前列腺素E1治療糖尿病足并有外周動脈病變患者的療效

史大虎 王朝輝 陳科峰

（河南省鄭州陽城醫(yī)院內(nèi)分泌腎病風(fēng)濕科 鄭州 452470）

糖尿病足（DF）是糖尿病患者常見的一種并發(fā)癥，其發(fā)生主要因患者長期受到高血糖的影響，導(dǎo)致末梢血管病變及周圍神經(jīng)病變，造成足部潰瘍、感染。該病是導(dǎo)致患者截肢的主要原因之一[1]。DF常合并外周動脈病變（PAD），加重患者病情，增加創(chuàng)面愈合難度[2]。目前，臨床對于DF并PAD患者的治療以控制血糖、抗感染、改善微循環(huán)及保護(hù)血管等為主[3]。前列腺素E1（PGE1）具有改善微循環(huán)、保護(hù)血管等作用，被廣泛應(yīng)用于DF患者的臨床治療中，受到廣大患者及臨床醫(yī)師的好評[4]。但臨床上通常以小劑量（10μg）PGE1治療為主，雖具有一定療效，但療程較長，整體療效仍有很大提升空間，且部分患者預(yù)后不佳[5]。本研究探討不同劑量PGE1治療DF并PAD的療效及對創(chuàng)面愈合、氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2019年5月至2020年12月收治的98例DF并PAD患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各49例。對照組男26例，女23例；年齡42～76歲，平均（55.59±4.37）歲；創(chuàng)面平均面積（4.82±1.57）cm2；糖尿病平均病程（8.62±2.06）年；Wagner分級，Ⅱ級25例，Ⅲ級24例。研究組男28例，女21例；年齡40～77歲，平均（55.93±4.02）歲；創(chuàng)面平均面積（4.97±1.51）cm2；糖尿病平均病程（8.96±2.24）年；Wagner分級，Ⅱ級23例，Ⅲ級26例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州陽城醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：倫理字201902012號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診為PAD者；年齡18～80周歲；對研究內(nèi)容知情并自愿簽署知情同意書；依從性較好，可配合隨訪者；Wagner分級為Ⅱ～Ⅲ級。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；對研究所用藥物過敏者；近期使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療者；非糖尿病原因?qū)е碌淖銤冋?；合并糖尿病急性并發(fā)癥者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.3 治療方法 所有患者給予口服降糖藥或注射胰島素，飲食及運動干預(yù)等控制血糖，并給予控制感染、清創(chuàng)治療，定期更換敷料等。對照組另給予10μg注射用前列腺素E1（國藥準(zhǔn)字H35021389）治療，將10μg的PGE1混于100 ml生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14 d。研究組另給予40μg的PGE1治療，將40μg PGE1混于100 ml生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療7 d。兩組均進(jìn)行為期3個月的隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)（1）足部創(chuàng)面愈合及截肢情況。記錄兩組創(chuàng)面愈合時間、愈合率。其中愈合時間為創(chuàng)面完全上皮化時間；愈合率采用數(shù)碼相機(jī)及Image J軟件進(jìn)行計算，創(chuàng)面愈合率=（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。截肢判斷標(biāo)準(zhǔn)：下肢任意小關(guān)節(jié)的截除，截肢率=截肢患者數(shù)/該組患者數(shù)×100%。（2）疼痛程度。采用視覺模擬疼痛評分（VAS）對兩組治療前、治療結(jié)束后3個月的疼痛程度進(jìn)行評估，分值0～10分，評分越低疼痛程度越輕。（3）肢體缺血程度。分別于治療前、治療結(jié)束后3個月采用踝肱指數(shù)（ABI）評估，ABI=踝動脈壓/肱動脈壓，其中踝動脈壓、肱動脈壓采用周圍血管多功能檢查儀測定。（4）氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。采集兩組治療前、治療結(jié)束后3個月的空腹靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min后，取上清液，采用風(fēng)光光度計法檢測晚期蛋白氧化產(chǎn)物（AOPP）水平，采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA）水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料（截肢率）以%表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組足部創(chuàng)面愈合及截肢情況比較 與對照組相比，研究組愈合時間更短，愈合率更高（P＜0.05）。研究組截肢率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組足部創(chuàng)面愈合及截肢情況比較（±s）

表1 兩組足部創(chuàng)面愈合及截肢情況比較（±s）

組別 n 創(chuàng)面愈合時間（d）創(chuàng)面愈合率（%）截肢[例（%）]對照組研究組t/χ2 P 49 49 72.56±8.12 60.59±5.93 8.333 0.000 86.24±5.69 94.26±3.27 8.554 0.000 3（6.12）1（2.04）0.261 0.610

2.2 兩組疼痛程度比較 治療前兩組VAS評分比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組VAS評分較治療前下降（P＜0.05），但組間對比無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組疼痛程度比較（分，±s）

表2 兩組疼痛程度比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組研究組49 49 18.524 20.600 0.000 0.000 t P 7.31±1.38 7.45±1.29 0.519 0.605 2.59±1.13 2.48±1.09 0.490 0.625

2.3 兩組肢體缺血程度比較 治療前兩組ABI水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組ABI水平與治療前比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組ABI水平比較（±s）

表3 兩組ABI水平比較（±s）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組研究組49 49 0.271 0.248 0.787 0.805 t P 0.72±0.35 0.75±0.28 0.469 0.641 0.74±0.38 0.77±0.49 0.339 0.736

2.4 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前兩組血清AOPP、MDA、SOD水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清AOPP、MDA水平較治療前降低，SOD水平較治療前上升，且研究組治療后AOPP、MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

SOD（IU/L）治療前 治療后對照組研究組組別 n AOPP（μmol/L）治療前 治療后MDA（μmol/L）治療前 治療后49 49 t P 78.49±8.39 78.22±8.97 0.154 0.878 61.29±7.71*45.95±6.53*10.628 0.000 31.75±4.22 31.32±4.04 0.515 0.608 22.17±2.81*16.44±2.46*10.740 0.000 18.31±2.14 18.92±2.42 1.322 0.189 26.45±3.16*31.79±3.45*7.990 0.000

3 討論

DF為導(dǎo)致糖尿病患者截肢及死亡的重要原因之一，其發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要與代謝紊亂、高血糖狀態(tài)、微循環(huán)障礙等因素有關(guān)[7]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，20%～40%糖尿病患者合并PAD，而50%左右的DF患者會發(fā)生PAD[8]。PAD的發(fā)生會加重DF患者神經(jīng)病變程度，不利于創(chuàng)面愈合，增加治療難度。DF合并PAD的治療重點在于改善下肢血液循環(huán)，PGE1是常用治療藥物[9]。PGE1可通過激活腺苷酸環(huán)化酶，發(fā)揮抑制血小板聚集，改善血流狀況的作用。同時，PGE1可直接擴(kuò)張小動脈，解除血管痙攣，進(jìn)而增加血液灌流。此外，PGE1可有效緩解周圍神經(jīng)缺血缺氧情況，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)[10～11]。

雖然PGE1治療DF合并PAD的效果較好，但臨床上關(guān)于PGE1治療DF合并PAD的最佳劑量尚無統(tǒng)一定論。本研究結(jié)果顯示，研究組創(chuàng)面愈合時間短于對照組，愈合率高于對照組，且兩組治療后VAS評分較治療前降低（P＜0.05），這與羅志丹等[12]的研究結(jié)果相符，提示采用大劑量（40μg）PGE1治療DF合并PAD能有效縮短患者足部創(chuàng)面愈合時間，緩解疼痛。分析原因在于，大劑量（40μg）PGE1可激活PGE2受體，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌，而VEGF可促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織中血管形成，有利于改善下肢血供，緩解創(chuàng)面肉芽組織缺氧情況，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[13]。同時，大劑量（40μg）PGE1可有效降低血液黏度，抑制血小板聚集，降低中性粒細(xì)胞功能，在早期發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而縮短創(chuàng)面愈合時間[14]。

相關(guān)研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)與DF并PAD患者創(chuàng)面愈合密切相關(guān)，同時也是DF并PAD的生理與病理基礎(chǔ)[15]。當(dāng)機(jī)體遭受到有害刺激，導(dǎo)致機(jī)體生成大量氧自由基，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，不僅使患者抗氧化能力下降，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化大量增加，而且還會使胰島素合成減少，加重內(nèi)分泌紊亂程度[16]。同時，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生過度激活，不僅會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重并在創(chuàng)面內(nèi)浸潤，且可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，不利于創(chuàng)面的修復(fù)及肉芽組織的形成，進(jìn)而影響創(chuàng)面愈合。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還會誘發(fā)中性粒細(xì)胞炎性浸潤，使蛋白酶分泌增多，損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致創(chuàng)面內(nèi)血管新生受阻，延長創(chuàng)面愈合時間。由此可見，減輕DF并PAD患者氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，可有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

AOPP、MDA、SOD均是臨床上常用的反映機(jī)體抗氧化能力的指標(biāo)，通過檢測這些血清指標(biāo)，可以有效評估機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清AOPP、MDA水平均降低，SOD水平均上升，且研究組治療后血清AOPP、MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組（P＜0.05）。表明采用大劑量（40μg）PGE1治療DF合并PAD，可有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，有利于創(chuàng)面愈合。分析原因可能為，大劑量PGE1不僅可以改善創(chuàng)面血供，還可以增加創(chuàng)面氧氣供應(yīng)量，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后ABI及截肢率比較，無顯著性差異（P＞0.05）?？梢姶髣┝浚?0μg）PGE1對DF合并PAD患者肢體缺血程度及預(yù)后改善的優(yōu)勢并不突出。但本研究局限于單中心、小樣本量研究，結(jié)果可能存在偏倚，且未對不同劑量PGE1治療DF合并PAD的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較分析，這也是今后需要研究的方向。

綜上所述，給予DF合并PAD患者大劑量（40 μg）PGE1治療，可有效促進(jìn)足部創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時間，緩解患者痛苦。其作用機(jī)制可能與減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。但大劑量（40μg）PGE1對患者截肢率及肢體缺血程度改善效果不明顯。