氣血雙補法治療化療后骨髓抑制的研究進展

朱珍珍，李洪霖，郗昱檀，朱亞輝，孫明月，馬純政

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450002； 2.河南省中醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450002)

化療后骨髓抑制是一類因化療不良反應(yīng)出現(xiàn)血細胞不同水平下降的疾病，由于血細胞水平低下，極易出現(xiàn)出血、感染等一系列并發(fā)癥，對患者的化療進程、生活質(zhì)量甚至生命安全產(chǎn)生影響。據(jù)統(tǒng)計，約80%的化療患者會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，因此應(yīng)積極防治[1]。隨著惡性腫瘤綜合治療的迅速發(fā)展，中醫(yī)藥在化療后骨髓抑制防治中的輔助優(yōu)勢逐漸受到重視，其減輕骨髓抑制的療效已較為明確[2]?；熀蠊撬枰种频拿Q、辨證、治療等在古籍中均未涉及?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)患者出現(xiàn)的主要癥狀(如面色蒼白或萎黃、乏力、短氣、出血)，結(jié)合病因病機，綜合辨證分析，將其歸屬為中醫(yī)“虛勞”范疇，因此化療后骨髓抑制可參考“虛勞”論治[3-4]。虛勞是慢性虛弱性疾患的總稱，基本病機為久虛不復(fù)成勞，“損者益之”“虛者補之”(《黃帝內(nèi)經(jīng)》)，治宜取補法。張仲景最早論虛勞時明確其病機為臟腑氣血虛損成勞的演變特點；后有“虛勞內(nèi)傷，不出氣血兩途”，眾醫(yī)家多將其本質(zhì)歸為臟腑氣血虛損，治取氣血雙補法，以補益臟腑虛損?！额惤?jīng)圖翼》論及虛勞有“陰陽之異”、葉天士主張治有甘溫與甘柔之異[5]；虛勞多兼陰陽偏衰，需在氣血雙補治法的基礎(chǔ)上調(diào)補陰陽失調(diào)。因此，大多現(xiàn)代醫(yī)家從病因病機入手，以補臟腑虛衰和調(diào)陰陽偏衰為理論依據(jù)，治取氣血雙補法，以調(diào)補臟腑氣血虛損、燮理陰陽失調(diào)，以治療化療后骨髓抑制。目前已有大量研究證實，氣血雙補法治療化療后骨髓抑制的療效顯著[6-7]?，F(xiàn)就氣血雙補法治療化療骨髓抑制的研究進展予以綜述，為化療后骨髓抑制的治療提供一定的指導(dǎo)。

1 氣血雙補法

中醫(yī)學(xué)認為氣、血均為人體生命活動的基本物質(zhì)，為人之本源?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載有“人之所有者，血與氣耳”，充分說明了氣、血對于人體的重要性；氣血充足旺盛可為人體的日常活動提供源源不斷的動力，即“氣血正平，長有天命”。氣和(或)血的虧虛，或因先天稟賦不足、后天失于調(diào)養(yǎng)，或久病損耗所致，均會引起相應(yīng)的功能減弱，符合“人之虛，不屬于氣，即屬于血”的經(jīng)典理論。“氣為血之帥，血為氣之母”，氣和血之間存在相互依存、互根互用的關(guān)系；當氣或血虛損時，?！耙粨p俱損”，累及另一方，尤其久病不愈時，更易出現(xiàn)氣血兩虛之證。中醫(yī)治病“求其根本”，因證立法，需補其氣血，由此衍生氣血雙補法，此法注重氣血并補，以使全身氣血充盈。此法自古以來應(yīng)用于多種證屬氣血兩虧的虛弱性疾病?！秲?nèi)經(jīng)》載補精益氣養(yǎng)血之方烏賊骨丸，對血枯病有較好的療效；仲景創(chuàng)炙甘草湯補陰血與助陽氣并舉，專補虛損，通調(diào)五臟氣血陰陽，用治虛勞類病療效較佳[8-9]；后世或據(jù)方隨證加減，或基于氣血雙補治法自擬方藥，治療虛弱疾患[10]。

2 調(diào)補臟腑氣血

《金匱要略》論“虛勞”時指出“夫男子平人，脈大為勞，極虛亦為勞”“五臟六腑，莫能外焉”，即外形雖看似無病，內(nèi)在臟腑氣血已有虛損；明代孫一奎論虛勞時立“虛損”一門，認為“虛是氣血不足，損乃五臟虧損”；故臨證需從臟腑理論論治。后續(xù)醫(yī)家對虛勞一病的理論及臨床診治不斷完善并取得較大進展。目前的研究多從患者臨床癥狀的改善及血細胞、促血細胞生成素等水平變化方面分析中醫(yī)藥的效果。治療化療后骨髓抑制的復(fù)方以補氣、補血藥最多，用藥多專補五臟氣血，而五臟虛損涉及的臟腑主要在腎、脾、肝、心[4]。

2.1資先天 腎藏精氣，主封藏人體的先天之精，“精化為氣”，其化生的元氣，是人之氣的根本，精充則氣足；血源于精，“腎藏精，精者，血之所成也”，精血互資互化，腎精滿盈，則血液化生充足，即“精不泄，歸精于肝而化清血”。另外，腎寓元陽，乃元氣之本，“脾胃之能生化者,實由腎中元陽之鼓舞”[11]。“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，腎為人之根本，本臟不足可致癌腫繼發(fā)，加上化療藥物損傷骨髓、破壞骨髓微環(huán)境，致腎精虧虛，氣血無以生化，全身臟腑功能衰退；另一方面化療藥物可損傷胃黏膜，導(dǎo)致脾胃功能受損，氣血不足，久之及腎，更致氣血化生不足[12-13]。劉麗坤根據(jù)經(jīng)驗分析腫瘤化療后骨髓抑制與腎的關(guān)系，腎中精血不足，肝木失養(yǎng)，可見乏力、頭暈眼花、失眠、脫發(fā)等，甚至腎氣失化、氣失溫煦，重者可見畏冷、心悸等；尤其骨髓抑制程度較重者，多辨證為精虛髓虧，氣血陰陽俱虛[14]。故治療時應(yīng)重補腎以助氣血化生。

從腎論治化療后骨髓抑制的氣血雙補法具有充足的理論和臨床依據(jù)。有研究擬充髓填精方，以肉蓯蓉、菟絲子溫腎陽，龜板、枸杞子滋腎精，何首烏、熟地共補氣血；此法不僅可一定程度上減輕骨髓抑制程度，還能減少感染的發(fā)生[15]。腎之精得以充足，精化為氣，“精血同源”，腎中精血充足、腎陽得以溫煦，氣血化生有源，即“骨髓堅固,氣血皆從”。有學(xué)者采用蓯蓉益腎顆粒(肉蓯蓉、巴戟天、五味子、菟絲子、茯苓等)進行研究，發(fā)現(xiàn)其可減輕化療對骨髓的抑制作用，改善臨床癥狀[16]。肉蓯蓉專補腎以生精養(yǎng)血，“腎主骨生髓”，“髓者，骨之充也”，益腎填精可起到補骨生髓的作用，從而改善骨髓造血功能。還有研究顯示，龜鹿二仙膠、六味丸等加減方均具有防治骨髓抑制的作用[17-18]。

2.2助后天 脾胃為后天之本，氣血之源，其運化的水谷精微是人體氣血源源不斷化生的基礎(chǔ)，即“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”“血，水谷之精，源源而來，生化于脾”。此外，脾更將精微輸布全身，濡養(yǎng)臟腑及四肢百骸，為生命活動提供充足的動力，曰“五臟皆稟氣于胃”[19]。脾為后天之本，調(diào)控人體氣血的生成、運化。癌毒之邪損傷機體致脾虛失運；加之化療藥物損傷胃黏膜，脾胃功能受損，運化水谷功能減退，致氣血化生乏源[13]。前有補土派代表李杲著：“百病皆由脾胃衰而生也”；后有孫一奎主張：“治虛勞者，須先健順脾胃”，意思是治療虛勞之病，即使是屬他臟之主癥，也需首先顧護脾胃功能，以使氣血生化有源，他臟功能恢復(fù)。脾胃衰臨床可見食欲減退、乏力肢倦、面白或萎黃等；治療時宜重于補脾助運以助氣血化生。

現(xiàn)代醫(yī)家較多從脾論治虛勞，可提高患者免疫力，甚至減輕化療引起的毒副作用。有研究自擬健脾補血方(黃芪、黨參、當歸等)，主健脾氣、養(yǎng)陰血，以扶正固本，結(jié)果顯示其療效顯著；亦有健脾養(yǎng)血方被證明可減輕骨髓抑制程度；健脾扶正方聯(lián)合新輔助化療不僅可促進患者術(shù)后身體康復(fù)，還能提高近期療效[20-21]。賈英杰臨證時多用四君子湯合六味丸，認為治療初期宜健脾為主，益腎暫輔，因中焦得健，則峻補、真補得以奏效[22]。葉天士針對虛勞的論治，認為“中宮后天為急”，其注重“培脾胃以資運納”，提倡“保胃氣”的學(xué)術(shù)思想，尤以建中類方最為多用?！皳p其皮者，調(diào)其飲食，適其寒溫”，從脾論治還可輔助食補法，注重飲食對疾病的影響。

2.3益陽臟 心與人體氣血密切相關(guān)。心主血，不僅指心助血行，濡養(yǎng)臟腑；也指心生血，“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，即脾胃將水谷精微化為營血，入脈，經(jīng)心陽化為紅色，這一過程即“奉心化赤”。心氣心陽有助于推動促進脾的運化功能。癌腫生長迅速，易傷耗氣血，加之化療損耗氣血，致心臟失濡，氣血衰少，心神失養(yǎng)，可出現(xiàn)心悸、頭暈等[23]。李益民認為腫瘤患者同時表現(xiàn)為心氣虛，癌腫本身及長期治療的應(yīng)激作用，加重患者的消極心理，而心主神志，“情志所傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發(fā)”[24]。根據(jù)本證病機選擇治法，治需益心氣、助心血。

據(jù)證選方，臨床治療常用經(jīng)方歸脾湯、八珍湯等加減。歸脾湯以龍眼、人參益心脾為君，當歸、黃芪助其補養(yǎng)氣血，加木香使氣血補而不凝滯。不同于歸脾湯，炙甘草湯重用大棗、地黃，養(yǎng)血功效更顯著；實驗證明適量濃度的炙甘草湯可促進造血祖細胞的集落，并抑制其凋亡，從而提高血細胞水平[25]。補益劑的代表方之一八珍湯以人參、地黃氣血并補，當歸、白芍養(yǎng)心；有研究表明此方臨床可用于乳腺癌、食管癌等惡性腫瘤的治療[26]。與八珍湯相比，人參養(yǎng)榮湯加遠志、肉桂等，更擅補養(yǎng)心神。甘麥大棗湯雖平和，但也可用治化療后骨髓抑制；三味藥味甘、性平，甘潤平補，可奏養(yǎng)心安神之功。

2.4調(diào)剛臟 中醫(yī)基礎(chǔ)理論認為，肝為血氣化生的場所，即“肝為血海”，故調(diào)養(yǎng)肝臟可以生血。肝主疏泄，調(diào)暢人體氣機；主藏血，“主血?！保A藏血液，調(diào)節(jié)外周血量；兼主少陽春生之氣，催生臟腑氣血，又寓生機于五臟，以助氣血化生[27]。前有“嘗貴后賤，可致脫營”(《黃帝內(nèi)經(jīng)》)，后有“脫營之病，虛勞之類也”(《圣濟總錄》)，即情志原因?qū)е碌臍庋獡p傷，屬于虛勞疾患；癌腫本身的進展及反復(fù)、治療后的嚴重不良反應(yīng)極易導(dǎo)致患者精神壓力倍增，情志失調(diào)，肝郁失于疏泄，表現(xiàn)為郁郁寡歡、胸脅苦滿等，當從肝論治。另外，肝氣失于疏泄，易乘之于脾，致氣血化生不及，可依據(jù)臨床癥狀適當加入健脾之品[28]。根據(jù)此病機，治法多取調(diào)肝養(yǎng)血兼健脾，即治療時由肝著手，疏養(yǎng)氣血兼顧；同時也要給予患者一定的心理疏導(dǎo)，使其心情舒暢。

針對此證的經(jīng)典方劑為逍遙散類方，有研究取其加味，可有效緩解骨髓抑制效應(yīng)，明顯改善患者治療過程中的狀態(tài)，使患者更好地配合治療，有助于實施其他治療方案[29]。逍遙散方以柴胡、白芍疏肝柔肝，當歸養(yǎng)血，白術(shù)健脾，“木能疏土而脾滯以行”，使肝得疏、脾得健、血得復(fù)。同時佐以心理安慰，減輕患者的心理負擔(dān)，令肝氣調(diào)達。根據(jù)“肝生血氣”的理論，在此基礎(chǔ)上擬定柴胡生血方(柴胡、當歸、白芍、黃芪等)，調(diào)肝養(yǎng)肝兼以健脾，使肝能藏血，脾可健運化生氣血[28]。另有研究基于調(diào)肝生血法(組方：柴胡、黨參、黃芪、白芍等)，取小柴胡湯加白芍等調(diào)肝養(yǎng)血，可促進骨髓抑制小鼠的造血調(diào)控機制恢復(fù)[30]。治療方面從肝著手，以養(yǎng)肝、疏肝使虛得補、郁得解，在預(yù)防癌癥發(fā)生方面，從肝論治可疏養(yǎng)氣血、調(diào)暢氣機，使“氣血沖和，萬病不生”。大量研究應(yīng)用中醫(yī)藥從肝論治，用于胃癌、肝癌、乳腺癌癌前病變的治療，可在一定程度上降低癌前病變組織非典型增生的發(fā)生率，以防止其向癌癥轉(zhuǎn)化。

3 調(diào)補陰陽氣血

《黃帝內(nèi)經(jīng)》載有“人之本，本與陰陽”“陰陽者，天地之理”，陰陽維持相對平衡是機體正常生命活動的必要條件，疾病的發(fā)生發(fā)展在于陰陽失衡?！秲?nèi)經(jīng)》載有“陰陽者，天地之道也”，亦論及疾病發(fā)生之理在于“基于陰陽而歸結(jié)于氣血”；然化療后骨髓抑制病機主虛，多責(zé)之于陰陽偏衰，故中醫(yī)藥治療需注重調(diào)補陰陽氣血。葉天士主張?zhí)搫谥我藦恼{(diào)補陰陽著手；調(diào)和陰陽以扶助正氣，以指導(dǎo)治療化療后骨髓抑制[31]。虛勞之病本屬臟腑氣血虧虛，補其氣血時亦有陰陽之偏重，即調(diào)補有溫涼之別?，F(xiàn)代研究表明，偏陰、偏陽之補益氣血法的區(qū)別在于作用位點存在一定差異[32]。

3.1偏溫補 古代醫(yī)家有“不足者補之必以溫”之說。張景岳提出“氣為生人少火，立命之本也”“凡一切失血專主一火”，提倡溫補之法，即氣血虧虛證的治療需以溫補為要。腎中元陽為人體陽氣之本，人體元氣的激發(fā)和元陽的鼓動溫煦諸臟，促進其他臟腑的功能活動。腫瘤患者本屬正虛邪盛，加之氣血不足，無以抗邪，易致陰陽失衡；化療藥物傷脾陽，脾失運化，更致臟腑功能失調(diào)；有研究證實，素體偏陽虛者更易患化療后骨髓抑制[33-34]。郭軍輝等[35]認為化療藥物多屬寒邪，雖可攻伐癌瘤，但也易傷及脾、腎之正氣，其被寒涼之邪所傷，氣血無以化生，髓海無以滋養(yǎng)，故見氣虛血虧；寒邪傷陽，故治療應(yīng)溫補為上。臨床表現(xiàn)除臟腑氣血不足諸癥，多偏寒象，畏寒喜暖，臟腑機能衰退等。

選擇方藥時可取經(jīng)方加減或自擬方藥。如取右歸丸合八珍湯化裁，兼具溫腎益精、益氣養(yǎng)血，檢測患者化療后骨髓抑制相關(guān)指標水平均有顯著改善，臨床療效良好[36]。在氣血虧虛主以補益氣血的基礎(chǔ)上，佐加溫腎益精之品，腎陽的溫煦推動作用促進精血的化生，人體生理功能有充足的動力。研究證實，培本益陽湯可改善脾腎陽虛型直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移化療患者因化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，抑制腫瘤增長，改善免疫功能；同時減輕胃腸道等不良反應(yīng)[37-38]。人體先后天陽氣得復(fù)，“陽強則壽”，得溫養(yǎng)全身。亦可在其他經(jīng)方中稍加溫陽助陽之品，如淡附片、淫羊藿等有助陽化氣的功效；但需控制其用量，以免“壯火食氣”，本有血虛，過于燥熱易傷及陰血。

3.2偏涼補 疾病的發(fā)生亦常表現(xiàn)出陰不足。朱丹溪主張“人之一身，陰不足而陽有余”，此觀點源于《素問》中“陽道實，陰道虛”。人一身之陽偏于溫煦，而陰主涼潤，陽動常為主導(dǎo)，而陰精難成易虧，故多表現(xiàn)為“陽常有余，陰常不足”?；熀蠊撬枰种苹颊呓?jīng)受癌毒及化療毒邪，加之情志郁憤不暢，易表現(xiàn)為“陰常不足”；即氣血并補的同時，偏于固護陰血[39]。癌腫本身屬消耗性疾病，易致氣血不足；加上化療藥性峻力猛，作用于人體，更耗傷陰血，損傷肝腎。故臨床針對此類證候常用益腎養(yǎng)肝之劑輔助治療。

有研究選用左歸丸和當歸補血丸，兩方合用共奏補腎健脾、益氣生血之效，能通過上調(diào)骨髓細胞造血生長因子粒細胞集落刺激因子等的表達，以減輕化療后骨髓抑制[40]。精血虧耗易損難復(fù)，致機體陰陽失衡，需補腎益精與氣血雙補并用，補調(diào)以達到陰陽平衡。補腎益髓方側(cè)重補肝腎陰精，兼補益氣血；研究證明此方可顯著改善晚期肺癌患者骨髓抑制并發(fā)癥[41]。擬方時需首重氣血，另取鱉甲、龜板、熟地等補腎益精，腎精充足，以助氣血化生，改善骨髓抑制的程度。有研究擬健脾補腎膏方重補益氣血，另取補陰精之品，可有效降低患者化療后骨髓抑制程度[42]。

4 結(jié) 語

目前中醫(yī)藥在治療化療后骨髓抑制中的作用越來越重要。氣血兩虛為其主要病機，以氣血雙補為主要治則的方藥多被證實有效，可明顯減輕骨髓抑制程度，在抗腫瘤、增強化療效果、改善其他臨床不良癥狀等方面亦起到一定作用，為中醫(yī)中藥的廣泛應(yīng)用提供了有力證據(jù)[43]。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢為辨證論治指導(dǎo)思想，即辨證求因，審因論治，可在基本治則的基礎(chǔ)上根據(jù)臟腑虛損、陰陽盛衰情況進行遣藥組方并結(jié)合整體觀念，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。但目前的研究仍存在一定不足，需要探究中醫(yī)藥治療的具體治法/方藥與化療后骨髓抑制的特異性聯(lián)系，亦需大規(guī)模的隨機對照研究為氣血雙補法治療化療后骨髓抑制提供更高級別的證據(jù)。因此，應(yīng)充分結(jié)合中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，更好地研究骨髓抑制的治療，以期改善患者生存質(zhì)量。