右美托咪定通過調(diào)節(jié)自噬對器官保護的研究進展

吳蓓 李躍兵 王維娜

1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院麻醉科，浙江杭州 310005

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性的α2 腎上腺素能受體（α2AR）激動劑，其與腎上腺素能受體—α2∶α1 的結(jié)合比例接近1620∶1[1]。DEX通過激活藍斑中央突觸前和突觸后a2 受體發(fā)揮其催眠作用，從而誘導產(chǎn)生一種類似于自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。其獨特之處在于患者易于蘇醒和合作，還具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、交感神經(jīng)阻滯等作用，且不會出現(xiàn)呼吸抑制[1]。研究證實，DEX 對腦、心臟、肺臟、腎臟等多種器官具有保護作用[2]，其作用機制可能與調(diào)節(jié)自噬的活性有關(guān)。自噬是在各種細胞應(yīng)激條件下誘導的一種高度保守的分解代謝過程，對于維持各器官的細胞穩(wěn)態(tài)和功能至關(guān)重要，有研究顯示，自噬活性的調(diào)節(jié)與許多疾病的病理過程相關(guān)[3]。本文就DEX 對器官自噬的調(diào)節(jié)作用進行綜述。

1 DEX 與神經(jīng)系統(tǒng)自噬

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病與自噬

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）和缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是臨床常見神經(jīng)外科急癥。TBI 是由直接的機械損傷導致大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性和神經(jīng)元細胞壞死的疾病[4]；而CIS 則是一種由于腦動脈狹窄或者閉塞，使腦組織血流減少，從而引起腦區(qū)缺血缺氧，進而導致神經(jīng)元損傷及神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的一類疾病，其主要病理生理機制是腦缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）損傷[5]。自噬在TBI 和CIS 中的作用還存在爭議，一些研究認為自噬的激活可以減少細胞死亡和腦損傷，起到神經(jīng)保護作用[6-7]；另一些研究則認為，自噬具有神經(jīng)毒性，可導致TBI 和CIS 后細胞死亡[8-9]。因此，關(guān)于自噬在TBI 和CIS 中的作用還并不明確。

1.2 DEX 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)自噬

TBI 可引起強烈的炎癥反應(yīng)，并導致神經(jīng)功能障礙。有研究結(jié)合DEX 來探究其對TBI 的保護作用及可能機制，發(fā)現(xiàn)DEX 可以減輕大鼠TBI 后學習及記憶功能障礙，減輕腦水腫，其保護機制可能與減少神經(jīng)細胞過度自噬有關(guān)。同時，研究人員還對比了低劑量DEX 和高劑量DEX 對TBI 的保護作用，發(fā)現(xiàn)增高DEX 劑量并不能增強其腦保護作用[10]?？梢哉J為，過度的自噬對TBI 是有害的，DEX 可以通過抑制過度自噬發(fā)揮腦保護作用，且該保護作用并不與用藥劑量呈正相關(guān)。Shen等[11]為進一步探究DEX 在TBI 中抑制過度自噬發(fā)揮腦保護作用的主要機制，引入LY294002（PI3K 抑制劑），發(fā)現(xiàn)DEX 對TBI 大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用可以完全被LY294002 所逆轉(zhuǎn)，由此認為DEX調(diào)節(jié)自噬的機制可能與激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路有關(guān)。在另一項類似的動物模型研究中，研究人員認為DEX 抑制自噬可能主要與失活circLrp1b/miR-27a3p/Dram2 信號通路相關(guān)[12]。這些發(fā)現(xiàn)為DEX 調(diào)節(jié)自噬介導TBI 神經(jīng)保護作用的分子機制提供了參考，為TBI 的藥物治療提供了新的思路。

腦I/R 損傷是腦組織缺血后，經(jīng)溶栓等治療再灌注恢復(fù)血供，機體損傷癥狀未得到改善反而加重的現(xiàn)象，在臨床上非常常見，嚴重影響神經(jīng)功能的恢復(fù)[5]。有研究顯示，DEX 后處理可以減輕炎癥反應(yīng)和自噬效應(yīng)，從而改善大鼠局灶性腦I/R 損傷所致的學習記憶功能障礙[13]。另有研究證實，在再灌注開始時給予DEX，可以通過上調(diào)HIF-1α 來抑制神經(jīng)元自噬發(fā)揮保護作用[14]。而在胡朝勇等[15]研究中認為，DEX 預(yù)處理可以減輕大鼠腦I/R 損傷，其可能是通過激活A(yù)MPK通路促進自噬實現(xiàn)的。因此，DEX 可以通過調(diào)節(jié)腦I/R時的神經(jīng)元自噬，發(fā)揮腦保護作用，然而其對自噬的調(diào)節(jié)作用可能與具體的給藥時機相關(guān)。

2 DEX 與心肌細胞自噬

2.1 心臟疾病與自噬

心肌I/R 損傷是指缺血的心肌在短時間內(nèi)恢復(fù)血流反而使缺血心肌的損傷加重的病理現(xiàn)象。心肌缺血時自噬的激活是一種保護機制。缺血時通過激活A(yù)MPK 通路和抑制Rheb/mTORC1 通路來誘導自噬，這些機制的破壞會損害自噬的激活并加重心肌損傷。然而，在再灌注過程中，由于自噬相關(guān)蛋白Beclin1 在心臟中以活性氧依賴的方式大量積累，自噬被過度激活，導致心肌損傷[16]。

糖尿病心肌病是糖尿病特異性心臟并發(fā)癥，可導致糖尿病患者出現(xiàn)惡性心律失常、心力衰竭，甚至猝死。研究顯示，不同類型的糖尿病對心肌細胞的自噬反應(yīng)不一致，自噬的增強是維持1型糖尿病心臟功能的適應(yīng)性反應(yīng)，但是過度的自噬會導致心臟舒張功能障礙；2型糖尿病可能由于AMPK 活性下降導致心臟自噬活性受到抑制，從而引發(fā)糖尿病心肌病[17]。

膿毒癥心肌病是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為可逆性的心室擴大、射血分數(shù)降低，與膿毒癥的不良結(jié)局和高死亡率直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，自噬起始因子Beclin1 的特異性激活具有保護心肌線粒體、減輕炎癥和改善膿毒癥心肌功能的潛力[18]。

2.2 DEX 調(diào)節(jié)心肌細胞自噬

心肌I/R 損傷常見于心肌梗死的再灌注治療和體外循環(huán)手術(shù)，大大降低了心血管疾病的預(yù)后，新興研究將自噬作為治療靶點。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)DEX 通過上調(diào)SIRT1/mTOR 軸減少大鼠心肌細胞的過度自噬，從而減輕心肌I/R 損傷。在另一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DEX 可能通過激活PI3K/Akt 通路上調(diào)Beclin1磷酸化水平，進而減少Atg14L-Beclin1-Vps34 復(fù)合物的相互作用，從而減輕心肌過度自噬和心肌損傷[20]?；趧游锬Ｐ椭蠨EX 保護心肌免受I/R 損傷的理論基礎(chǔ)，Xiao等[21]收集來自法洛四聯(lián)癥患者的心室組織和來源于人誘導多能干細胞的心肌細胞來評估DEX對人心肌I/R 損傷的保護作用及可能機制，結(jié)果顯示DEX 預(yù)處理可以減輕人心肌I/R 損傷，其保護機制可能與α2AR/AMPK 依賴性自噬有關(guān)。在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DEX 可以通過增加心肌細胞自噬減輕心肌I/R 損傷，然而過度的自噬對心肌細胞是有害的。因此，可以認為DEX 可以減輕心肌I/R 損傷，而其對自噬水平的調(diào)控作用與其具體的給藥時機及研究環(huán)境有關(guān)。

DEX 還可以通過調(diào)節(jié)自噬對其他心肌疾病發(fā)揮保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)DEX 可以提高糖尿病大鼠的左室收縮力、增加心排血量，且降低糖尿病大鼠心肌自噬相關(guān)蛋白的表達，認為DEX 可能通過降低自噬水平減輕糖尿病大鼠的心肌功能障礙[22]。該研究為DEX 對糖尿病心肌病的保護機制提供了新的認識，對治療糖尿病心肌病具有指導意義。Yu等[23]研究DEX 在膿毒癥中對心肌的保護作用及其可能的體內(nèi)外機制，發(fā)現(xiàn)DEX 通過誘導心肌細胞自噬發(fā)揮心肌保護作用，且改善脂多糖對大鼠H9C2 心肌細胞自噬通量的阻斷作用，其機制可能是通過激活α7 煙堿乙酰膽堿受體和PI3K/Akt 通路實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為膿毒癥心肌功能障礙的治療策略提供了新的見解。

然而，由于DEX 可以引起血流動力學的改變，如高血壓、心動過緩，以及由于突觸前和突觸后a2 受體激活引起的低血壓等，故用于心功能不全或低血容量患者及大劑量使用時還需謹慎。

3 DEX 與肺自噬

3.1 肺部疾病與自噬

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由各種肺內(nèi)外非心源性致病因素導致的進行性呼吸困難和難治性低氧血癥，嚴重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。自噬對ALI 的作用目前還并不明確，有研究認為自噬在ALI 中起保護作用[24]；還有研究認為抑制肺泡Ⅱ型細胞的過度自噬可以減輕ALI[25]。然而，在另一項研究中發(fā)現(xiàn)ALI 在不同階段，自噬的水平并不相同[26]。因此，自噬在ALI 中的作用可能與ALI 的病理生理過程及自噬是否過度激活有關(guān)。

3.2 DEX 調(diào)節(jié)肺自噬

ALI 是臨床上致死率極高的難治性危急重癥，目前主要有效的治療手段是保護性機械通氣，尚無很好的藥物可供選擇，因此研發(fā)安全有效的治療藥物具有重要意義。

中毒性休克是ALI 的危險因素。在一項DEX 對中毒性休克大鼠肺臟的保護機制的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX通過抑制炎癥和自噬減輕中毒性休克大鼠的肺損傷[27]。Ding等[28]也驗證了這一結(jié)論，并認為該保護作用可能與抑制TLR4-NF-κB 信號通路有關(guān)。因此，DEX 可以通過抑制自噬減輕中毒性休克所致的ALI，這為ALI的藥物治療提供了新的可能。

肺I/R 損傷是一種急性無菌性肺損傷，研究顯示DEX 可以通過抑制自噬減輕肺I/R 損傷[29]；同樣的，在另一項類似的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DEX 可能通過激活PI3K/Akt/HIF-1α 信號通路抑制自噬來減輕肺I/R 損傷，且這種保護作用呈劑量依賴性，高劑量DEX 預(yù)處理相較于DEX 后處理更能有效地減輕肺損傷[30]。因此，DEX 通過抑制自噬減輕肺I/R 損傷的作用不僅與給藥劑量相關(guān)，還與給藥時機相關(guān)。

胸科手術(shù)中肺組織的切除、術(shù)中肺I/R 損傷、機械通氣等各種因素都可能導致ALI，在一項臨床研究中，研究人員收集行肺癌根治術(shù)患者術(shù)側(cè)正常肺組織，探究DEX 對患者肺組織的保護作用及其可能機制，發(fā)現(xiàn)DEX 可以增強肺癌根治術(shù)患者術(shù)側(cè)正常肺組織的自噬，減輕全身炎癥反應(yīng)，改善肺功能[31]。由此認為DEX 對胸科手術(shù)相關(guān)的ALI 也有保護作用，且與自噬調(diào)節(jié)相關(guān)，這為DEX 調(diào)節(jié)肺組織自噬發(fā)揮肺保護作用的臨床應(yīng)用提供了參考。

4 DEX 與其他器官自噬

4.1 其他器官疾病與自噬

自噬在維持其他器官的細胞穩(wěn)態(tài)和功能中也體現(xiàn)著非常重要的作用。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由各種病因引起的短時間內(nèi)腎功能迅速降低的臨床綜合征，是臨床常見危急重癥。研究顯示，自噬激活可以保護近端小管，改善腎功能，在AKI 中發(fā)揮腎臟保護作用[32]。因此，靶向調(diào)控自噬可能是治療AKI 的有效方法。

肝臟是機體代謝的主要器官，在毒素、病毒、藥物等因素誘導下可引發(fā)急性肝損傷（acute hepatic injury，AHI）。研究發(fā)現(xiàn)，增強自噬可以阻止AHI 的進展，保護肝功能[33]。

腸I/R 損傷是外科常見疾病之一，多見于腸系膜動脈栓塞、腸梗阻等急腹癥及各種原因引起的低灌注狀態(tài)，其誘導的全身炎癥可導致多器官功能障礙綜合征。有研究認為，自噬可以通過抑制NLRP3 炎癥小體的激活，改善腸道缺血再灌注的炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護作用[34]。另有研究認為，激活mTOR 信號抑制自噬可減輕I/R 誘導的腸道損傷[35]。目前對以上研究結(jié)論出現(xiàn)的差異還沒有很好的解釋，因此，還需要更多的研究來對該疾病中自噬的作用進行結(jié)論性的定義。

4.2 DEX 調(diào)節(jié)其他器官自噬

AKI 常發(fā)生于膿毒癥患者，預(yù)后較差，目前仍缺乏有效的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，DEX 預(yù)處理可以通過增強自噬抑制炎癥反應(yīng)，改善大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能，減輕脂多糖誘導的AKI，其機制可能與激活a2-AR/AMPK/mTOR 信號通路抑制NLRP3 炎癥小體的激活相關(guān)[36]。因此，DEX 及其類似物可能成為治療AKI 的有效藥物。

DEX 還可以通過調(diào)節(jié)自噬水平對AHI、腸I/R 損傷發(fā)揮保護作用。在一項DEX 對AHI 保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX 可以通過激活A(yù)MPK/SIRT1 信號通路增強自噬，改善肝功能，減輕小鼠膿毒癥誘發(fā)的AHI，這為藥物靶向調(diào)節(jié)自噬治療AHI 提供了參考[37]。另外，研究證實DEX 可以通過抑制過度自噬減輕大鼠腸I/R 損傷，且該保護作用與DEX 的劑量高低無關(guān)[38]。因此，合適劑量的DEX 可能是腸I/R 損傷的有效治療方法。

DEX 通過對不同器官組織的自噬水平的調(diào)控，發(fā)揮其器官保護作用。然而，自噬水平的高低受多種因素影響，在疾病的不同發(fā)展階段，自噬的程度也不盡相同。因此，DEX 的有效給藥時機、有效劑量及調(diào)節(jié)自噬的主要機制還需要進一步探索，從而為完善臨床治療方案和圍手術(shù)期管理奠定基礎(chǔ)。