診療一體的吲哚菁綠納米體系介導(dǎo)的光熱療法在多模態(tài)抗腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

周曉，金觀橋

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 廣西臨床重點(diǎn)?？?醫(yī)學(xué)影像科)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)勢培養(yǎng)學(xué)科(醫(yī)學(xué)影像科)，南寧 530021)

光熱療法是利用光熱納米材料將外界光源(一般為近紅外光)的光能轉(zhuǎn)化為熱能，然后靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡/壞死的一種治療方式[1-2]。光熱療法的抗腫瘤效果在很大程度上依賴于光熱納米材料[3]，光熱納米材料主要包括貴金屬納米材料、碳納米材料、金屬與非金屬化合物納米材料以及有機(jī)納米材料[1,4]。目前，光熱療法使用的材料大多為無機(jī)納米材料，難以生物降解及長期毒性限制了其臨床應(yīng)用。而有機(jī)納米材料具有化學(xué)結(jié)構(gòu)易于調(diào)節(jié)、生物相容性好、細(xì)胞和血液毒性更低、在生物系統(tǒng)中更易代謝等特性[5-7]，近年來引起人們的極大關(guān)注。有機(jī)光熱納米材料主要包括有機(jī)染料和共軛聚合物，前者包括吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)、卟啉脂質(zhì)體、普魯士藍(lán)等；后者則包含聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩等[8- 9]。近年來基于ICG的成像及光熱特性，相關(guān)研究人員設(shè)計了生物相容性好、可生物降解的ICG納米體系，并考察了其在腫瘤成像與診斷、靶向運(yùn)輸與光熱聯(lián)合治療等方面的作用，有望為腫瘤診療帶來新希望[10-15]?，F(xiàn)就基于診療一體的ICG光熱納米體系在光熱協(xié)同抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 ICG納米體系概述

ICG在臨床上已被證實(shí)是安全的，在808 nm激光照射下具有近紅外熒光成像及良好的光熱轉(zhuǎn)換能力。ICG作為一種有效光熱劑，可以將光能轉(zhuǎn)換為熱能并產(chǎn)生單線態(tài)氧[16]。然而作為一種有機(jī)小分子，由于游離ICG存在聚集傾向、水穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性差、體內(nèi)排泄快等缺點(diǎn)[17]，在腫瘤光熱療法中的應(yīng)用受到限制。為了克服實(shí)際應(yīng)用中的這些困難，相關(guān)研究人員設(shè)計了生物相容性好、穩(wěn)定性好的ICG納米體系，即相關(guān)載體與ICG以特定的方式相結(jié)合，目前包裹ICG的載體主要包括脂質(zhì)體[18]、聚合物[19]、無機(jī)納米粒子[20]、生物復(fù)合物[21]等。這種基于ICG納米體系的光熱抗腫瘤聯(lián)合治療為腫瘤的臨床診療提供了一種新策略。

2 ICG納米體系在腫瘤診斷及協(xié)同治療中的應(yīng)用

ICG納米體系具有多種成像功能，可協(xié)助腫瘤診斷，同時基于ICG納米體系介導(dǎo)的光熱療法和其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用可以改善整體治療效果。

2.1光熱療法協(xié)同光動力療法 光動力療法依靠特定波長的激發(fā)光在氧分子存在的情況下激活光敏劑并選擇性地滯留在腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡/壞死[22]。然而缺氧狀態(tài)和選擇性差會顯著影響光動力療法的治療效果并限制其臨床應(yīng)用。光熱療法誘導(dǎo)的熱療可以通過增強(qiáng)細(xì)胞對光敏劑的攝取而增加腫瘤細(xì)胞中活性氧類的濃度，從而增加血氧飽和度。另一方面，光動力療法誘導(dǎo)的瞬時血管收縮可延長熱療時間。光療是由光熱療法和光動力療法介導(dǎo)的腫瘤消融和生長抑制的光觸發(fā)治療，兩者聯(lián)用的療效優(yōu)于單一療法[14,23-25]。Wu等[18]通過特定的修飾方式制備了一種由iRGD(一種氨基酸序列為CRGDKGPDC的環(huán)狀肽)、ICG和脂質(zhì)體(liposomes，LIP)組成的針對喉癌治療的靶向多功能納米粒子iLIPICG，其在熒光成像和光療方面表現(xiàn)出了良好的性能。體外實(shí)驗表明，iLIPICG聯(lián)合激光照射組的Hep-2細(xì)胞死亡數(shù)明顯多于游離ICG+激光組、LIPICG+激光組和磷酸鹽緩沖液+激光組。動物實(shí)驗顯示，iLIPICG在Hep-2移植瘤小鼠體內(nèi)具有良好的血液循環(huán)和腫瘤聚集能力，在808 nm激光照射下，iLIPICG可以同時產(chǎn)生高溫和活性氧類，并通過ICG產(chǎn)生熒光引導(dǎo)效應(yīng)來消融喉癌細(xì)胞。與游離ICG相比，iLIPICG作為腫瘤靶向載體可提高ICG在體內(nèi)的穩(wěn)定性并在熒光成像及影像引導(dǎo)的光療作用下有效消融Hep-2細(xì)胞?？傊琲LIPICG的多功能特性為實(shí)現(xiàn)喉癌的精確成像和有效的光療提供了一種有前景的策略。Xu等[26]首次從家蠶繭中提取出了生物相容性絲素蛋白，并用絲素蛋白與ICG構(gòu)建了針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診療一體化生物相容性納米平臺ICG-絲素蛋白納米粒子。ICG-絲素蛋白納米粒子在體外具有ICG緩釋特性，且在近紅外照射下較游離ICG表現(xiàn)出更穩(wěn)定的光熱性能。ICG-絲素蛋白納米粒子在體外易被C6膠質(zhì)細(xì)胞瘤內(nèi)化，并且ICG在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有較強(qiáng)的紅色熒光，可用于細(xì)胞成像。體內(nèi)熒光成像顯示，ICG-絲素蛋白納米粒子通過靜脈注射可在移植瘤部位有效積聚，協(xié)同光療可明顯抑制腫瘤生長。因此，ICG-絲素蛋白納米粒子可能為熒光成像及影像引導(dǎo)的腫瘤光療提供一種有效的手段。

2.2光熱療法協(xié)同免疫治療 免疫療法能夠通過訓(xùn)練或刺激機(jī)體固有的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)長期的腫瘤抵抗力，但部分原發(fā)腫瘤病灶很難用免疫療法根除。而光熱療法在原發(fā)性腫瘤的治療中能提供強(qiáng)有力的輔助治療。兩種療法的結(jié)合使針對不同形態(tài)腫瘤的協(xié)同治療成為可能[19,21,27]。

Pan等[21]將卵清蛋白作為載體，與ICG按照一定的比例在室溫水溶液中混合，得到了多功能卵清蛋白-ICG納米疫苗。經(jīng)卵清蛋白穩(wěn)定化后，ICG的光穩(wěn)定性也有明顯提高。該納米疫苗具有較好的近紅外熒光成像能力、光熱轉(zhuǎn)換能力以及良好的水溶性、穩(wěn)定性和生物相容性等。體外實(shí)驗結(jié)果表明，與單一激光治療相比，經(jīng)該納米疫苗孵育的B16細(xì)胞用808 nm激光(2 W/cm2)照射5 min，細(xì)胞存活率顯著下降。動物實(shí)驗表明，在激光照射條件下，卵清蛋白-ICG納米疫苗能明顯抑制移植瘤生長，而且瘤內(nèi)注射的納米疫苗可以滲透到瘤周區(qū)域，促進(jìn)免疫活性樹突狀細(xì)胞的成熟，并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。因此，卵清蛋白-ICG納米疫苗不僅能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)大的光熱和免疫治療效果，還可以作為納米疫苗用于腫瘤預(yù)防。另外，有效的樹突狀細(xì)胞標(biāo)記/刺激賦予了卵清蛋白-ICG納米疫苗在激活樹突狀細(xì)胞體內(nèi)追蹤方面的巨大潛力，為多功能治療性納米疫苗的制備提供了一種潛在有效的方法。Chen等[19]采用乳液法將可生物降解聚合物聚乳酸-羥基乙酸[poly(lactic-co-glycolic)acid，PLGA]包埋在近紅外染料ICG和咪喹莫特(imiquimod，R837)上得到了納米粒子PLGA-ICG-R837。其中，PLGA作為載體，ICG作為熒光成像探針和光熱劑，用于生物顯像協(xié)助診斷及光熱抗腫瘤治療；R837作為一種有效的Toll樣受體7激動劑，用于激活免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗證實(shí)，PLGA-ICG-R837光熱消融4T1乳腺癌細(xì)胞后的殘留物可以顯著促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟。進(jìn)一步的動物實(shí)驗顯示，基于PLGA-ICG-R837的光熱療法能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)免疫刺激效應(yīng)消融腫瘤細(xì)胞，這種含有R837的納米顆粒與腫瘤消融治療后釋放的腫瘤相關(guān)抗原相結(jié)合，在體內(nèi)顯示出疫苗樣的功能，可能誘導(dǎo)受體產(chǎn)生主動免疫。在抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4檢查點(diǎn)阻斷治療的輔助下，基于PLGA-ICG-R837介導(dǎo)的光熱療法能產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，抑制免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，攻擊小鼠體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞。因此，光熱療法與免疫治療的協(xié)同作用可能具備潛在抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的能力，且不良反應(yīng)少，為針對特定腫瘤治療的臨床應(yīng)用提供了可能。

2.3光熱療法協(xié)同化療 目前化療仍是腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域最常用的治療手段之一。然而在實(shí)際臨床工作中化療仍存在多藥耐藥、胃腸道不良反應(yīng)等問題。光熱療法是一種外部刺激，可以通過引起光熱材料結(jié)構(gòu)變化、熱響應(yīng)化學(xué)鍵的斷裂等觸發(fā)藥物靶向釋放。此外，還可以通過調(diào)節(jié)溫度及近紅外光強(qiáng)度來調(diào)控藥物釋放速率[28]。Li等[29]開發(fā)了一種由ICG和表柔比星簡單混合在水溶液中組裝成的小分子納米顆粒ICG-表柔比星，用于近紅外熒光和光聲雙模式成像引導(dǎo)的光熱療法協(xié)同化療。ICG-表柔比星納米粒子在水中穩(wěn)定性好，并具有較好的光熱響應(yīng)性、近紅外熒光和光聲成像性能及良好的釋藥特性。ICG-表柔比星納米粒子具有良好的腫瘤靶向能力，同時也降低了藥物對血液循環(huán)系統(tǒng)中正常細(xì)胞的毒性。在體外實(shí)驗中，與單一化療或光熱療法相比，經(jīng)ICG-表柔比星納米粒子聯(lián)合激光處理的4T1乳腺癌細(xì)胞的總凋亡率高達(dá)95.4%，明顯高于任何單一處理組。動物實(shí)驗顯示，采用ICG-表柔比星納米粒子+激光照射處理的實(shí)驗組中移植瘤幾乎被清除且無復(fù)發(fā)，腫瘤生長抑制率顯著。綜上所述，這種治療劑與顯像劑的協(xié)同組合可用于設(shè)計高效的一體式納米熱療體系，用于靶向成像引導(dǎo)的光熱療法協(xié)同化療。Gao等[30]合成了一種新型的由阿霉素(doxorubicin，Dox)、ICG和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯[D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS(簡稱T)]在室溫下利用自組裝技術(shù)按照一定比例制備而成的多功能T/Dox-ICG納米粒子。體外細(xì)胞實(shí)驗顯示，T/Dox-ICG納米粒子為影像引導(dǎo)的光熱療法聯(lián)合化療提供了新的載體，并進(jìn)一步克服了P-糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥。激光作用下的T/Dox-ICG納米粒子組對多藥耐藥細(xì)胞的殺傷作用明顯高于單一T/Dox-ICG納米粒子、ICG、Dox、Dox-ICG組及ICG+激光組，細(xì)胞存活率僅為8.75%，有望為未來的成像引導(dǎo)腫瘤聯(lián)合治療提供有力支持。因此，同時負(fù)載ICG和化療藥物的納米顆粒在用于實(shí)時監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)藥物輸送和靶向多模式成像引導(dǎo)的光熱療法協(xié)同化療方面顯示出巨大的潛力。

2.4光熱療法協(xié)同基因治療 隨著腫瘤細(xì)胞高度特異、高效、低毒副作用的腫瘤治療新策略的發(fā)展，基因治療與光熱療法的協(xié)同療法已成為一種有前途的治療策略，相關(guān)研究證明基因治療聯(lián)合光熱療法能夠產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效果[31]。

Zheng等[20]利用介孔二氧化硅納米球(mesoporous silica，MSiO2)、氧化鎢納米晶(W18O49，WO)、ICG和Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)基因成功構(gòu)建了一種新型的納米復(fù)合材料(WO+ICG)@mSiO2@DOTAP@Bax，用于近紅外熒光引導(dǎo)的基因治療和光熱療法。在該納介米平臺中，MSiO2是一個有效載體，可保護(hù)有效載荷不受惡劣環(huán)境的影響；Bax是一種強(qiáng)烈的促凋亡基因，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；ICG可用于視覺治療中的熒光成像；而WO在近紅外光照射下會產(chǎn)生局部過熱，能引發(fā)明顯的腫瘤壞死。體外實(shí)驗表明，接受(WO+ICG)@mSiO2@DOTAP@Bax和808 nm近紅外激光照射的B16腫瘤細(xì)胞均被殺死。動物體內(nèi)實(shí)驗表明，在808 nm的近紅外光照射下，這種新穎的多功能納米系統(tǒng)在體內(nèi)具有顯著的實(shí)體瘤抑制效率。因此，該基因治療聯(lián)合光熱療法的納米平臺具有顯著的協(xié)同抗腫瘤活性，在臨床試驗中具有潛在的應(yīng)用前景。Tang等[32]設(shè)計并構(gòu)建了脂質(zhì)包裹的磷酸鈣(lipid-coated calcium phosphate，LCP)納米粒子，然后將細(xì)胞死亡(cell death，CD)基因和ICG共負(fù)載到LCP納米粒子中，再用雙特異性抗體(bispecific antibody，BsAb)偶聯(lián)LCP納米粒子最終得到了LCP-CD/ICG-BsAb納米粒子，其作為基因治療聯(lián)合光熱療法的有效靶向遞送系統(tǒng)，在體內(nèi)外能抑制三陰性乳腺癌的生長。LCP納米粒子可顯著提高ICG的光穩(wěn)定性及靶向成像能力，有效促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞對CD-干擾小RNA和ICG的攝取，而BsAb的存在可進(jìn)一步增強(qiáng)載藥藥物在腫瘤組織中的蓄積和滲透，顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。動物體內(nèi)實(shí)驗表明，在溫和條件下使用靶向LCP-CD/ICG-BsAb納米粒子聯(lián)合光熱療法治療后，小鼠模型中的乳腺腫瘤幾乎被殺滅。因此，LCP-CD/ICG-BsAb納米粒子+激光輻射的聯(lián)合治療可能是一種新型的靶向基因/光熱癌癥治療策略。

2.5光熱療法協(xié)同光動力療法和免疫治療 光動力療法協(xié)同光熱療法可以消除部分原發(fā)性腫瘤，但不能抑制腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)；協(xié)同免疫療法在誘導(dǎo)全身免疫并有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面顯示出巨大的潛力[33]。

Fan等[34]以特定的金屬-有機(jī)骨架(metal-organic framework，MOF)為核心載體，采用ICG和免疫佐劑胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤序列(cytosine-phosphate-guanine sequence,CpG)雙重修飾，構(gòu)建了一種多模式成像引導(dǎo)的名為ICG-CpG@MOF的腫瘤協(xié)同光免疫治療系統(tǒng)。該納米體系可以被動地定位于腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)腫瘤的熒光、光聲及磁共振成像。ICG-CpG@MOF可促進(jìn)谷胱甘肽控制的免疫佐劑釋放到腫瘤微環(huán)境中。此外，與CpG共同釋放的腫瘤相關(guān)抗原可以激活免疫系統(tǒng)，顯著增強(qiáng)腫瘤的細(xì)胞毒性，以最小的不良反應(yīng)獲得高治愈率。體外實(shí)驗表明，ICG-CpG@MOF聯(lián)合激光照射可誘發(fā)70%的腫瘤細(xì)胞凋亡，與對照組(只含4T1細(xì)胞和培養(yǎng)基且不接受治療)相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。在4T1乳腺癌的小鼠實(shí)驗?zāi)Ｐ椭?，與空白組相比，在激光作用下，ICG-CpG@MOF組小鼠經(jīng)過21 d治療后腫瘤基本消失且存活時間相對較長。另外，利用4T1乳腺癌細(xì)胞建立的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型顯示，尾靜脈注射104個細(xì)胞至模型鼠體內(nèi)后的第21天，對照組(不接受治療的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型小鼠)癌細(xì)胞浸潤至全肺組織，而治療組癌細(xì)胞浸潤受到明顯抑制。因此，這種利用多模式成像和光免疫協(xié)同抗腫瘤的策略在腫瘤診療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。Liang等[35]提出了一個多功能成像引導(dǎo)治療的創(chuàng)新納米平臺金納米星(gold nanostars，GNS)@ICG-抗體(antibody，Ab)-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(cytokine-induced killer，CIK)，它將熒光、光聲及CT三模成像和光熱療法、光動力療法和免疫三模治療結(jié)合到了一個納米結(jié)構(gòu)中，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的高效治療。該平臺以高表面積體積比的GNS為基礎(chǔ)，極大地提高了與ICG和抗體的附著性，并能引導(dǎo)光聲和CT成像，同時擔(dān)負(fù)著光熱轉(zhuǎn)化作用。修飾后的ICG具有更高的體內(nèi)穩(wěn)定性，為光動力療法提供了近紅外熒光成像和氧的轉(zhuǎn)化。曲妥珠單抗的偶聯(lián)不僅提高了GNS@ICG-Ab-CIK中CIK細(xì)胞的負(fù)載率，而且有助于該納米平臺與人類表皮生長因子受體2陽性細(xì)胞的選擇性結(jié)合，進(jìn)而激活免疫應(yīng)答。體外實(shí)驗顯示，經(jīng)808 nm激光照射后，GNS@ICG-Ab-CIK處理組SK-BR-3細(xì)胞死亡最多；動物體內(nèi)實(shí)驗表明，用808 nm激光照射，GNS@ICG-Ab-CIK組小鼠生存期延長，腫瘤體積縮小，治療效果優(yōu)于空白組和ICG組。綜上所述，三模態(tài)成像與三模態(tài)治療的結(jié)合賦予了ICG納米體系在癌癥治療中的巨大潛力，并為免疫細(xì)胞在納米醫(yī)學(xué)遞送中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

2.6光熱療法協(xié)同光動力療法和化療 化療、光熱療法和光動力療法三種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用在克服腫瘤多藥耐藥、不良反應(yīng)及提高抗腫瘤療效方面具有極大潛能[36]。

Wang等[37]開發(fā)了一種名為人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)-ICG-順鉑納米粒子的新型靶向藥物釋放系統(tǒng)，由HSA包裹ICG-順鉑組成。HSA-ICG-順鉑納米粒子不僅可以作為光動力療法和光熱療法試劑，還能作為腫瘤顯像探針劃定腫瘤和正常組織的分界線并指導(dǎo)腫瘤切除。ICG的近紅外光熱效應(yīng)能導(dǎo)致ICG-順鉑的配位鍵斷裂，在808 nm的近紅外輻射下，腫瘤組織中順鉑的釋放可以被精確觸發(fā)，因此能確保藥物在腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中的定位給藥/釋放，降低化療的全身毒性。體內(nèi)治療時，靜脈注射HSA-ICG-順鉑納米粒子至攜帶HSC-異種移植腫瘤的小鼠模型后，HSA-ICG-順鉑納米粒子在腫瘤組織內(nèi)積聚，顯示出較ICG、HSA-ICG和順鉑更強(qiáng)的抗腫瘤作用，移植瘤的生長完全被抑制。總之，這種新型的近紅外觸發(fā)藥物釋放系統(tǒng)通過光熱療法、光動力療法及化療的協(xié)同作用顯示出改善口腔鱗狀細(xì)胞癌治療的潛力。Dai等[38]通過將ICG、抗腫瘤藥物Dox和共軛釓、葉酸封裝到熱敏脂質(zhì)體(temperaturesensitive liposome，TSL)中成功地制備了ID@TSL-共軛釓納米粒子，可用于熒光、光聲及磁共振三模式成像引導(dǎo)的光熱療法、光動力療法和化療。通過熒光、光聲及磁共振三模式成像可以顯示該納米材料和腫瘤在體內(nèi)的生物分布，清晰地定位腫瘤，協(xié)助進(jìn)一步的影像引導(dǎo)下的腫瘤治療。近紅外激光照射可以控制Dox從該納米材料中持續(xù)釋放。通過尾靜脈注射ID@TSL-共軛釓納米粒子至小鼠腫瘤模型后，其可在模型小鼠皮下HeLa移植瘤中有效積聚，精確的影像引導(dǎo)近紅外觸發(fā)的光療協(xié)同化療可有效地抑制腫瘤生長，與磷酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液+激光、ID@TSL-共軛釓納米粒子和ICG@TSL-共軛釓納米粒子+激光治療相比，激光照射后用ID@TLS-共軛釓納米粒子治療的小鼠腫瘤體積最小。因此，上述研究為影像導(dǎo)向的腫瘤協(xié)同治療的多功能納米粒子的開發(fā)提供了新平臺。

3 小 結(jié)

光熱療法與光動力療法、免疫治療、基因治療及化療的聯(lián)合應(yīng)用為腫瘤的有效診療提供了新思路，代表了一種適合臨床的新型治療方法。同時，構(gòu)建診療一體化的ICG納米光熱體系，也極大地改善了ICG的穩(wěn)定性。盡管光熱療法聯(lián)合抗腫瘤的治療方法被廣泛研究，但目前仍處于探索階段，仍有許多不足之處需要改進(jìn)。首先，必須考慮到光熱材料的穩(wěn)定性、降解性、組織毒性，不同聯(lián)合模式下對具體腫瘤的適用性。另外，還應(yīng)進(jìn)一步解決光熱療法協(xié)同免疫治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和可控性。隨著人們對腫瘤診斷水平和治療效果提出了更高的期待，發(fā)展整合腫瘤標(biāo)記示蹤、載體靶向運(yùn)輸及早癌診療等功能于一體的納米探針成為未來的研究重點(diǎn)。