經(jīng)顱直流電刺激調(diào)控認(rèn)知功能的研究進(jìn)展

盧鈺琳，羅慶華

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400016）

0 引言

經(jīng)顱直流電刺激（Transcranial direct current stimulation,tDCS）是一種通過(guò)頭顱表面的電極施加微弱電流（1～2 mA），從而調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性的非侵入性腦刺激工具[1]。因其具有操作簡(jiǎn)單、安全有效、成本低廉、簡(jiǎn)易便攜等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)等領(lǐng)域的研究[2-4]。本文首先將簡(jiǎn)要介紹經(jīng)顱直流電刺激的作用機(jī)制及其在認(rèn)知功能調(diào)控方面的研究進(jìn)展。

1 tDCS的作用機(jī)制

tDCS刺激強(qiáng)度較低且恒定，持續(xù)時(shí)間一般為5～30分鐘。刺激電極的極性不同，對(duì)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的作用也有所不同。最早的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，tDCS通過(guò)改變神經(jīng)元的靜息電位來(lái)調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，即陽(yáng)極tDCS使神經(jīng)元去極化，增強(qiáng)大腦興奮性，陰極tDCS使神經(jīng)元超極化，抑制大腦興奮性[5-6]。Natasza等研究表明tDCS可額葉皮層的興奮性的增高與受試者工作記憶的改善相關(guān),而執(zhí)行功能任務(wù)的表現(xiàn)的提高與前扣帶皮層的活動(dòng)減少有關(guān)[7]。

當(dāng)然，也有部分研究表明tDCS可以調(diào)節(jié)認(rèn)知相關(guān)突觸可塑性機(jī)制的分子途徑，從而改善認(rèn)知功能[8]。研究發(fā)現(xiàn)tDCS可以通過(guò)誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、調(diào)節(jié)抑制性γ-氨基丁酸濃度和興奮性谷氨酸水平和上調(diào)神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白，如 c-fos、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)或N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptors,NMDARs）等來(lái)改善認(rèn)知[9-13]。

隨著tDCS機(jī)制研究的進(jìn)展，越來(lái)越多研究表明，tDCS可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦各區(qū)的功能連接從而改善認(rèn)知功能。Amber等人研究表明陽(yáng)極tDCS會(huì)使其所作用部位與其遠(yuǎn)程節(jié)點(diǎn)的連接性降低。如刺激DLPFC時(shí)，額頂網(wǎng)絡(luò)和次級(jí)前扣帶回皮質(zhì)之間的連接性降低，而刺激外側(cè)顳頂區(qū)時(shí)，聽(tīng)覺(jué)-軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和額葉島蓋之間的連接性降低[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)左DLPFC的高清經(jīng)顱直流電刺激（High-definition transcranial direct current stimulation,HD-tDCS）降低了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和皮層下網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接[15]。tDCS也可以增加腦區(qū)間的功能連接，如有研究發(fā)現(xiàn)右DLPFC的陽(yáng)極tDCS可增加丘腦與顳葉和左尾狀核的功能連接[16]。初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（the primary motor cortex,M1）的陽(yáng)極網(wǎng)絡(luò)靶向經(jīng)顱直流電刺激（Network-targeted transcranial direct current stimulation ,Net-tDCS）可使得感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)與前額葉和頂葉之間的負(fù)性連接增加[17]。

總體來(lái)說(shuō)，目前對(duì)于tDCS的作用機(jī)制的假說(shuō)更傾向于tDCS通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性從而改善認(rèn)知功能，但隨著其他神經(jīng)生理、電生理及神經(jīng)影像相關(guān)的研究的發(fā)展，未來(lái)對(duì)tDCS作用機(jī)制的了解可能會(huì)更全面。

2 tDCS對(duì)學(xué)習(xí)的影響

學(xué)習(xí)是認(rèn)知功能中非常重要的一部分，是獲取新信息的過(guò)程，是記憶的基礎(chǔ)。Soichiro等人研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)左DLPFC的陽(yáng)極tDCS可以通過(guò)改善與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)相關(guān)的額頂-海馬旁區(qū)域以及語(yǔ)言相關(guān)區(qū)域的大腦功能來(lái)提高受試者在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)任務(wù)中的表現(xiàn)[18]。Tomofumi等人通過(guò)對(duì)健康人進(jìn)行針對(duì)M1的陽(yáng)極tDCS，結(jié)果得出針對(duì)M1的陽(yáng)極tDCS增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)皮層的可塑性并改善了健康成年人的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)，Pejman等人的研究也得出類(lèi)似的結(jié)論[19-20]。Stevan等人為探究tDCS對(duì)于語(yǔ)言學(xué)習(xí)的影響，對(duì)健康受試者進(jìn)行4次針對(duì)左DLPFC的HD-tDCS ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的語(yǔ)言學(xué)習(xí)的速度得到了提高[21]。Garon等人研究也表明左額下回（the inferior frontal gyrus，IFG）的陽(yáng)極 tDCS 可以改善老年人的語(yǔ)言聯(lián)想學(xué)習(xí)，并且這種改善在為期3個(gè)月的隨訪中持續(xù)存在[22]。除動(dòng)作學(xué)習(xí)和語(yǔ)言學(xué)習(xí)外，tDCS與其他特殊學(xué)習(xí)方面的聯(lián)系也在不斷地探索中。Benjamin等人通過(guò)刺激右腹外側(cè)前額葉皮 層（the ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC）來(lái)探究tDCS對(duì)于類(lèi)別學(xué)習(xí)的影響，健康受試者在接受tDCS的同時(shí)進(jìn)行類(lèi)別學(xué)習(xí)訓(xùn)練，在刺激前后進(jìn)行分類(lèi)測(cè)試，結(jié)果顯示陽(yáng)極和陰極tDCS都提高了分類(lèi)的準(zhǔn)確性，陽(yáng)極tDCS提高了20.6%，陰極tDCS提高了14.4%[23]。

研究表明tDCS可以提高學(xué)習(xí)能力，尤其是運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和語(yǔ)言學(xué)習(xí)，提示其有望成為一種促進(jìn)腦卒中后言語(yǔ)功能和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的康復(fù)方法，但這之前需要更多樣本量更大的臨床研究去驗(yàn)證其有效性。

3 tDCS對(duì)記憶的影響

記憶是學(xué)習(xí)的結(jié)果，即將獲取的信息進(jìn)行存儲(chǔ)和讀取的過(guò)程，在認(rèn)知功能起著十分重要的作用。工作記憶是一項(xiàng)對(duì)信息進(jìn)行儲(chǔ)存、處理和操作以供短期使用的認(rèn)知系統(tǒng)，DLPFC和后頂葉皮層（the posterior parietal cortex ,PPC）與其密切相關(guān)[24-25]。Zoha等人對(duì)通過(guò)讓老年人接受施加于左DLPFC的陽(yáng)極tDCS來(lái)評(píng)估其對(duì)工作記憶的影響，結(jié)果顯示受試者n-back任務(wù)期間的平均反應(yīng)時(shí)間明顯下降[26]。也有人研究表明刺激雙側(cè)DLPFC同樣可以改善工作記憶[27]。通過(guò)對(duì)左PPC和左IFG施加陽(yáng)極tDCS發(fā)現(xiàn)，刺激左側(cè)PPC可以提高言語(yǔ)工作記憶，對(duì)聽(tīng)覺(jué)工作記憶無(wú)明顯影響，而刺激左側(cè)IFG則言語(yǔ)及聽(tīng)覺(jué)工作記憶均得到改善[28]。Marianna等通過(guò)考察已有研究進(jìn)一步證實(shí)陽(yáng)極tDCS可以通過(guò)誘導(dǎo)皮層興奮性而顯著提高工作記憶性能[24]。雖然大部分研究采取的都是陽(yáng)極刺激模式，也有部分研究揭示了陰極刺激改善認(rèn)知功能的潛在可能。Klaartje等人研究表明針對(duì)PPC的陰極tDCS可以改善工作記憶的精度，且雙側(cè)的陰極tDCS效果比單側(cè)陰極tDCS效果好[29]。但也有研究得出了不同的結(jié)果，Marko等人的研究發(fā)現(xiàn)刺激右DLPFC和雙側(cè) PPC對(duì)工作記憶的積極影響。但刺激左DLPFC后工作記憶無(wú)明顯改變[30]。也有人試圖探究不同的刺激時(shí)機(jī)是否會(huì)造成不同的影響，Maximilian等人則通過(guò)對(duì)比離線tDCS（在兩次任務(wù)期間進(jìn)行刺激）、在線tDCS（在任務(wù)的同時(shí)進(jìn)行刺激）和偽tDCS下受試者n-back 任務(wù)的表現(xiàn)得出，離線tDCS能更明顯地提升反應(yīng)速度和準(zhǔn)確率[31]。

除了工作記憶，tDCS也可以改善其他記憶方面。情景記憶是對(duì)特定事件的記憶，其隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。Angela等人、Marco等人和Ros等人均發(fā)現(xiàn)，針對(duì)左VLPFC的陽(yáng)極tDCS 可以改善受試者的情景記憶，但Angela等人強(qiáng)調(diào)這種記憶的增強(qiáng)僅限于在有意記憶期間給予陽(yáng)極tDCS的情況下[32-34]。Huo等人也通過(guò)薈萃分析表明tDCS可以改善老年人的情景記憶，且采取雙側(cè)刺激或刺激更大的區(qū)域?qū)?huì)獲得更大的收益[35]。也有研究發(fā)現(xiàn)tDCS可以改善面孔聯(lián)想記憶和對(duì)視覺(jué)長(zhǎng)期記憶的編碼，但面孔聯(lián)想的記憶的改善只在年輕人中存在，對(duì)于老年人則無(wú)明顯積極作用[36-37]。

因?yàn)樵絹?lái)越多的研究表明tDCS可以改善記憶，所以tDCS已被廣泛應(yīng)用于臨床上改善阿爾茲海默病、帕金森病、腦卒中、精神分裂癥患者的記憶能力，并且取得了一定的成果[38-41]。但tDCS改善工作記憶的效果尚不穩(wěn)定，有些研究的結(jié)論甚至出現(xiàn)了矛盾，還需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)最穩(wěn)定的刺激模式。

4 tDCS對(duì)感知的影響

感知是大腦對(duì)外部感覺(jué)刺激的覺(jué)察、組織、理解和整合的一系列過(guò)程，包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、痛覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)等。

4.1 視覺(jué)

Antal等人進(jìn)行了一系列關(guān)于tDCS與視覺(jué)的研究，最初的研究顯示tDCS可以改善視覺(jué)對(duì)比敏感度，但這種改變持續(xù)短暫，僅能維持10分鐘左右。緊接著他們又發(fā)現(xiàn)針對(duì)初級(jí)視覺(jué)皮層的陽(yáng)極tDCS可以降低光幻視的閾值和改變視覺(jué)誘發(fā)電位的幅值[42-45]。Dolzhich等人進(jìn)行了tDCS聯(lián)合藥物治療對(duì)弱視兒童的療效評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有81.4%的患者視力得到了改善[46]。但tDCS對(duì)視覺(jué)感知的作用尚不肯定，Casta?o等人建立了弱視大鼠模型，將動(dòng)物的視運(yùn)動(dòng)反射作為評(píng)估視力的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)比大鼠在視運(yùn)動(dòng)反應(yīng)測(cè)驗(yàn)的表現(xiàn)來(lái)探究陽(yáng)極 tDCS是否可以改善視力，結(jié)果顯示tDCS 使得弱視大鼠的視力幾乎完全恢復(fù)，但健康大鼠對(duì)照組在tDCS后則出現(xiàn)視力下降[47]。

此外，也有一些關(guān)于特殊視覺(jué)感知的研究。Wang等人利用經(jīng)典的艾賓浩斯錯(cuò)覺(jué)和龐佐錯(cuò)覺(jué)來(lái)探究tDCS對(duì)視覺(jué)尺寸感知影響，結(jié)果顯示枕部陽(yáng)極tDCS會(huì)加重這兩種視錯(cuò)覺(jué)[48]。Chen等人的研究還發(fā)現(xiàn)單次針對(duì)視覺(jué)皮層的tDCS可改善不同視覺(jué)偏心和不同視覺(jué)任務(wù)下的視覺(jué)擁擠[49]。這提示tDCS可能是一種在擁擠場(chǎng)景中快速改善空間視覺(jué)的有前景的方法。

雖然大部分的研究表明tDCS對(duì)于視覺(jué)有積極作用，但也有研究提示tDCS可能對(duì)健康個(gè)體產(chǎn)生不利的影響， 因此還需要不斷地驗(yàn)證其作用并且在使用時(shí)也應(yīng)采取更可控的方式。

4.2 聽(tīng)覺(jué)

Hamidreza等人和Souza等人均發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極tDCS可以顯著地緩解耳鳴，只是刺激的部位不同，前者為顳葉，后者為顳頂區(qū)[50-51]。而Zaehle等人利用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位來(lái)探究tDCS對(duì)聽(tīng)覺(jué)的影響，結(jié)果顯示顳葉的陽(yáng)極tDCS可以增加聽(tīng)覺(jué)P50分量的幅度，顳頂葉區(qū)域的陰極tDCS可以增加聽(tīng)覺(jué)N1分量的幅度[52]。還有研究發(fā)現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)皮層的雙側(cè)陽(yáng)極tDCS可增強(qiáng)皮質(zhì)可塑性，導(dǎo)致 N100 幅度增強(qiáng)[53]。而這些聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的變化源于tDCS介導(dǎo)的聽(tīng)覺(jué)皮層興奮性的改變。這可能幫助我們揭示tDCS治療包括耳鳴在內(nèi)的聽(tīng)力障礙相關(guān)的潛在機(jī)制[54]。Jones等人利用腦電圖來(lái)探究tDCS對(duì)聽(tīng)覺(jué)伽馬反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS加強(qiáng)了γ相聯(lián)結(jié)和ɑ-γ相位-振幅耦合。而聽(tīng)覺(jué)γ波段 (＞30 Hz) 活動(dòng)是自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙中皮質(zhì)興奮-抑制平衡的生物標(biāo)志物。這也使得tDCS可能成為用于治療上訴疾病的方法[55-56]。

4.3 其他感知

時(shí)間感知是一種日常生活中不可或缺的能力，Oyama等人通過(guò)刺激右側(cè)PPC來(lái)探求tDCS對(duì)時(shí)間辨別能力的影響。研究結(jié)果顯示陰極tDCS通過(guò)抑制右側(cè)PPC而增強(qiáng)時(shí)間辨別能力[57]。最近的一項(xiàng)薈萃分析還表明tDCS可以減輕健康個(gè)體對(duì)實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的疼痛刺激的感知，但其作用的效果受實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)疼痛刺激的方式和tDCS參數(shù)的影響[58]。

5 tDCS對(duì)注意的影響

注意是指在選擇、過(guò)濾和使用信息進(jìn)行進(jìn)一步處理時(shí)的一系列認(rèn)知處理過(guò)程。它是一種比較復(fù)雜的認(rèn)知功能，主要包括三種成分：警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)[59]。G?gler等人研究表明單次左DLPFC的陽(yáng)極tDCS通過(guò)增強(qiáng)MDD患者的注意警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而提高了視覺(jué)處理速度，但在健康對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的作用[60]。Greg等人也發(fā)現(xiàn)單次左DLPFC的陽(yáng)極tDCS可以改善路易體癡呆患者注意警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)[61]。Miler等人最近的一項(xiàng)研究表明，單次左DLPFC的陽(yáng)極tDCS刺激可以改善健康成年人對(duì)注意力的執(zhí)行控制[62]。但也有研究顯示出不同的結(jié)果，Silva等人的研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)DLPFC的陽(yáng)極tDCS可以增強(qiáng)注意導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，但對(duì)警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)無(wú)明顯積極作用[63]。同時(shí)，Luci等人和Lo等人先后研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)右PPC的陽(yáng)極tDCS可以顯著增強(qiáng)注意導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)功能，但對(duì)注意警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)無(wú)明顯影響[59,64]。

雖然有眾多研究表明tDCS有助于改善注意力，且已有研究將tDCS用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙，但各項(xiàng)研究的刺激模式并不統(tǒng)一，且研究結(jié)果存在差異，還需要進(jìn)一步明確tDCS對(duì)注意的影響以形成特定的模式用于今后的臨床及研究。

6 tDCS對(duì)決策的影響

決策過(guò)程在日常生活中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可以將它簡(jiǎn)單地理解為從多種替代方案中選擇適應(yīng)性最強(qiáng)的行為的能力[65]。先前的研究表明DLPFC與決策過(guò)程有著密切的關(guān)系[66]。Gilmore等人將tDCS施加于左右DLPFC（右陽(yáng)極/左陰極），研究其對(duì)退伍軍人氣球模擬風(fēng)險(xiǎn)任務(wù)的影響，結(jié)果顯示陽(yáng)極tDCS減少了退伍軍人的冒險(xiǎn)行為，且這種情況在為期2個(gè)月的隨訪中持續(xù)存在[67]。Adriana等人利用同樣的刺激模式發(fā)現(xiàn)，tDCS可以有效改善賭博行為[68]。Julien等人和León等人的研究發(fā)現(xiàn)刺激眶額皮質(zhì)也增加受試者的有利決策和沖動(dòng)控制，但后者的研究中這種改變僅存在于女性人群[65,69]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)tDCS可以影響個(gè)人的道德決策，增加社會(huì)決策的公平性[70-72]。

總的來(lái)說(shuō)，適宜的tDCS有利于決策，但也有研究發(fā)現(xiàn)tDCS對(duì)決策的影響存在性別上的差異，這提示我們?cè)谖磥?lái)的臨床研究中有必要考慮性別與刺激效果的相互作用。

7 tDCS對(duì)情緒的影響

現(xiàn)有的研究普遍認(rèn)為DLPFC與情緒密切相關(guān)，其中左DLPFC與積極情緒相關(guān)，而右DLPFC與消極情緒相關(guān)，故tDCS與情緒相關(guān)的研究多選擇刺激DLPFC[73]。Tatiana等人通過(guò)刺激左右DLPFC來(lái)探究tDCS對(duì)情緒調(diào)節(jié)的影響。健康受試者在執(zhí)行情感切換任務(wù)的同時(shí)接受tDCS（陽(yáng)極右DLPFC/陰極左眶上緣、陽(yáng)極左DLPCF/陰極右眶上緣），結(jié)果顯示右側(cè)DLPFC刺激從情感轉(zhuǎn)換到性別更容易（降低了性別轉(zhuǎn)換成本），左側(cè)從性別轉(zhuǎn)換到情感更容易（降低了情感轉(zhuǎn)換成本）[74]。tDCS還可以調(diào)節(jié)某些特定的情緒。Yu等人研究發(fā)現(xiàn)OFC的陽(yáng)極tDCS可以降低后悔情緒的強(qiáng)度[75]。Herrman等人發(fā)現(xiàn)施加于右側(cè)下額葉皮層的tDCS減弱了對(duì)不可預(yù)測(cè)的威脅的恐懼[76]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)左PLDFC的陽(yáng)極tDCS可以通過(guò)減少負(fù)面情緒影響來(lái)改善記憶[74]。

現(xiàn)有的研究表明刺激DLPFC可以調(diào)節(jié)情緒的靈活性，未來(lái)可以在tDCS治療抑郁癥等情緒障礙上進(jìn)行更深入的研究。同時(shí)tDCS對(duì)于恐懼等情緒的作用也給未來(lái)治療恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等疾病提供了新的思路。

8 總結(jié)與展望

tDCS作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，其對(duì)認(rèn)知功能的影響已被廣泛地應(yīng)用于腦卒中、阿爾茲海默病、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)科學(xué)、精神病學(xué)領(lǐng)域的研究。但目前tDCS調(diào)控認(rèn)知的研究仍存在一下幾個(gè)問(wèn)題：其一，tDCS的作用機(jī)制尚不明確，雖然目前的研究從神經(jīng)生理、電生理、神經(jīng)影像等多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了研究，但各個(gè)層面之間的相互聯(lián)系、相互作用還有待闡釋?zhuān)黄涠?，tDCS對(duì)于部分認(rèn)知功能的調(diào)控作用還不能確定，部分研究結(jié)果矛盾，還需要進(jìn)行更大樣本的研究；其三，影響tDCS對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)控作用的因素眾多，刺激時(shí)間、刺激次數(shù)、刺激電流強(qiáng)度、刺激部位，現(xiàn)有的研究在刺激方案和結(jié)果測(cè)量方面存在顯著差異，還需要進(jìn)行更系統(tǒng)的研究以確定統(tǒng)一的最佳的范式以用于今后的臨床治療。

總之，tDCS是一種安全、簡(jiǎn)單、便捷、有效的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，越來(lái)越多的研究表明其對(duì)學(xué)習(xí)、記憶、注意、決策等認(rèn)知功能有積極的作用，今后可以更深入地探究tDCS的作用機(jī)制及進(jìn)行更多的臨床研究以推動(dòng)其從試驗(yàn)向臨床的轉(zhuǎn)換。相信未來(lái)tDCS一定會(huì)有更大的發(fā)展空間。