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    消化道微生態(tài)與膽胰疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-12-06 17:10:35夏紹萱李佳林周昱彤
    關(guān)鍵詞:膽汁酸膽結(jié)石膽汁

    夏紹萱 劉 浩 李佳林 周昱彤 韓 民

    1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,貴州貴陽(yáng) 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,貴州貴陽(yáng) 550004

    消化道菌群作為人體最重要的微生態(tài)系統(tǒng),在預(yù)防病原體入侵、構(gòu)成生物屏障、免疫調(diào)節(jié)及應(yīng)答、物質(zhì)代謝等方面起著重要作用[1]。人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡,這種平衡與膽胰疾病相互作用。相較于傳統(tǒng)診療方式,疾病腸診甚至疾病腸治逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)。以腸道菌群作為膽胰疾病診療突破點(diǎn)也逐漸受到關(guān)注。

    1 消化道微生態(tài)概述

    消化道菌群對(duì)維持人體正常生理功能意義重大,其中以類桿菌、優(yōu)桿菌、消化球菌、雙歧桿菌等專性厭氧菌為主,約占總菌量的99%[2]。因人體消化道較長(zhǎng)且各段生理功能不同,腸道菌群的分布與豐度在不同腸段也不同,大腸含菌量最高,占糞便重量的60%以上。腸道菌群受多種因素干擾,如年齡、情緒、飲食、疾病及藥物等。隨著我國(guó)人民生活及醫(yī)療水平的提高、飲食多樣化、抗生素應(yīng)用等,消化道微生態(tài)失衡愈發(fā)受到關(guān)注。

    隨著高通量宏基因測(cè)序、16S rRNA 測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展,人們對(duì)消化道菌群的認(rèn)識(shí)逐漸深入。消化道菌群與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切,可能參與胰腺炎發(fā)病[3],某些特定類型口腔微生物與胰腺癌高度相關(guān)[4]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)腸道黏膜或十二指腸乳頭進(jìn)入膽胰管,與膽胰疾病的關(guān)系不容忽視。

    2 消化道菌群與膽系感染

    既往認(rèn)為膽道因其特殊微環(huán)境(高濃度膽汁酸、pH、缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等),無(wú)細(xì)菌定植;但近年在某些無(wú)膽道疾病患者膽汁中檢出細(xì)菌[5]。因膽汁取樣多有創(chuàng),如經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù),阻礙了膽道微生態(tài)的研究。Dyrhovden 等[6]發(fā)現(xiàn),86%的中、重度急性膽囊炎患者膽汁中存在微生物,細(xì)菌檢出率達(dá)80%。

    Asai 等[7]分析了1998 年1 月至2010 年9 月于東邦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心行膽囊切除術(shù)的患者,對(duì)其術(shù)前或術(shù)中采集的膽汁行細(xì)菌學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)膽道感染與膽囊炎密切相關(guān)。膽汁中埃希菌屬、克雷伯菌屬、腸球菌屬、腸桿菌屬等均與膽囊炎有關(guān),以大腸埃希菌較引人關(guān)注[8]。近年國(guó)內(nèi)某機(jī)構(gòu)分析了2014—2019 年各成員單位上報(bào)的膽汁標(biāo)本細(xì)菌及藥敏數(shù)據(jù)[9]發(fā)現(xiàn),近6 年前八位的細(xì)菌分布無(wú)變化,大腸埃希菌是最主要致病菌(29.2%~32.4%),肺炎克雷伯菌第二(12.1%~13.2%)。腸桿菌科廣泛存在于人體腸道中,其膽汁中數(shù)量與毒素的水平可能呈正相關(guān)。

    Oddi 括約肌功能障礙或先天發(fā)育不良可致腸膽反流,腸道細(xì)菌侵入膽道,但其如何在膽道惡劣環(huán)境中定植并引發(fā)炎癥反應(yīng)暫不明。早在20 世紀(jì)末有研究發(fā)現(xiàn),某些乏細(xì)胞壁細(xì)菌變種能在無(wú)胞壁狀態(tài)下生存,其對(duì)作用于胞壁的抗生素普遍耐藥,長(zhǎng)期存在可致組織局部或廣泛的慢性炎癥[10]。Kragh 等[11]發(fā)現(xiàn),部分菌群可產(chǎn)生類似保護(hù)被膜的細(xì)菌黏液,利于其定植及免疫逃脫。

    3 消化道菌群與膽結(jié)石

    3.1 腸道菌群與膽結(jié)石相關(guān)性

    膽結(jié)石發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,肥胖、飲酒、飲食不規(guī)律及家族史等均是其危險(xiǎn)因素,環(huán)境和遺傳因素被認(rèn)為共同參與其中。Wang 等[8]通過(guò)對(duì)正常人和膽結(jié)石患者糞便微生物DNA 行16S rRNA 基因測(cè)序,發(fā)現(xiàn)膽石癥患者存在明顯腸道菌群失衡。

    3.2 腸道菌群參與形成膽結(jié)石機(jī)制

    3.2.1 膽汁酸代謝 膽汁酸是膽汁主要成分,膽固醇在肝細(xì)胞經(jīng)7α-羥化酶合成初級(jí)膽汁酸,再與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合,形成結(jié)合膽汁酸。隨后膽汁進(jìn)入膽囊暫存及濃縮,待排入腸腔發(fā)揮作用(如促進(jìn)脂類物質(zhì)、脂溶性維生素吸收以及作為某些代謝后物質(zhì)載體)。部分菌群(如雙歧桿菌、乳酸桿菌等)具有膽汁酸鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)活性,結(jié)合膽汁酸排入腸腔后可被其水解催化為游離膽汁酸[12],游離膽汁酸經(jīng)腸道細(xì)菌(如梭桿菌、擬桿菌等)參與的7α-羥基脫氧及羥基類固醇脫氫反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸[13],95%以上的膽汁酸被回腸黏膜上皮重新吸收入血返回肝臟,形成膽汁酸腸肝循環(huán)。7α-羥化酶作為限速酶,腸道細(xì)菌多影響該酶活性而參與膽汁酸代謝。膽汁酸可通過(guò)法尼醇X 受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(gprotein-coupled bile acid re ceptor 1,GPBAR1)調(diào)節(jié)膽汁酸、脂蛋白、葡萄糖以及藥物和能量代謝[14]。

    腸道中具有BSH 活性的菌屬超過(guò)100 種[15],腸道菌群紊亂很可能導(dǎo)致腸腔中產(chǎn)BSH 菌量及活性增加,造成腸腔游離膽汁酸蓄積。過(guò)多游離膽汁酸通過(guò)激活FXR 最終抑制7α-羥化酶活性及表達(dá)[14],使膽汁酸合成減少、膽固醇增多,致其過(guò)飽和進(jìn)而易于析出形成結(jié)石。腸道菌群除參與結(jié)合膽汁酸水解外,初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸也需要某些腸道細(xì)菌參與,如具有7α-脫羥基活性的毛螺菌科、消化鏈球菌科等菌株[16]。若因腸道菌群紊亂致該類細(xì)菌活性或菌量增加,腸腔次級(jí)膽汁酸將過(guò)多積累,由于人體肝臟難以將次級(jí)膽汁酸直接羥化代謝,使得膽汁中含量過(guò)高而析出成石。人體膽囊上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞高表達(dá)GPBAR1,游離膽汁酸可有效激動(dòng)該受體并促進(jìn)膽汁分泌及負(fù)性調(diào)控膽囊收縮,造成膽囊充盈、膽汁淤積,也有助于結(jié)石形成[17]。

    膽汁酸經(jīng)膽道及十二指腸乳頭排入腸腔參與消化,其代謝受腸道菌群調(diào)節(jié),而腸道菌群的分布及豐度又可受膽汁酸影響,故腸道菌群失衡致膽汁酸代謝紊亂可能是膽結(jié)石形成的重要因素。

    3.2.2 免疫系統(tǒng) 除膽汁酸代謝外,免疫功能也被發(fā)現(xiàn)可能參與膽石形成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),人為培育的缺乏T 細(xì)胞免疫功能的小鼠其結(jié)石率明顯降低,而免疫重建后,其結(jié)石率升高[18]。研究顯示,使用美托洛爾抑制小鼠中性粒細(xì)胞形成,能有效抑制其體內(nèi)膽結(jié)石形成,同時(shí)該研究也在實(shí)驗(yàn)小鼠膽結(jié)石中發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞相關(guān)代謝物質(zhì)[19]。腸道菌群失調(diào)可能是膽汁淤積的危險(xiǎn)因素[20]。研究發(fā)現(xiàn),膽道梗阻患者消化道黏膜CD4+、CD8+T 細(xì)胞及CD4+/CD8+比值降低[21],腸黏膜屏障降低又加重菌群失調(diào)。腸道被稱為人體最大的免疫器官,腸道菌群是否影響以及如何影響人體免疫系統(tǒng)而參與膽結(jié)石形成還需更進(jìn)一步研究。

    3.2.3 β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase,β-G)與磷脂酶 β-G 致膽色素結(jié)石機(jī)制最早由Maki[22]提出,部分侵入膽道的細(xì)菌具有β-G 活性,可將結(jié)合膽紅素分解為游離膽紅素,與膽汁中鈣離子結(jié)合成膽紅素鈣。此外,膽道細(xì)菌產(chǎn)生磷脂酶[23]水解磷脂生成棕櫚酸,也可與膽汁中鈣離子結(jié)合形成沉淀。前文述侵入膽道的部分細(xì)菌可分泌類似保護(hù)被膜的黏液,Maki[22]發(fā)現(xiàn)該黏液可能促進(jìn)膽紅素鈣及棕櫚酸鈣相互聚集沉淀致石。

    慢性膽道感染遷延不愈致膽管上皮損傷或膽道狹窄,也可增加膽結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。綜上,消化道菌群參與膽結(jié)石形成可能涉及多種機(jī)制,值得深入研究,為將來(lái)膽結(jié)石早期防治提供新的理論基礎(chǔ)。

    4 消化道微生態(tài)菌群與膽道腫瘤

    膽囊癌惡性度高,其危險(xiǎn)因素包括慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉及瓷化膽囊等。研究顯示,膽囊癌、膽管癌患者普遍存在腸道菌群紊亂[24]。可能腸道菌群紊亂致某些膽汁酸鹽降解產(chǎn)物推動(dòng)或加重了腫瘤的發(fā)展。研究顯示,螺旋桿菌感染的小鼠出現(xiàn)CD4+T細(xì)胞受損介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10 缺陷,而CD4+T 細(xì)胞與IL-10 被認(rèn)為能下調(diào)腫瘤壞死因子-α 與NO 合酶(nitric oxide synthase,NOS)表達(dá)而抑制癌變[25]。NOS 可調(diào)控部分環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),COX-2 被發(fā)現(xiàn)在消化系統(tǒng)腫瘤組織中高表達(dá)[26],與腫瘤啟動(dòng)子及侵襲力相關(guān)。NOS 促合成的NO 也被認(rèn)為能干擾DNA 修復(fù)而促癌[27],低水平的NO 驅(qū)動(dòng)致癌途徑、免疫抑制、轉(zhuǎn)移和血管生成。

    此外,Rühlemann 等[28]發(fā)現(xiàn)表達(dá)胺氧化酶的韋榮球菌屬和表達(dá)膽汁鹽水解酶的乳桿菌在原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)患者腸道中明顯增多,膽汁酸代謝失調(diào)、腸道-肝淋巴細(xì)胞運(yùn)輸異??赡苌婕爸虏∵^(guò)程。同時(shí)有研究顯示,PSC可顯著增加膽道腫瘤患病率[29],相關(guān)機(jī)制目前暫未明確。

    5 消化系統(tǒng)微生態(tài)菌群與胰腺疾病

    5.1 消化道菌群與胰腺炎

    胰腺炎(尤其是急性胰腺炎)是臨床較為常見(jiàn)的疾病,胰酶和其他水解酶異常激活致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)及微循環(huán)障礙是急性胰腺炎的病理特點(diǎn)。消化道菌群參與腸黏膜屏障構(gòu)成,胰腺炎患者腸道屏障受損、黏膜通透性增加、胰腺組織中檢出細(xì)菌等均提示腸道菌群與胰腺炎相關(guān)。胰腺炎并發(fā)癥(如腸道炎癥反應(yīng)、消化道血供減少、繼發(fā)感染等)又加重菌群失調(diào),故腸道菌群與胰腺炎相互作用、相互影響。

    慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者腸道菌群較正常人不同,小腸菌群過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)作為腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn),被發(fā)現(xiàn)與CP 相關(guān)。研究顯示,CP 患者伴SIBO 高達(dá)33.3%[30]。腸黏膜通透性增加、菌群移位及長(zhǎng)期炎癥因子刺激被認(rèn)為與CP 相關(guān)。普拉梭菌作為一種有益菌(占人體腸道菌群的5%~15%),可促腸黏膜上皮增生及緊密連接蛋白合成以改善腸黏膜屏障功能,還能通過(guò)誘導(dǎo)IL-10 和調(diào)節(jié)腸道T 細(xì)胞反應(yīng)參與抗炎,而其被發(fā)現(xiàn)在CP 患者腸道中明顯減少[31]。雙歧桿菌被認(rèn)為可影響腸黏膜屏障,其參與合成某些短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)[32],而SCFA 具有腸黏膜屏障保護(hù)功能[33]。CP 作為胰腺腫瘤的危險(xiǎn)因素之一,腸道菌群與CP 相關(guān)性同樣適用于胰腺癌。

    Ye 等[34]發(fā)現(xiàn),急性胰腺炎大鼠腸道菌群較對(duì)照組差異明顯,大鼠腸道黏膜屏障功能受損、腸道菌群失衡可促進(jìn)和加重急性胰腺炎。而針對(duì)人體的一項(xiàng)研究[3]也得出類似結(jié)論,研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者腸球菌增多,雙歧桿菌減少,血清IL-6 等炎癥指標(biāo)與腸桿菌科細(xì)菌量呈正相關(guān),與雙歧桿菌呈負(fù)相關(guān),血漿內(nèi)毒素與腸球菌呈正相關(guān)。Zhang 等[35]使用高通量16S rRNA 測(cè)序?qū)ξ⑸锞哼M(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),急性胰腺炎患者糞便中擬桿菌門和變形桿菌門的含量較高,厚壁菌門和放線菌門的含量較低,腸道菌群多樣性較對(duì)照組明顯下降??梢?jiàn)消化道菌群在胰腺炎發(fā)病中具有不可忽視的作用,消化道微生態(tài)的調(diào)節(jié)會(huì)是胰腺炎治療的有效突破口。

    5.2 消化道菌群與胰腺癌

    90%胰腺癌起源于腺管上皮,惡性度高,5 年生存率常不足10%[36]。Fan 等[37]發(fā)現(xiàn),攜帶口腔病原體牙齦卟啉單胞菌和伴生放線桿菌與胰腺癌呈正相關(guān),而梭菌屬和細(xì)毛菌屬與胰腺癌呈負(fù)相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌可通過(guò)細(xì)胞因子和受體降解破壞信號(hào)通路及人體免疫系統(tǒng),啟動(dòng)Toll 樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號(hào)通路[38],該通路被發(fā)現(xiàn)與炎癥、免疫調(diào)控、胰腺癌均有關(guān)。TLR 在胰腺癌組織中過(guò)表達(dá),可通過(guò)調(diào)控有絲分裂原活化蛋白激酶、核因子κB、miRNA 及IL參與胰腺癌發(fā)病[39]。但牙齦卟啉單胞菌作為人體口腔微生物是如何參與胰腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展,目前暫不明確。

    Gong 等[40]發(fā)現(xiàn)螺桿菌檢出率在胰腺癌細(xì)胞中明顯增高,組織中黏蛋白4 mRNA 表達(dá)水平升高可能是螺旋桿菌參與胰腺腫瘤的發(fā)病機(jī)制。上文述NO 能干擾DNA 修復(fù),該機(jī)制也可能涉及胰腺腫瘤,研究顯示,螺桿菌感染者體內(nèi)NO 較正常人增多[41],NO可能通過(guò)參與亞硝酸鹽及其亞硝基化合物合成導(dǎo)致感染者胰腺腫瘤傾向性。

    若感染毒性更強(qiáng)的幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A 陽(yáng)性的菌株,可能增加自身免疫性胰腺炎及胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[42]。而又有研究顯示,幽門螺桿菌感染可能降低胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn),且與患者ABO 血型無(wú)關(guān)[43]。至于螺桿菌感染是否與胰腺腫瘤確切相關(guān)及具體機(jī)制目前暫無(wú)定論,需要更進(jìn)一步研究。

    6 小結(jié)

    隨著高通量宏基因測(cè)序、16S rRNA 測(cè)序、代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展,人體消化系統(tǒng)微生物與膽胰疾病的關(guān)系越發(fā)受到重視。不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于探索消化道菌群與膽胰疾病的關(guān)系,但實(shí)際影響人體消化道菌群的因素多且復(fù)雜,需要更多嚴(yán)密的臨床研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步論證。期待消化系統(tǒng)微生態(tài)與疾病關(guān)系的深層次研究能為未來(lái)疾病診斷及疾病腸治(如飲食干預(yù)、微生態(tài)制劑、糞便菌群移植等)開(kāi)辟嶄新道路。

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