(dǎo)炎癥

L-PGDS 可以促進(jìn)前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）的合成[45]，PGD2 及其代謝產(chǎn)物（prostaglandin J2，PGJ2）參與炎癥過程。前列腺素是具有生理功能的不飽和脂肪酸，存在于哺乳動(dòng)物組織和體液中，與細(xì)胞增殖分化凋亡有關(guān)，參與炎癥、心血管疾病等病理過程[46]。L-PGDS 可以通過減少中性粒細(xì)胞向肺的浸潤而減輕肺部炎癥[47]。在對(duì)冠心病的一項(xiàng)研究中表明，流體剪切應(yīng)力引起COX-2和L-PGDS的表達(dá)增高從而引起PGJ2 的顯著釋放，PGJ2 通過降低IL-1β 的轉(zhuǎn)錄，顯著減少了單核細(xì)胞的遷移，并對(duì)遷移的單核細(xì)胞產(chǎn)生了明顯的抗炎作用[48]。而HOKARI 的動(dòng)物模型研究表明某些細(xì)胞表達(dá)L-PGDS，生成的PGD2 在結(jié)腸炎中起促炎作用[49]。

另外，L-PGDS 可通過MARCKS/Akt/Rho/Jnk 途徑誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞遷移，從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白絲的形成增加和粘著斑[50]，增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)遷移和在大腦中的積累[51-52]，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥具有病理學(xué)意義。然而，L-PGDS也可能通過介導(dǎo)線粒體功能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖[36]。

在目前的研究中，L-PGDS表現(xiàn)出了抗炎和促炎兩種作用,具體表現(xiàn)作用可能與作用的細(xì)胞和組織有關(guān)。但就PND而言，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，尤其是對(duì)于海馬區(qū)神經(jīng)元的影響，以及是否會(huì)通過調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)海馬組織的炎癥是重點(diǎn)關(guān)注的問題，而這些需要實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的探究。

3 L-PGDS、PND與神經(jīng)元凋亡

PND 的發(fā)生與神經(jīng)元的凋亡密切相關(guān)[2,53]，炎癥因子、腦缺血缺氧、Aβ的沉積等都會(huì)引起神經(jīng)元的損傷，而L-PGDS 可以通過多個(gè)途徑發(fā)揮抗神經(jīng)元凋亡作用。

L-PGDS可在多種神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)增多，特別是成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，且在抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡中有著重要作用[12]。如前述，它可通過抑制Aβ 的聚集、清除過多的Aβ、抗炎等作用抗神經(jīng)元凋亡，從而改善認(rèn)知。此外，GONZALE 等[51]的研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可以通過激活L-PGDS-PGD2-DP1信號(hào)通路的激活上調(diào)pERK-44從而在新生兒腦缺血/再灌注損傷中發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。但目前沒有在老齡腦缺血/再灌注大鼠模型中進(jìn)行研究。另有一項(xiàng)研究也表明，迷走神經(jīng)刺激可以通過增強(qiáng)L-PGDS 的表達(dá)，使促凋亡因子Bax 和Caspase-3裂解水平降低以及抗凋亡因子Bcl-2水平升高，減少神經(jīng)元凋亡[52]。FUJIMORI[54]的研究表明，L-PGDS通過NF-κB上調(diào)L-PGDS的表達(dá)來保護(hù)百草枯處理過的神經(jīng)瘤細(xì)胞的凋亡，并認(rèn)為L-PGDS 可能潛在地用于預(yù)防由氧化應(yīng)激和凋亡引起的人類神經(jīng)退行性疾病。L-PGDS還可通過清除活性氧來保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，可用于抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病[55]。TANIIKE[56]的研究發(fā)現(xiàn)L-PGDS是一種抗凋亡分子，可保護(hù)抽搐小鼠的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞免受凋亡。TANIGUCHI的研究推測(cè)L-PGDS具有防止神經(jīng)元變性的保護(hù)作用，并認(rèn)為L-PGDS 在退化神經(jīng)元中的表達(dá)提示L-PGDS 作為早期應(yīng)激蛋白起作用，以防止新生兒缺血缺氧性腦病腦中神經(jīng)元死亡[56]。

雖然大量研究證實(shí)L-PGDS 具有神經(jīng)元保護(hù)作用，但也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)L-PGDS可能通過催化PGD2的形成及其代謝產(chǎn)物PGJ2 而發(fā)揮神經(jīng)毒作用。有研究認(rèn)為，用PGD2處理富含神經(jīng)元的原代培養(yǎng)物可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并且通過破壞L-PGDS基因來阻斷PGD2的合成可保護(hù)神經(jīng)元免受低氧損傷[57]。L-PGDS 對(duì)于神經(jīng)元的不同作用可能取決于細(xì)胞的類型以及L-PGDS 的濃度，尚需更多實(shí)驗(yàn)研究L-PGDS的作用。

4 小結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和人口老齡化的進(jìn)程，手術(shù)量越來越多，PND 也成為了醫(yī)療工作者不可忽視的問題。深入研究和闡明PND的發(fā)病機(jī)制，尋找行之有效、經(jīng)濟(jì)的防治藥物和各種措施，以期加快發(fā)生PND 的病人的康復(fù)，減少住院時(shí)長和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是醫(yī)療工作者的研究目的。L-PGDS 作為與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)聯(lián)的酶，在目前的研究中已發(fā)現(xiàn)它可以通過協(xié)助Aβ進(jìn)行折疊、清除沉積的Aβ、抑制神經(jīng)元凋亡等功能改善認(rèn)知和記憶功能。但目前尚無L-PGDS 如何參與PND 的病理過程、它對(duì)于PND 是否具有治療作用以及改善PND具體機(jī)制的臨床研究和基礎(chǔ)研究。未來可通過相關(guān)研究進(jìn)一步探究和炎癥L-PGDS 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制，以期為進(jìn)一步了解PND 的機(jī)制提供新思路，同時(shí)也為PND的防治提供新的策略，從而減輕PND帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

（利益沖突:無）