基于腸道微生態(tài)從脾論治再生障礙性貧血研究進展

周 琪，毛夏麗，魏 同，席亞明

蘭州大學(xué)/蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

再生障礙性貧血（aplastic anaemia，AA）是一種由獲得性免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，以骨髓造血功能衰竭和外周全血細胞減少致貧血、出血和感染為特征而無異常細胞浸潤或骨髓纖維化的證候［1］。根據(jù)骨髓衰竭程度分為重型和非重型再障，根據(jù)病程緩急分為急性和慢性AA。中醫(yī)學(xué)理論將AA歸為“虛勞”“髓枯”“血虛”“血癆”“血枯”等證，現(xiàn)代中醫(yī)則將其命名為“髓勞”，病變主要在骨髓，且涉及脾、腎、肝［2］，其病因病機歸根為脾腎虧虛，健脾補腎為治療慢性AA 的根本大法［3］。對AA 采用中藥治療可以減少并發(fā)癥和西藥的不良反應(yīng)，提高療效和改善預(yù)后［4］。

“脾”居中焦，是氣血生化之源，后天之本，有運化水谷產(chǎn)生精微之功效，脾與機體的營養(yǎng)代謝和免疫等多種功能密不可分。腸道菌群對人體代謝和免疫、生殖和發(fā)育、心理和行為、疾病和健康具有重要影響，最新研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群促進造血。近年研究表明，腸道菌群與中醫(yī)脾二者之間緊密聯(lián)系，而脾虛證的發(fā)生發(fā)展與機體腸道菌群失調(diào)相關(guān)。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可防治多種疾病。從脾調(diào)理五臟六腑進而防治疾病，其機理與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)相似。本文從腸道微生態(tài)、中醫(yī)病因病機的角度，探討從“脾”論治AA。

1 腸道微生態(tài)與中醫(yī)脾的聯(lián)系

1.1 腸道菌群和腸道微生態(tài)平衡人體的腸道內(nèi)共生著約1×1011/mL近500種細菌，各種細菌相互作用形成腸道微生態(tài)平衡，在宿主的各項生理活動中發(fā)揮積極作用。

1.1.1 營養(yǎng)代謝 腸道正常細菌能合成多種微量元素、維生素與礦物質(zhì)，參與機體營養(yǎng)代謝［5］。

1.1.2 生物拮抗 腸道正常菌群黏附于腸道形成獨特的菌膜生物屏障，通過奪取營養(yǎng)物質(zhì)抑制病原體黏附和產(chǎn)生代謝產(chǎn)物如丁酸促進腸上皮細胞修復(fù)增殖，從而有效防止病原微生物的侵襲［6］。

1.1.3 免疫調(diào)節(jié) 腸道黏膜免疫系統(tǒng)是人體最大的免疫系統(tǒng)，由腸相關(guān)淋巴組織組成。腸道菌群能調(diào)節(jié)黏膜的免疫水平，激活巨噬細胞，促進免疫細胞的分化并產(chǎn)生抗體及細胞因子，增強機體免疫力［7］。研究發(fā)現(xiàn)，無菌動物的腸道黏膜疏松，淋巴濾泡少而小，淋巴細胞少而無漿細胞［8-9］。

1.1.4 促進造血 最新研究表明［10-11］，腸道共生微生物能夠促進動物的造血功能。腸道微生物刺激淋巴細胞、巨噬細胞和固有層中的樹突細胞，這些微生物和細胞刺激一起維持造血干細胞和造血祖細胞以及淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞的活性，保持血細胞生成的穩(wěn)定，并能增強機體免疫系統(tǒng)對細菌和病毒的敏感性。

1.1.5 抗衰老 腸道菌群能參與到機體的代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等過程中，從而影響機體的退化衰老。為機體補充益生菌能抑制病原菌生長繁殖、減少炎癥發(fā)生，且能提高免疫力，在一定程度上延緩機體衰老，增加壽命［12］。

1.1.6 抗腫瘤 腸道菌通過提高人體免疫、避免致癌物的損害、抑制突變、抗炎等作用防止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［13-14］。

1.2 中醫(yī)脾學(xué)說與腸道微生態(tài)中醫(yī)脾發(fā)揮功能的生物學(xué)本質(zhì)離不開腸道菌群對機體的代謝和免疫作用，腸道微生態(tài)的平衡為中醫(yī)脾能發(fā)揮正常生理功能提供了必要條件［15］，通過探討和揭示腸道微生態(tài)與脾虛證的關(guān)系，可豐富完善脾虛證的本質(zhì)和發(fā)病機制。

1.2.1 脾主運化與腸道微生態(tài) 中醫(yī)學(xué)理論中，“脾”主運化，為后天之本，氣血生化之源，將飲食水谷化為精微，并轉(zhuǎn)輸?shù)饺?，維持機體的正常生理功能和發(fā)育，作為其他功能的基礎(chǔ)。脾運化與腸道菌群參與機體營養(yǎng)代謝的功能相類似。

脾虛證為機體脾胃生理功能不足的綜合征。脾虛患者普遍存在腸道菌群失調(diào)的情況，腸道大腸桿菌、酵母菌、梭菌等條件致病菌增殖數(shù)量明顯增加，而乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量明顯減少［16］，故此微生態(tài)受到破壞，影響機體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，人體免疫力下降，出現(xiàn)納差、便溏、消瘦等癥狀。反之，腸道微生態(tài)一旦失去平衡，人體各臟器之間的平衡受到影響，導(dǎo)致腸道菌群進一步紊亂，加重泄瀉、腹脹等脾虛證癥狀，進而加速疾病進展，形成惡性循環(huán)。

1.2.2 脾為之衛(wèi)與腸道微生態(tài) “脾為之衛(wèi)”“四季脾旺不受邪”“脾氣鍵，則形體充實，衛(wèi)外功能正?！薄罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”等中醫(yī)理論反映“脾”保護機體免受外界病原體的侵害，并驅(qū)逐它們以防止疾病發(fā)生發(fā)展過程，與腸道菌群的免疫防御作用相似。

近年來，從免疫機制探究脾虛證的本質(zhì)研究取得了一定進展，大量基礎(chǔ)和臨床免疫學(xué)實驗和研究表明［17］，機體免疫與中醫(yī)脾緊密相關(guān)，免疫力低下與脾虛證極其相似。脾虛證的發(fā)生發(fā)展與機體免疫系統(tǒng)的免疫器官、超微結(jié)構(gòu)、非特異性免疫、體液免疫應(yīng)答、細胞免疫應(yīng)答、分子免疫、局部免疫、免疫遺傳及免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。應(yīng)用健脾益氣方藥治療脾虛動物，可使被破壞動物的免疫器官組織恢復(fù)正常［18］，促進小腸上皮細胞增殖，提高T、B 淋巴細胞增殖力，提高免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、補體C3、補體C4水平，調(diào)整腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、TNF-β、干擾素γ（interferon，IFN-γ）、白細胞介素（interleukin，IL）2、4 水平［19］。當(dāng)發(fā)生脾虛證時，腸道菌群和腸道免疫平衡被打破，則加重疾病進展。

2 AA的發(fā)生發(fā)展與腸道微生物相關(guān)

2.1 腸道微生態(tài)與疾病腸道微生態(tài)與機體間保持平衡狀態(tài)，從而維持人體健康。腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化直接影響和決定人體的健康狀況，一旦平衡狀態(tài)被打破，腸道微生態(tài)失調(diào)，如腸道菌群數(shù)量、位置、代謝產(chǎn)物等發(fā)生改變，則會導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展［20］。研究表明［21］，例如炎癥性腸病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及精神類疾病、傳染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤等與腸道菌群紊亂密切聯(lián)系。反之人體發(fā)生疾病，腸道菌群也發(fā)生改變，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可以防治疾病［22］。

2.2 腸道微生物與AAAA 是由物理、化學(xué)等多種因素導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭的疾病?？股厥且餉A 的重要病因，廣譜抗生素治療顯著破壞腸道微生物的平衡和多樣性，導(dǎo)致造血功能受損及增加感染［23］。研究者對小鼠給予2 周的廣譜抗生素處理，殺死腸道中的微生物后，可引起造血系統(tǒng)的顯著改變，骨髓細胞數(shù)減少是由粒細胞、B 細胞和所有原始祖細胞的損失造成的，但是髓系組細胞不受限制，伴隨的是貧血、白細胞減少和淋巴細胞減少癥，同時抗生素治療引起的造血改變不是抗生素對造血細胞的毒性作用，而是通過微生物群的改變來介導(dǎo)；這種因抗生素處理產(chǎn)生的影響，也在無菌小鼠中觀察到，并且在菌群移植處理后可恢復(fù)。表明腸微生物群是先天和適應(yīng)性免疫以及造血的關(guān)鍵外源調(diào)節(jié)劑，其最終保持免疫系統(tǒng)對細菌和病毒感染的敏感性。

AA 患者外周血及骨髓淋巴細胞比值增高，T細胞亞群失衡，即CD4+T淋巴細胞水平降低，CD8+T淋巴細胞水平升高，輔助性T細胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs）比例失衡［24-25］。而腸道微生物產(chǎn)生的代謝物具有免疫修飾潛力，能影響幼稚T細胞向Tregs調(diào)節(jié)或Th17 譜系分化，且Th17/Tregs 細胞數(shù)比值、CD4+T 淋巴細胞內(nèi)乙酰化組蛋白（histone）H3的中位熒光強度水平與微生物的豐度呈正相關(guān)，腸道微生物可能通過調(diào)控CD4+T 淋巴細胞內(nèi)乙酰化組蛋白H3的水平和Th17/Tregs細胞免疫平衡，進而參與AA的發(fā)病［26］。

腸道菌群紊亂可引起AA 患者造血功能受損，加之抗生素對腸道微生物環(huán)境產(chǎn)生影響導(dǎo)致AA。此為通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)健脾論治AA 提供了醫(yī)學(xué)理論依據(jù)。

3 AA從脾論治

3.1 AA 從“脾”論治的源流及治則《張氏醫(yī)通》曰：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉。而血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾?！盇A 以氣血虧虛為主要表現(xiàn)，患者骨髓穿刺提示造血機能低下，骨髓造血功能衰竭，氣血生化乏源，臨床表現(xiàn)為氣血不足。腎為先天之本，內(nèi)寓真陰真陽，主骨生髓，為先天氣血化生之源；脾為后天之本，運化五谷精微，主生血統(tǒng)血，為后天氣血生化之源。

《靈樞·癰疽》篇云：“脾胃不足，皆為血病”及“脾為氣血之源”“腎為營血之母”之說。脾主運化，吸收食物水谷中的營養(yǎng)物質(zhì)，為氣血化生提供物質(zhì)基礎(chǔ)。脾主統(tǒng)血，統(tǒng)攝血液在經(jīng)脈中流行而不溢出。脾虛時氣血生化無源，出現(xiàn)氣血不足而乏力頭暈等貧血證候。脾虛時統(tǒng)血無權(quán)，陰火內(nèi)生而血中伏火，燔灼于內(nèi)，傷及血脈，血溢脈外而引起出血。脾虛時邪毒乘虛侵入，正邪相爭而發(fā)熱神昏?！端貑枴ゐ粽撈酚性疲骸澳I主身之骨髓?！惫撬铻槟I精所化，腎精虛損，骨髓化生無源，則致“髓勞。”腎精的充盈，也需要后天之本，脾氣充足，運化水谷中的精微，為腎精提供營養(yǎng)物質(zhì)，維護人體之精，化生血液。腎虛時腎精虧虛不足，腎陽不振無法刺激骨髓造血，虛熱內(nèi)生損耗陰津，難以生髓化生氣血，導(dǎo)致骨髓造血功能失調(diào)及減退。

AA 與脾、腎兩臟關(guān)系密切。脾腎為五臟六腑、氣血陰陽化生滋養(yǎng)之源頭，脾腎的強弱決定了正氣的盛衰，脾腎強健則骨髓充盈。脾腎虧損是導(dǎo)致氣血不足、生血障礙的根本原因，存在于AA病程始終，治當(dāng)健脾益腎以化生血液。周永明等［27］采用健脾補腎法，利用生血合劑治療慢性AA 84例，結(jié)果基本治愈18 例，緩解23 例，明顯好轉(zhuǎn)32例，有效率86.9%。李宗江等［28］運用健脾補腎為主的補腎生血湯治療慢性AA 80 例，明顯緩解癥狀，改善患者生活質(zhì)量。曾慶［29］采用參萸補血方治療，方中重用山萸肉、淫羊藿等溫補腎陽，填精補髓；人參、黃芪、山藥等滋補脾陽，補后天之本，該方能提高血細胞指數(shù)，降低CD8+T 淋巴細胞數(shù)，提高CD3+T 淋巴細胞水平，促進CD4+T 淋巴細胞的恢復(fù)和提高CD4+/CD8+細胞的比例。丘和明［30］認(rèn)為脾腎兩虛是慢性AA 的發(fā)病關(guān)鍵，主張健脾補腎。

3.2 從脾論治AA 的藥理與腸道微生態(tài)健脾中藥有黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、神曲、白扁豆等，代表方有四君子湯、補中益氣湯、參苓白術(shù)散、香砂六君子湯等。健脾中藥化學(xué)成分豐富，含有的多糖類、黃酮類、生物堿類等多種生物活性成分，能有效抑制大腸桿菌等有害菌的繁殖生長，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，還能調(diào)節(jié)腸道蠕動功能和促進乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的定植生長，從而改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)及黏膜損傷，使腸道內(nèi)微生態(tài)趨于平衡［31］。

所以，健脾是通過調(diào)節(jié)胃腸道功能和微生態(tài)來實現(xiàn)，補腎類中藥與健脾類中藥人參、山藥等具有相似功效，健脾益腎療法使腸道微生態(tài)保持穩(wěn)定與健康，對AA 起積極作用，為從“脾”論治AA 提供了中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

承接我國從古至今運用“健脾補腎”法治療AA 的歷史，將中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，促進中醫(yī)現(xiàn)代化發(fā)展，從多方位多角度反映從“脾”論治AA，并與臨床研究相結(jié)合，在微生態(tài)逐漸被確立的背景下開啟中醫(yī)AA 治法的新認(rèn)識和新思路，開拓中西醫(yī)結(jié)合平衡腸道微生態(tài)治療疾病的新視野。