基于“腎－髓－腦”理論淺析多發(fā)性硬化發(fā)生的機制

伊慧敏，于顧然

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）慢性炎癥性疾病，好發(fā)于20～40歲的女性，是中青年非外傷性致殘最常見的病因之一［1］。確切的病因尚不清楚，大多認(rèn)為是由于遺傳易感性和環(huán)境因素的相互作用，導(dǎo)致機體免疫失調(diào)，從而發(fā)?。?］。病理特征為大腦和脊髓的脫髓鞘與少突膠質(zhì)細胞丟失形成斑塊［3］。典型的臨床癥狀包括但不限于：視神經(jīng)炎引起的單眼視力喪失、橫貫性脊髓炎引起的肢體無力或感覺喪失、腦干功能障礙引起的復(fù)視、小腦病變引起的共濟失調(diào)等［4］。實際上，MS 的診斷基石在于空間多樣性（多個CNS 區(qū)域的疾病相關(guān)變化，包括白質(zhì)、灰質(zhì)、腦干、脊髓和視神經(jīng)）和時間多樣性，數(shù)十年后，許多患者病情會呈“漸進式”發(fā)展，最終表現(xiàn)為行走障礙、膀胱控制功能喪失和認(rèn)知能力受損［5］。目前臨床上急性期首選激素沖擊治療，其次為大劑量免疫球蛋白或血漿置換治療，在快速減輕神經(jīng)功能缺失的同時，也帶來了不可避免的藥物副作用。疾病緩解期力求減少神經(jīng)功能障礙短暫發(fā)作的頻率，并限制磁共振成像（MRI）局灶性白質(zhì)病變的累積，但尚無能完全預(yù)防或逆轉(zhuǎn)進行性神經(jīng)功能惡化的藥物［6］。本文基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》及現(xiàn)代研究，探討中醫(yī)“髓”與西醫(yī)“骨髓”物質(zhì)與功能相關(guān)性，從而揭示了“腎－髓－腦”理論與MS發(fā)病機制之間的內(nèi)在聯(lián)系，并提出“以髓為中心”，補腎益精生髓治則為指導(dǎo)治療MS，以期為中醫(yī)治療MS的臨床研究提供理論參考。

1 “腎－髓－腦”理論

1.1 腎生髓

“腎藏精生髓”是后人對《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載有關(guān)腎臟生理功能的高度凝練，如《素問·六節(jié)藏象論》有言：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I之精氣來源于先天稟賦父母之精和后天五臟六腑之精。如《靈樞·五癃津液別》所言：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓”。二者潛藏腎府并受腎之元陰蒸騰氣化、元陽溫煦鼓舞，源源不斷輸送周身，一則化髓充骨，主人形體生長，腎在體合骨，如《靈樞·經(jīng)脈》言“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干……谷入于胃，脈道以通，血氣乃行”；二則化生天癸，主生殖發(fā)育，如《素問·上古天真論》云：腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子；三則化髓充腦培育元神，如《素問·奇病論》所云：“腎藏精，精充骨而生髓，髓聚而為腦，髓滿而腦髓充，精脫而腦髓消”。骨、髓、腦皆為奇恒之腑，其生理特性如大地一般含藏精氣而不妄瀉，由此可見，腎為源生髓，五臟六腑之精充髓，腎為髓滿之關(guān)鍵，進一步體現(xiàn)為水足髓充，骨骼堅固，體動自如，目名耳聰，神清自爽，記深不忘。

1.2 氣血為腎與腦之“橋梁”

《素問·金匱真言論》曰：“腹為陰，陰中之陰，腎也”。腎位于諸臟之下屬陰，腦為元神之府位于人體之巔屬陽，二者需精髓氣血為之相溝通，氣血盈盛，元神精湛。氣血來源于脾胃運化水谷精微，如《靈樞·營衛(wèi)生會》云：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受氣者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血，以奉生身”。又來源于腎精，腎藏精，精生髓。一方面，精氣互化?！墩f文解字》［7］曰：“精，擇米也”“氣，云氣也”，意為精泛指優(yōu)質(zhì)的物質(zhì)，氣為無形的能量，中醫(yī)氣一元論強調(diào)氣是天地萬物之本原，故氣可化精，如《素問·寶命全形論》言：“天地合氣，命之曰人”。而《素問·陰陽應(yīng)象大論》亦載：“精化為氣”，有學(xué)者生動地猜想為古人發(fā)現(xiàn)蒸米時鍋中冒出的熱氣［8］。另一方面，精血互生。如《張氏醫(yī)通》云：“血之源頭在乎腎”［9］，或如《讀醫(yī)隨筆》所言：“夫血者，水谷之精微，得命門真火蒸化……精者，血之精微所成，生氣之所依也……髓與腦，皆精之類也”［10］。諸髓同源，融匯氣血，精髓氣血互化互生，如《素問·生氣通天論》有言：“骨髓堅固，氣血皆從”。由此可見，腎藏精生髓，氣血輸注骨髓、滲灌脊髓、上供腦髓，為臟與腦相通之介質(zhì)，如《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“心藏神，肺藏氣，肝藏血，脾藏肉，腎藏志……內(nèi)連骨髓，而成身形五臟。五臟之道，皆出于經(jīng)遂，以行血氣，血氣不和，百病乃變化而生?！?/p>

2 中醫(yī)“髓”與現(xiàn)代“骨髓”物質(zhì)和功能的相似性探析

古人將“髓”引申為精華。皮日休有詩云：“結(jié)為日月精，融作天地髓”［11］。髓來源于精，與氣血相匯，皆為腦之源。先天元氣起于腎，受后天水谷之氣、呼吸之氣充養(yǎng)，其又化生臟腑精氣、營衛(wèi)之氣，有學(xué)者提出營氣、清氣和宗氣的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)分別為小分子營養(yǎng)物質(zhì)（糖、氨基酸等）、氧氣及能量載體（三磷酸腺苷）［12］，故元氣可理解為正氣的一種表達［13］。精髓充足，氣血旺盛，百病不生，如《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出，骨髓是重要的造血器官和中樞免疫器官，機體各種血細胞和幾乎全部免疫細胞皆是由骨髓多能干細胞分化而來，進一步可分化為髓系干細胞和淋巴系干細胞［14］。干細胞是未分化的細胞，具有自我更新的能力，可分為胚胎干細胞和成體干細胞，后者根據(jù)其位置或功能不同分為造血干細胞（HSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和神經(jīng)干細胞（NSCs），HSCs與MSCs位于骨髓，神經(jīng)干細胞位于大腦中，構(gòu)成神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞［15-16］。有研究指出，干細胞與中醫(yī)“腎精”在物質(zhì)和功能上具有高度相似性［17］，甚至有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)“先天之精”的核心實質(zhì)為干細胞［18］。精髓起源于腎，并受水谷精微化生之氣血不斷充養(yǎng)，為人體的生命活動提供動力。干細胞為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的動力之源，體內(nèi)水、氨基酸及脂肪等小分子物質(zhì)促進干細胞在特定條件下自我增殖、分化為血細胞和淋巴細胞，為人體提供營養(yǎng)和防御機制［17］。因此，可以理解為腎精、氣血是否旺盛，髓海是否充足，影響了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨髓的干細胞是否活躍，進一步影響機體免疫功能及抵御外界病邪的能力。

3 “腎－髓－腦”失司是MS發(fā)生的核心病機

古籍沒有記載MS 相關(guān)的病名，后代醫(yī)家多根據(jù)其臨床癥狀歸為“痿證”“骨痿”“虛勞”等范疇。我國MS最常見的臨床表現(xiàn)為肢體無力等運動性癥狀［19］，臨床上亦有肢體麻木、眩暈、視力減退、二便障礙等癥狀。MS 發(fā)生與“腎－髓－腦”密切相關(guān)，如《素問·痿論》記載：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。腎為精府，筆者既往提出了“腎虛伏毒傷髓”理論［20］，因遺傳（先天稟賦不足）或環(huán)境因素（病毒感染）等原因，腎虛髓弱，濕痰內(nèi)蘊日久化熱成瘀，合而為毒伏于骨髓，疾病進入潛伏期，偶遭外感之邪，毒伏而后發(fā)，邪熱傷精，髓枯骨弱，正邪不能相抵，疾病進展發(fā)作出現(xiàn)肢體無力等相關(guān)表現(xiàn)。MS 疾病纏綿難愈，癥狀反復(fù)，與中醫(yī)學(xué)濕邪致病特點高度相關(guān)。腎為水之根［21］，腎主水液，蒸騰氣化，輸布津液，津液不化，易生痰濕，膠著難解，疾病反復(fù)，且濕邪易趨于下焦，亦可出現(xiàn)肢體沉重，行動困難的表現(xiàn)，如《素問·生氣通天論》載：“因于濕，首如裹，濕熱不攘，大筋緛短，小筋弛長，緛短為拘，弛長為痿”。腎為一身陰陽之根本［22］，病程日久，窮極傷腎，腎司二便，亦如《類證治裁》云：“二便開閉，皆腎臟所主”［23］，臨床上MS 患者多有排便障礙，腎陽虧虛，膀胱氣化失司，故致小便頻多或失禁?！鹅`樞·海論》有言：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度。髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，MS患者亦出現(xiàn)眩暈耳鳴、肢體感覺異常、視力下降，甚至失明等表現(xiàn)。

4 “腎－髓－腦”失司與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)MS 病理演變具有一致性

目前MS病因及發(fā)病機制尚不明確，最新研究指出MS 的自身免疫過程究竟是微生物觸發(fā)外周免疫系統(tǒng)（由外而內(nèi)）的致病過程，還是間接誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷釋放某些抗原的高反應(yīng)性（由內(nèi)而外）的致病過程尚有爭議［24］。但免疫機制的損傷是目前研究最為廣泛并被認(rèn)可的，先天免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，后天環(huán)境因素誘發(fā)所致的異常自身免疫應(yīng)答［25］，炎癥、脫髓鞘和軸突變性是導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的主要病理機制［26］。T、B 淋巴細胞、單核細胞等多種外周血白細胞均參與MS疾病的發(fā)生，如上文所述，免疫細胞幾乎全部由骨髓分化而來，且B 淋巴細胞于骨髓分化成熟，有學(xué)者提出中醫(yī)“髓”本質(zhì)的生物學(xué)基礎(chǔ)是干細胞及其組織微環(huán)境［27］，可以理解為MS的發(fā)生機制以“髓”為核心。研究發(fā)現(xiàn)MS患者骨髓的多能間充質(zhì)干細胞增殖能力下降并于體外過早老化，其中一半的患者表現(xiàn)出骨髓細胞數(shù)目低于預(yù)期年齡，甚至1/5 患者有嚴(yán)重骨髓發(fā)育不良（≤30%的細胞率）［28］。另有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是MS發(fā)病的危險因素［29］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D 與中醫(yī)“精髓”具有高度相關(guān)性［30-31］，進一步豐富了“髓”的物質(zhì)功能及中醫(yī)“腎－髓－腦”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)MS發(fā)病機制的相關(guān)性。中醫(yī)“腎－髓－腦”失職，“髓”為中心，腎精虧虛，髓海不足，腦失所養(yǎng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論解釋為人體骨髓多能干細胞數(shù)目不足、增殖分化功能受損，免疫細胞缺失，不能發(fā)揮自我調(diào)節(jié)、免疫防御、修復(fù)損傷及營養(yǎng)神經(jīng)等重要作用，導(dǎo)致正常神經(jīng)細胞局灶性炎癥伴神經(jīng)纖維髓鞘脫失，引起運動及感覺等神經(jīng)功能障礙，最終被人們識別于大腦與脊髓影像學(xué)上出現(xiàn)的特定表現(xiàn)。

5 以“髓”為核心治療MS

5.1 干細胞療法治療MS

骨髓移植或造血干細胞移植是近年來MS 發(fā)展的重要領(lǐng)域［32］。自體干細胞移植（AHSCT）可以使造血干細胞重建，研究人員在MS 患者中選擇性使用AHSCT 和對照試驗研究后發(fā)現(xiàn)，70%～80%MS 患者可被完全抑制疾病的活動時長達4～5 年，是目前抑制比率最高的治療手段［33］。在另一項MS 患者使用AHSCT治療后的研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，該治療可使大多數(shù)MS 患者的殘疾癥狀改善，誘導(dǎo)持久的疾病緩解［34］。實驗研究者利用自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型評估了人類間充質(zhì)干細胞（MSCs）分泌的外泌體對MS 的治療作用，發(fā)現(xiàn)其可以減輕神經(jīng)炎癥、減少脫髓鞘及增加調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）數(shù)量［35］。干細胞療法雖然可以解決最為棘手的神經(jīng)自我修復(fù)問題［36］，但其未來發(fā)展仍有諸多問題需要考量，其主要問題之一為移植的短期風(fēng)險較大，需要移植醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生的密切合作，還有自體干細胞和異體干細胞的選擇問題、細胞給藥途徑問題、有創(chuàng)性注射問題、細胞注射數(shù)量差異等問題［37］。

5.2 中醫(yī)以“髓”為核心，補腎益精生髓法治療MS

“腎－髓－腦”功能失司是MS 發(fā)生的核心病機，中醫(yī)“髓”與現(xiàn)代“骨髓”物質(zhì)和功能方面具有相似性，同樣腎精與干細胞、維生素D 等物質(zhì)高度相符。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中利用干細胞療法治療MS 為研究熱點，有望成為一種新興的有效治療手段，針對目前研究領(lǐng)域公認(rèn)的病理機制，體、內(nèi)外實驗均證實了自體干細胞移植（AHSCT）在緩解炎癥、神經(jīng)修復(fù)等方面的作用，然而該療法存在有創(chuàng)、療效不穩(wěn)定等問題，其未來發(fā)展仍有需進一步考量。

中醫(yī)藥在治療MS 方面審證求因，具有改善神經(jīng)功能缺損程度、減少復(fù)發(fā)次數(shù)及減少急性期用藥不良反應(yīng)等優(yōu)勢［38］，腎藏精，精化髓，如《素問·逆調(diào)論》載：“腎不生則髓不能滿”。腦為髓之海，髓滿腦有所養(yǎng)，強調(diào)治病必求于本，基于MS 發(fā)生的機制和臨床表現(xiàn)而言，本病發(fā)生以“髓”為核心，基于“腎－髓－腦”理論指導(dǎo)，結(jié)合目前研究進展及后世醫(yī)家對MS 的認(rèn)識，以辨證論治為基本原則，提出中醫(yī)“補腎益精生髓”法治療MS，補腎益精為源頭，生髓為實質(zhì)，滋腎陰、補腎陽，補先天之精，氣為陽、血為陰，調(diào)脾胃運化，方使腎精充盈，用之不竭，如沈紹功教授提出補腎應(yīng)“先開胃口，再調(diào)陰陽”的治療策略［39］。另有學(xué)者提出補腎精為基礎(chǔ)結(jié)合辨體質(zhì)、誘因、時節(jié)，兼以溫經(jīng)、散寒、祛濕、通絡(luò)為法，臨床驗之頗有療效［40］。臨床上可多選擇菟絲子、生地黃、黃精、山藥和補骨脂等一類清補不膩之品，益精生髓為生命提供原動力，以期恢復(fù)“腎－髓－腦”功能，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“整體觀念”的思想，尤其重塑“髓”的功能，扶助正氣，促進骨髓內(nèi)干細胞增殖和修復(fù)，提高免疫力，以期成為MS有效防治手段之一。

6 結(jié)語

綜上所述，筆者在《內(nèi)經(jīng)》理論基礎(chǔ)上，提出“腎－髓－腦”理論，在此基礎(chǔ)上，探討了中醫(yī)“髓”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“骨髓”在物質(zhì)和功能上的高度相關(guān)性。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，通過“腎－髓－腦”失司揭示了MS 發(fā)生的機制，簡述了新興治療手段干細胞療法及中醫(yī)“精髓”與干細胞等物質(zhì)的高度相似性。強調(diào)以“髓”為中心，提出補腎益精生髓法改善人體免疫功能，進一步豐富了中醫(yī)對MS 的認(rèn)識，因此結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，臨床上深入研究“補腎益精生髓”法，為MS 的創(chuàng)新發(fā)展及防治提供新思路。