術(shù)后譫妄預(yù)防的研究進(jìn)展

陳浩天，周 旸，徐 蕾 綜述，付朝旭△ 審校

(1.南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330031；2.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延邊133002)

譫妄是一種急性腦功能障礙的狀態(tài)，其特征是大腦的基本認(rèn)知和注意功能急性和典型的可逆衰竭。譫妄可能與意識(shí)水平的改變有關(guān)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)的波動(dòng)。譫妄通常發(fā)生在老年人群中，特別是在已有神經(jīng)認(rèn)知障礙及感染或創(chuàng)傷之后。由于許多脆弱的老年人需要手術(shù)，術(shù)后譫妄尤其成為一個(gè)日益增長(zhǎng)的公共健康問題，在大手術(shù)后60歲以上的人群中發(fā)生率為20%～50%[1]。而在多個(gè)圍手術(shù)期患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后前幾天出現(xiàn)譫妄與住院時(shí)間延長(zhǎng)有顯著相關(guān)性,較高的護(hù)理費(fèi)用、再入院率增加,長(zhǎng)期認(rèn)知障礙和癡呆癥,并增加死亡率[2]，因此可以采取多種措施來提高臨床對(duì)譫妄的認(rèn)識(shí)和管理。本文綜述了目前對(duì)譫妄病理生理學(xué)機(jī)制的理解，可能有助于制定針對(duì)性的治療策略，以解決和減輕內(nèi)在的病理生理學(xué)干擾，并總結(jié)關(guān)于術(shù)后預(yù)防及管理工作的情況。簡(jiǎn)要討論了未來可能的方向，重點(diǎn)是改進(jìn)預(yù)防措施和管理策略。

1 術(shù)后譫妄的原因及進(jìn)展

1.1病理生理學(xué) 譫妄的病理生理學(xué)是多因素的，并隨著不斷探索導(dǎo)致這種狀況的復(fù)雜生理相互作用的工作不斷發(fā)展。一種觀點(diǎn)是從系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的角度來看，神經(jīng)遞質(zhì)失衡，特別是涉及多巴胺和乙酰膽堿，與譫妄的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3]。在乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和5-羥色胺系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)化學(xué)變化。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在衰老過程中，多巴胺受體丟失，多巴胺合成增加。導(dǎo)致多巴胺合成和多巴胺受體之間的平衡在老年人中消失，并且說明多巴胺可能是譫妄的危險(xiǎn)因素[4]。多巴胺水平升高與譫妄癥狀密切相關(guān)，特別是興奮性和過度活躍的譫妄。血清素過量與譫妄相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知措施的損害有關(guān)，某些選擇性血清素再攝取抑制劑的使用與譫妄有關(guān)[5]。谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在認(rèn)知功能和神經(jīng)退行性疾病中起著重要作用。神志不清患者血漿谷氨酰胺水平較低，提示循環(huán)可能受到谷氨酰胺活性降低的抑制[6]。5-羥色胺是調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒和覺醒的另一種關(guān)鍵遞質(zhì)，其水平在極度活躍譫妄時(shí)降低，而在低度活躍譫妄時(shí)升高[7]。γ-氨基丁酸是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中起作用,乙醇或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑停藥引起的譫妄中也經(jīng)常報(bào)告γ-氨基丁酸能活性降低[8]。

另一種強(qiáng)調(diào)炎癥的作用，特別是細(xì)胞因子對(duì)血腦屏障的作用及慢性應(yīng)激對(duì)細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇水平的影響。手術(shù)刺激可促進(jìn)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，包括皮質(zhì)醇、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8，這些都與譫妄的發(fā)生有關(guān)[6]。外周介質(zhì)誘導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)，在腦內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，改變細(xì)胞增殖，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸。小膠質(zhì)細(xì)胞通過上調(diào)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生作為這種神經(jīng)炎性反應(yīng)的主要中介，這些炎性細(xì)胞因子與認(rèn)知功能的減緩和紊亂有關(guān)[7]。小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為在包括手術(shù)應(yīng)激、感染和疼痛在內(nèi)的炎癥狀態(tài)下譫妄的發(fā)展中起著不可或缺的作用。全身炎癥反應(yīng)也會(huì)影響到體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成了高選擇性的血腦屏障，對(duì)這些細(xì)胞的損傷會(huì)導(dǎo)致微血管通透性的增加和失調(diào)。內(nèi)皮功能障礙還促進(jìn)凝血途徑的激活，導(dǎo)致微血管凝血，改變腦血流[8]。有學(xué)者表明炎癥介質(zhì)相對(duì)于突觸丟失在小鼠腦中增加，并且這些炎癥因子可以顯著激活小膠質(zhì)細(xì)胞，這與神經(jīng)變性高度相關(guān)[12]。

1.2風(fēng)險(xiǎn)因素 人們普遍認(rèn)為譫妄是由誘發(fā)因素和誘發(fā)因素之間累積的相互作用引起的。易感因素通常被認(rèn)為是譫妄的有效預(yù)測(cè)因素[13]。高齡作為術(shù)后譫妄有力的預(yù)測(cè)因素，當(dāng)1例65歲以上的患者在接觸1～2個(gè)誘發(fā)因素時(shí)就有可能出現(xiàn)術(shù)后譫妄，相同的誘發(fā)因素下，年輕患者可能不會(huì)出現(xiàn)該種情況，或者一直處于閾值以下。因此，在各種外科專業(yè)中，年齡增長(zhǎng)和基線認(rèn)知障礙是與譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的最常被引用的因素[14]。小腦、海馬體和丘腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)基線改變的患者，術(shù)后出現(xiàn)譫妄的風(fēng)險(xiǎn)也增加。此外，增加的合并癥(包括睡眠呼吸暫停、心力衰竭和糖尿病)和虛弱增加了患者發(fā)展譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[15]。具有較高身體和認(rèn)知儲(chǔ)備的患者似乎更容易避免發(fā)展為譫妄，反之，具有較低儲(chǔ)備的患者在急性應(yīng)激損傷(如手術(shù))后可能會(huì)降低維持正常大腦功能的能力，將他們置于發(fā)展為譫妄的高風(fēng)險(xiǎn)類別[16]。同樣地，手術(shù)損傷、疾病的嚴(yán)重程度增加及術(shù)后需要機(jī)械通氣均比低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)增加了術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。

麻醉醫(yī)師在處理有圍手術(shù)期譫妄風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)，特別需要考慮2個(gè)重要且可能改變的因素:疼痛管理、鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物的使用。在過去10年里，越來越多的證據(jù)表明麻醉深度可能是術(shù)后譫妄的原因之一。麻醉后認(rèn)知功能障礙試驗(yàn)于2013年發(fā)表，1 000例計(jì)劃隨機(jī)分組的患者中，921例年齡大于或等于60歲的非心臟手術(shù)患者被隨機(jī)分配到雙頻指數(shù)引導(dǎo)的麻醉和常規(guī)護(hù)理[17]。而緩解疼痛的最佳方法仍在探索中，關(guān)于類鴉片藥物管理的數(shù)據(jù)通常是矛盾的，類鴉片藥物與譫妄直接相關(guān)在一些術(shù)后和重癥監(jiān)護(hù)室環(huán)境下與譫妄直接相關(guān)。相反，一些研究表明，適當(dāng)使用類鴉片藥物控制疼痛時(shí)，某些類鴉片藥物具有中性或保護(hù)性作用，可防止譫妄的發(fā)生。某些鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛藥物被發(fā)現(xiàn)與譫妄有更強(qiáng)的聯(lián)系包括勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、哌替啶和嗎啡。這可能與較短作用的藥物異丙酚、右美托咪定和芬太尼相比，在腎功能受損的情況下，其半衰期延長(zhǎng)和藥物積累風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。最后，患者可在圍手術(shù)期接受類固醇治療，這已被證明在危重人群中促進(jìn)譫妄的轉(zhuǎn)變。

2 預(yù)防術(shù)后譫妄

在圍手術(shù)期醫(yī)師無法改變?cè)S多譫妄的危險(xiǎn)因素，但是已經(jīng)證明了幾種預(yù)防策略可以減少譫妄的發(fā)生。

麻醉師應(yīng)高度重視譫妄的預(yù)防，因?yàn)橐坏┗颊叱霈F(xiàn)譫妄，循證干預(yù)治療很少。

2.1麻醉技術(shù) 關(guān)于全身麻醉與區(qū)域麻醉的效果及麻醉劑的選擇，大多數(shù)證據(jù)尚無定論。有研究表明，全身麻醉采用乙醚源性吸入藥物或異丙酚靜脈麻醉的902例患者在術(shù)后譫妄方面發(fā)生率降低了8.6%[19]。但在僅局部麻醉與全身麻醉相比情況下，眾多證據(jù)表明二者對(duì)于術(shù)后譫妄發(fā)生情況并無差異。在各種麻醉劑的選擇對(duì)術(shù)后譫妄也無明顯的差異，而對(duì)麻醉的深度有影響。而術(shù)中腦電圖的使用對(duì)深部麻醉發(fā)作次數(shù)減少，從而減少術(shù)后譫妄的發(fā)生[20]。同時(shí)一項(xiàng)研究表明，將全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者隨機(jī)分為患者自控鎮(zhèn)痛組和患者自控鎮(zhèn)痛加股神經(jīng)阻滯組，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)阻滯組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率較低，因此疼痛控制不足與譫妄發(fā)生率較高有關(guān)。近期，非鴉片類輔助物對(duì)圍手術(shù)期疼痛控制的多模式方法日益受到重視，這與圍手術(shù)期譫妄發(fā)生率較低有關(guān)。此外，接受加巴噴丁，對(duì)乙酰氨基酚和塞來昔布治療主要膝關(guān)節(jié)疼痛或參加膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者表現(xiàn)出低術(shù)后譫妄的發(fā)生率[21]。因此，確保足夠的疼痛控制的區(qū)域麻醉和多模式疼痛方案可能是改善譫妄結(jié)果的重要工具，特別是在改善疼痛控制的同時(shí)盡量減少鴉片類藥物暴露。

2.2臨床管理 英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所、歐洲麻醉學(xué)會(huì)、美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)等醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)為術(shù)后譫妄管理提供了循證指南。最開始主要在于識(shí)別和治療，在住院患者中，醫(yī)源性原因包括感染、多藥、液體和電解質(zhì)紊亂及器官衰竭。盡管大多數(shù)研究尚未發(fā)現(xiàn)候選藥物有效，但治療主動(dòng)性譫妄的藥物干預(yù)措施已進(jìn)行了多年研究。在不同醫(yī)院環(huán)境下的各種典型或非典型精神類藥物，并發(fā)現(xiàn)抗精神類藥物對(duì)譫妄發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度或住院時(shí)間沒有顯著影響[22]。因此，當(dāng)前指南僅針對(duì)特定情況(例如激動(dòng)和酒精或苯二氮類藥物戒斷)推薦藥物治療。改善術(shù)后譫妄的第一步是譫妄的鑒定。對(duì)術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)升高的患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和常規(guī)篩查至關(guān)重要。譫妄識(shí)別的一個(gè)有效且最成熟的篩查工具是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的混淆評(píng)估法，其靈敏度為0.79，特異性為0.97[23]，在ICU的環(huán)境中已經(jīng)建立了諸多成功預(yù)防術(shù)后譫妄的技術(shù)。調(diào)整鎮(zhèn)靜模式，從較深程度的鎮(zhèn)靜和過度鎮(zhèn)靜藥物調(diào)整為促進(jìn)較輕程度的鎮(zhèn)靜和定向喚醒的方案，對(duì)術(shù)后譫妄發(fā)生率產(chǎn)生了積極影響。但I(xiàn)CU的一個(gè)特點(diǎn)是頻繁監(jiān)測(cè)和用藥，導(dǎo)致患者嚴(yán)重睡眠碎片化的意外因素，這與譫妄發(fā)生率增加有關(guān)[24]。因此，良好睡眠已成為圍手術(shù)期譫妄的重要預(yù)防策略，盡量減少夜間睡眠中斷和促進(jìn)正常的晝夜節(jié)律與較低的譫妄發(fā)病率有關(guān)，但患者對(duì)于日常睡眠的感知與術(shù)后譫妄的發(fā)生并無相關(guān)性。

2.3藥物預(yù)防 雖然術(shù)后譫妄的藥物治療并沒有完善的證據(jù)鏈支持，但應(yīng)該保留與術(shù)后譫妄相關(guān)行為時(shí)的使用。目前，涉及患者的安全風(fēng)險(xiǎn)和因藥物或酒精戒斷而導(dǎo)致的譫妄。最常用的藥物有2類：抗精神病藥物和苯二氮類藥物。對(duì)于與睡眠-覺醒周期異常相關(guān)的知覺紊亂和未控制的行為問題的躁動(dòng)，抗精神病藥物是有用的。在發(fā)生術(shù)后譫妄的高危ICU患者中，預(yù)防性氟哌啶醇的前后研究顯著降低了譫妄的發(fā)生率和縮短了持續(xù)時(shí)間[25]。但在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，給予靜脈氟哌啶醇預(yù)防的ICU患者在譫妄持續(xù)時(shí)間上無差異。其中接受氟哌啶醇治療的患者出現(xiàn)較少的激動(dòng)性譫妄，但較多的過度鎮(zhèn)靜，盡管有相互矛盾的證據(jù)，抗精神病藥仍是預(yù)防術(shù)后譫妄的一個(gè)重要領(lǐng)域，也可能在某些手術(shù)人群中有治療效果[26]。

右美托咪定越來越多地被用于鎮(zhèn)靜，但最近也被用于預(yù)防術(shù)后譫妄[27]。一項(xiàng)研究探討了關(guān)于關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者術(shù)中給藥右美托咪定的效果，并在術(shù)前確定其認(rèn)知功能程度[13]。術(shù)中隨機(jī)靜脈滴注右美托咪定或生理鹽水后，不同認(rèn)知功能的患者靜脈滴注右美托咪定術(shù)后譫妄發(fā)生率均較低。此外，靜脈滴注右美托咪定的患者具有較低的疼痛評(píng)分，并且在按機(jī)械通氣要求對(duì)患者進(jìn)行分層后譫妄的減少仍然顯著[28]。

雖然膽堿能耗竭與譫妄的發(fā)展有關(guān)，但中樞作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑在治療或預(yù)防譫妄方面尚未顯示出療效，圍手術(shù)期使用卡巴拉汀、多奈哌齊對(duì)譫妄的發(fā)展沒有影響[29]。由于炎癥被認(rèn)為在譫妄的發(fā)展中起作用，有抗炎作用的藥物已被研究，但結(jié)果相互矛盾。與安慰劑相比，在主要心臟和非心臟手術(shù)患者的麻醉誘導(dǎo)下，術(shù)中給予氯胺酮丸并不能降低譫妄的發(fā)生率、縮短發(fā)病時(shí)間、縮短持續(xù)時(shí)間或減輕嚴(yán)重程度。但重要的是，在長(zhǎng)期服用他汀類藥物的人中停止服用他汀類藥物治療可能會(huì)促進(jìn)炎癥前狀態(tài)反彈，并與譫妄發(fā)生率增加有關(guān)[30]。

2.4心理因素 人們普遍認(rèn)為主觀情緒因素與譫妄之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，例如疼痛和焦慮，而主觀情感因素大多表現(xiàn)在人格的基礎(chǔ)上[31]。雖然術(shù)后譫妄的各種身體指標(biāo)和醫(yī)療危險(xiǎn)因素已被確定，但心理因素的影響迄今尚未明確研究。采用拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析來評(píng)估術(shù)后譫妄表現(xiàn)亞型，結(jié)果顯示有4個(gè)預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素：簡(jiǎn)易心理狀況評(píng)分、神經(jīng)質(zhì)、無責(zé)任心、局部麻醉。拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析是一種集群技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中的模式或者分組，并允許集群之間產(chǎn)生重疊[32]。戈德堡曾提出5個(gè)人格因素：外向性、親和性、神經(jīng)質(zhì)、盡責(zé)心及開放性，而前面的預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)只有2個(gè)人格因素對(duì)術(shù)后譫妄的發(fā)生產(chǎn)生影響。他們?nèi)菀资艿綁毫Φ挠绊?，使情緒控制能力變差。責(zé)任心反映了自我控制能力，責(zé)任心高的人具有較強(qiáng)的情緒控制能力。上述使用拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析的研究表明，自制力較差的患者更容易出現(xiàn)術(shù)后譫妄。這是一個(gè)有趣和可以理解的結(jié)果，但需要更多的研究來闡明人格和譫妄之間的關(guān)系。

2.5非藥物預(yù)防 非藥物干預(yù)對(duì)術(shù)后譫妄的預(yù)防和管理都是有用的。針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的術(shù)后譫妄教育計(jì)劃，可以縮短術(shù)后譫妄持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間和減少死亡情況；這樣的措施還可以改善譫妄識(shí)別和相應(yīng)處置，并與降低患病率有關(guān)。醫(yī)護(hù)人員改變患者周圍的環(huán)境，以最大限度地提高環(huán)境的安全和保持環(huán)境的平靜，并提供適當(dāng)?shù)陌参?，減少與術(shù)后譫妄相關(guān)的恐懼和焦慮[33]。醫(yī)院老年生活計(jì)劃(HELP)是一個(gè)在世界范圍內(nèi)實(shí)施的多學(xué)科、多因素的循證模式，針對(duì)醫(yī)院中的老年人術(shù)后譫妄的預(yù)防和治療管理，該計(jì)劃有效地將譫妄的發(fā)生率降低了53%[34]?；颊咦罱囊豁?xiàng)meta分析研究表明，多種非藥物術(shù)后譫妄干預(yù)對(duì)降低譫妄發(fā)生率和防止跌倒是有效的，并有縮短住院時(shí)間和避免制度化的趨勢(shì)[35]。

3 小 結(jié)

術(shù)后譫妄是老年外科手術(shù)患者及家屬的痛苦綜合征，隨著老年外科手術(shù)人數(shù)的增長(zhǎng)，術(shù)后譫妄的社會(huì)后果可能會(huì)升級(jí)。譫妄的病理生理學(xué)了解可能會(huì)為更好地篩查和診斷策略提供信息，以及從預(yù)防、評(píng)估和治療3個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行管理，貫穿手術(shù)各階段。最終可能需要通過以團(tuán)隊(duì)為基礎(chǔ)的多種方法并行實(shí)施系統(tǒng)干預(yù)，以縮短譫妄的發(fā)生率和縮短持續(xù)時(shí)間。