胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的中西醫(yī)研究進(jìn)展

王貝貝，栗書(shū)元

山西省長(zhǎng)治市中醫(yī)醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治 046013

【關(guān)鍵字】胃癌腹膜轉(zhuǎn)移；中西醫(yī)

中國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病和死亡例數(shù)均約占世界的50%，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌患者死亡或影響預(yù)后的重要因素之一，一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，便失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，最終出現(xiàn)頑固性腹水、腸梗阻以及惡病質(zhì)，1年生存率僅22.2%[1-2]。目前治療以化療、手術(shù)、腹腔灌注化療、腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、放療等為主，研究顯示多種方法聯(lián)合治療可延長(zhǎng)該患者的生存期，改善其生活質(zhì)量，降低腹膜腫瘤指數(shù)(peritoneal earcinomatosis index，PCI）[3]。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展是“正虛、痰瘀、毒結(jié)”共同作用的結(jié)果。運(yùn)用益氣健脾、化痰祛瘀、抗癌解毒等方法，配合化療、HIPEC等方法，取得了一定的療效，是中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的方向。本文就胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展作一綜述。

1 西醫(yī)研究

針對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制西醫(yī)進(jìn)行了深入的探究，提出了“種子和土壤”理論，即腹膜微環(huán)境與游離癌細(xì)胞相互依附，為腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展提供了基礎(chǔ)。

1.1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制研究

腹膜由覆蓋于腹、盆腔壁的壁腹膜與器官表面的臟腹膜構(gòu)成，其間質(zhì)包含大量間皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及少量結(jié)締組織和血管淋巴組織，是全身面積最大、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的漿膜[4]。Paget等[5]提出“種子和土壤”學(xué)說(shuō)，即腫瘤生存的微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移提供了條件。腹腔游離 癌 細(xì) 胞(intraperitoneal free cancer cells，IFCCs）黏附至腹膜進(jìn)而侵襲、破壞腹膜屏障，促進(jìn)新生血管形成，發(fā)展成轉(zhuǎn)移瘤，同時(shí)腹膜間質(zhì)上的細(xì)胞和組織，為其提供了適宜種植的土壤。腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的雙向動(dòng)態(tài)作用是侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行的本質(zhì)。

1.2 西醫(yī)治療

在治療上除了傳統(tǒng)的化療、放療、手術(shù)，目前多采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合手術(shù)、靶向藥物等綜合治療模式。

1.2.1 全身化療

全身化療作為晚期胃癌一線(xiàn)治療選擇，其主要化療藥物為氟尿嘧啶類(lèi)(5-FU、卡培他濱、替吉奧），紫衫類(lèi)(紫杉醇、多西紫杉醇），鉑類(lèi)(順鉑、奧沙利鉑），伊立替康，蒽環(huán)類(lèi)(表阿霉素等）。江靜等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)年老體弱的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，單藥口服替吉奧即可取得良好的療效，且安全、方便、耐受性良好。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)2019年發(fā)表于Gastric Cancer的研究[7]表明，Lauren分型彌漫型胃癌，易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，且不能從含奧沙利鉑的輔助化療方案中獲益，臨床中可優(yōu)先選擇紫杉醇類(lèi)、替吉奧等藥物治療。

1.2.2 腹腔灌注化療

針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，腹腔灌注化療藥物臨床常用紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶。紫杉醇具有較強(qiáng)的抗增殖活性，在“腹膜－血漿屏障”的作用下，可獲得高濃度的腹腔化療藥物，比全身化療給藥高2.5～8倍，藥力維持達(dá)72 h，具有在腹腔內(nèi)藥物濃度高、作用時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生腹腔內(nèi)化學(xué)性粘連率低等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)于臨床中。

Ishigami[8]發(fā)表在JCO上的PHOENIC-GC研究是首個(gè)采用紫杉醇腹腔、靜脈雙途徑給藥，并聯(lián)合替吉奧治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的大型Ⅲ期臨床研究。與SP(S-1聯(lián)合順鉑）對(duì)比，IP組(S-1/PTX聯(lián)合PTX持續(xù)腹腔灌注）在無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS）、生存期(overall survival，OS）方面具有明顯療效，該研究為進(jìn)一步治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移提供了新思路、新方法。

三藥聯(lián)合治療安全有效：郭曉冬等[9]采用順鉑(腹腔灌注）、紫杉醇(靜滴）聯(lián)合S-1(口服）治療77例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果：在ORR及中位OS方面均顯示了三藥聯(lián)合多途徑給藥方案的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)的胃腸道毒性、血液學(xué)毒性及脫發(fā)，安全性較好。

1.2.3 腹腔熱灌注化療

HIPEC原理是利用惡性腫瘤細(xì)胞耐熱性差的原理，將高劑量的化療藥物加熱到有效治療溫度40～43℃，灌注到腹腔內(nèi)，作用于腹膜并維持1小時(shí)以上，達(dá)到既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞、又可以保護(hù)正常組織的治療目的[10]?；贖IPEC的原理，目前多項(xiàng)研究均提示該方法可預(yù)防胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移，提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療率。一項(xiàng)局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后薈萃分析認(rèn)為，HIPEC可提高胃癌術(shù)后患者總體生存率，降低術(shù)后3年腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，但并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[11]。席孝忠[12]采用新輔助靜脈化療聯(lián)合HIPEC治療30例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，得出：化療聯(lián)合HIPEC在改善其生存率及生活質(zhì)量等方面均具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

1.2.4 手術(shù)聯(lián)合化療及HIPEC

胃癌合并廣泛腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)并不獲益。但聯(lián)合化療、HIPEC及腹腔灌注化療，可觀(guān)察到明顯的獲益及生存期的延長(zhǎng)。國(guó)際腹膜表面腫瘤協(xié)作組(PSOGI）創(chuàng)建了以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS）+圍手術(shù)期化療+HIPEC為主的綜合治療策略，探索出一種新的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療模式[13]。彭茜等[14]采用CRS+HIPEC治療56例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示與單純化療相比，CRS+HIPEC能顯著延長(zhǎng)PCGC患者的生存期。

1.2.5 靶向藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）是腫瘤血管生成最重要的促進(jìn)因子之一，在腫瘤的生成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，多項(xiàng)研究顯示胃癌腹膜轉(zhuǎn)移存在VEGF的參與，抗血管生成治療是抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

貝伐珠單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF）的IgG1單克隆抗體，龍孝斌等[15]通過(guò)觀(guān)察貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對(duì)晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療，得出貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對(duì)晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者(乳頭狀腺癌與黏液腺癌）的療效顯著，可應(yīng)用于臨床。

小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼是VEGFR-2的受體拮抗劑，丁平安等[16]用阿帕替尼聯(lián)合HIPEC及全身化療治療32例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示該方案可顯著提高腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的R0切除率和疾病控制率，同時(shí)不良反應(yīng)可控。

2 中醫(yī)藥研究

中醫(yī)認(rèn)為正虛、邪毒是發(fā)生腫瘤及轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)，治療上以扶正祛邪為主旨。在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥可提高臨床療效，改善生活質(zhì)量。

2.1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的中醫(yī)理論研究

中醫(yī)對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚缺乏針對(duì)性的研究，中醫(yī)理論及其治法研究較少，常借鑒晚期胃癌的診治。根據(jù)《素問(wèn)·評(píng)熱病論》所云：“邪之所湊，其氣必虛”，《醫(yī)宗必讀》中“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?！毒霸廊珪?shū)·積聚》曰：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！薄痘罘C(jī)要》曰：“壯人無(wú)積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積。”這些記載均說(shuō)明正氣虛損是腫瘤發(fā)生的根本，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)正虛邪實(shí)的過(guò)程，表現(xiàn)為全身屬虛、局部屬實(shí)、虛實(shí)夾雜的臨床特點(diǎn)，病因病理錯(cuò)綜復(fù)雜，變化多端。中醫(yī)認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)的整體，腫瘤是全身疾病的局部表現(xiàn)，它的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是“正氣虧虛、氣滯血瘀、痰濕凝聚、邪毒蘊(yùn)結(jié)”共同作用的結(jié)果。

沈敏鶴[17]提出了“六復(fù)理論”，認(rèn)為“虛”為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本，正虛則邪客，氣滯、痰凝、血瘀等致病因素加速了癌毒擴(kuò)散，是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病機(jī)。將毒復(fù)、醫(yī)復(fù)、情復(fù)、勞復(fù)、食復(fù)、時(shí)復(fù)，定義為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的六大因素?；趨且詭X院士提出的絡(luò)病理論，陳慧等[18]認(rèn)為由氣及血、痰瘀癌毒郁積絡(luò)脈是惡性腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)，其發(fā)展過(guò)程為氣絡(luò)、血絡(luò)、痰瘀、癌毒、腫瘤、伏毒、轉(zhuǎn)移瘤的依次傳變。周維順等[19]認(rèn)為胃癌的病機(jī)為：正氣虛弱，氣、血、痰、瘀、毒互結(jié)而成腫瘤，而正氣虧虛始終貫穿于胃癌發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛提出“癌毒學(xué)說(shuō)”理論，認(rèn)為癌毒與痰、瘀、濕、熱等病邪搏結(jié)，是腫瘤形成的致病因素；而正氣虧虛是胃癌形成的先決條件；癌毒隨氣血運(yùn)行而走注彌散，至虛之處留著而滋生，是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的根本原因[20]。

2.2 中醫(yī)證型研究

目前暫缺乏針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證型研究，其研究主要以進(jìn)展期胃癌、Ⅲ～Ⅳ期胃癌為主。

陳瑞春認(rèn)為，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者正虛為本、邪實(shí)為標(biāo)，尤以脾胃氣虛、脾腎兩虛為主[21]。王曉妍等[22]通過(guò)統(tǒng)計(jì)近30余年國(guó)內(nèi)公開(kāi)報(bào)道的進(jìn)展期胃癌辨證分型文獻(xiàn)，探討出進(jìn)展期胃癌的中醫(yī)證型主要以脾胃虛損、瘀毒內(nèi)阻、氣血兩虧、肝胃不和、胃熱傷陰為主，脾胃虛損是胃癌的最基本病機(jī)。李星等[23]通過(guò)研究103篇文獻(xiàn)，得出胃癌的中醫(yī)證型以瘀毒內(nèi)阻、脾胃氣虛、脾胃虛寒、氣血兩虛、肝胃不和、痰濕凝結(jié)、胃熱傷陰等為主。周仲瑛教授基于癌毒病機(jī)理論，認(rèn)為胃癌病位在胃，涉及肝、脾、腎，將胃癌分為：肝胃不和、濕熱中阻、痰氣瘀阻、瘀毒內(nèi)蘊(yùn)、脾胃虛弱及氣陰兩虛6大證型[24]。

2.3 治則治法研究

金代醫(yī)家張?jiān)卣J(rèn)為“蓋積聚癥瘕，必由元?dú)獠蛔?，不能運(yùn)化流行而致之。欲其消散，必借脾胃氣旺，能漸漸消磨開(kāi)散，以收平復(fù)之功，如一味克消，則脾胃愈弱，后天氣愈虧。”《沈氏尊生書(shū)》曰：“若積之既成，又當(dāng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)衛(wèi)，扶胃健脾，使元?dú)馔g進(jìn)以去病之劑，從容調(diào)理……然后病去而人亦不傷?！笨v觀(guān)中醫(yī)治療腫瘤的法則以扶正祛邪為主。扶正以顧護(hù)胃氣，健脾補(bǔ)虛為主，祛邪的核心是抗癌解毒，佐以化痰消瘀、理氣解郁之法。基于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)，治療方法主要以益氣健脾、疏肝和胃、化痰散結(jié)、和活血化瘀法為主。

劉喜平等[25]認(rèn)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜、寒熱互結(jié)的特點(diǎn)，升降失調(diào)是其關(guān)鍵病機(jī)，痰滯成積是其病理表現(xiàn)，治療大法以辛開(kāi)苦降為主。周岱翰[26]認(rèn)為胃癌的病機(jī)為脾胃氣機(jī)失調(diào)，氣滯血瘀、脈絡(luò)不通。強(qiáng)調(diào)其治療以攻下逐瘀法為主。

針對(duì)胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移患者，唐存祥[27]認(rèn)為胃癌術(shù)后以脾胃虛弱為本，余毒未盡、伏邪流注經(jīng)絡(luò)臟腑是其轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)的特點(diǎn)。其認(rèn)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移者以虛為主，虛多實(shí)少，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，治療以攻補(bǔ)兼施為宜，補(bǔ)法主要以扶助胃氣為主，攻法以理氣寬中、化痰祛瘀、降逆和胃、清解胃熱等為主。閔亮[28]強(qiáng)調(diào)在腫瘤術(shù)后“痰瘀同治”為防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本法則。

針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹水患者，李晶等[29]應(yīng)用溫陽(yáng)利水化瘀法聯(lián)合化療治療該類(lèi)患者50例，得出：化療聯(lián)合溫陽(yáng)利水化瘀法，可有效緩解癥狀，減緩腹水再生，提高患者生活質(zhì)量，為中西醫(yī)結(jié)合治療癌性腹水提供了依據(jù)。王文[30]采用溫陽(yáng)健脾法治療此類(lèi)患者40例，結(jié)果顯示溫陽(yáng)健脾法純中藥治療對(duì)比腹腔灌注化療，可改善脾腎陽(yáng)虛證胃癌腹水患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，減輕血液毒性及其他不良反應(yīng)。

2.4 中藥湯劑研究

針對(duì)晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道半夏瀉心湯可抑制腹膜轉(zhuǎn)移，臨床中采用半夏瀉心湯，香砂六君子湯，溫膽湯、補(bǔ)中益氣湯及自擬湯劑聯(lián)合化療治療胃癌，均獲得了明顯效果。

劉喜平等[31]通過(guò)觀(guān)察半夏瀉心湯含藥血清對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞株GC9811-P的影響，得出：半夏瀉心湯含藥血清可抑制該細(xì)胞株的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移，提示半夏瀉心湯具有防治胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的功效。黃偉賢等[32]針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者采用香砂六君子湯加味聯(lián)合化療治療，結(jié)果提示六君子湯配合化療可減輕化療毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。王夢(mèng)蝶[33]探討補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌60例，結(jié)果提示：補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療治療晚期胃癌，療效明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低。李政等[34]運(yùn)用葶藶甘遂逐水飲聯(lián)合化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹水患者31例，得出中藥聯(lián)合化療在提高臨床療效，改善生活質(zhì)量，提高免疫力等方面療效可靠。

2.5 中成藥聯(lián)合治療

在腫瘤的綜合治療過(guò)程中，中藥制劑與化療聯(lián)合應(yīng)用廣泛，在益氣扶正，改善化療毒副反應(yīng)等方面療效較好，在聯(lián)合抗腫瘤方面，亦顯示了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

熊良庚[35]觀(guān)察復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療在Ⅳ期胃癌治療中的作用。結(jié)論：晚期胃癌應(yīng)用巖舒聯(lián)合紫杉醇和奧沙利鉑化療能夠減輕化療的毒副作用，提高臨床療效，從而改善患者生活質(zhì)量。譚寶利等[36]采用欖香烯注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌60例，結(jié)果顯示欖香烯注射液聯(lián)合化療可有效降低MMP-2和VEGF水平，在提高患者自身免疫力，抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞遷徙、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)等方面顯示了其特有的療效。

3 問(wèn)題與展望

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌治療的難點(diǎn)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，早診率明顯提高，新靶點(diǎn)藥物、新方法的應(yīng)用使生存期明顯延長(zhǎng)。在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，傳統(tǒng)中醫(yī)有其無(wú)法代替的優(yōu)勢(shì)，兩者的結(jié)合是我國(guó)腫瘤防治發(fā)展的方向和特色。在治療腫瘤的過(guò)程中，中醫(yī)基于“扶正培本”“抗癌解毒”的理論基礎(chǔ)，提倡中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，充分發(fā)揮中醫(yī)整體觀(guān)念、辨證論治的思想，在改善患者生活質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)、穩(wěn)定瘤體、延長(zhǎng)生存期，防治癌前病變及減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。由于中醫(yī)本身的特點(diǎn)，各家學(xué)說(shuō)紛紜，個(gè)案報(bào)道較多，無(wú)統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，缺乏多中心、大規(guī)模、隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，許多的研究成果重復(fù)性差，西醫(yī)腫瘤界認(rèn)可度低。因此，基礎(chǔ)研究方面，要不斷深入中醫(yī)內(nèi)在機(jī)制的研究及探討，豐富中醫(yī)腫瘤的科學(xué)內(nèi)涵；實(shí)驗(yàn)研究方面，要加強(qiáng)單味中藥及復(fù)方研究，推動(dòng)抗腫瘤中藥新藥的現(xiàn)代化研發(fā)。在腫瘤的綜合治療過(guò)程中，中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤是我國(guó)特色的抗腫瘤之路，我們要不斷深入基礎(chǔ)與臨床研究，為更加科學(xué)的中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤提供依據(jù)。