針對(duì)CGRP和5-HT1F受體的偏頭痛急性期治療藥物研究進(jìn)展

陳婭茹 宰風(fēng)雷

（1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治， 046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治， 046000）

1 概述

1偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)血管疾病，其特征是中度至重度的單側(cè)和（或）雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛反復(fù)發(fā)作，可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)72 h，通常伴有其他癥狀，如惡心、嘔吐和多種神經(jīng)癥狀，包括畏光、畏聲和情緒障礙，后者可被認(rèn)為是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生的前驅(qū)癥狀[1]。全球疾病、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)研究表明，有10.4億人被診斷患有偏頭痛[2]。超過(guò)85%的受影響者報(bào)告說(shuō)，偏頭痛限制了他們的日?；顒?dòng)，并對(duì)他們的職業(yè)、私人和社會(huì)生活產(chǎn)生了不利影響[3]。然而，該情況經(jīng)常被低估或誤診，因此，患者往往得不到有效的治療[4]。偏頭痛的藥物治療包括急性治療和預(yù)防性治療[5]。偏頭痛急性發(fā)作患者經(jīng)常使用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、對(duì)乙酰氨基酚和其他非特異性藥物等治療，但通常治療效果不佳[6-7]。20世紀(jì)90年代初，5-羥色胺1B/1D（5-HT1B/1D）受體激動(dòng)劑即曲坦類(lèi)（triptans）藥物問(wèn)世，這是偏頭痛治療方面邁出的重要一步。今天，這類(lèi)藥物被認(rèn)為是偏頭痛急性治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。然而，曲坦類(lèi)藥物有一些臨床缺點(diǎn)和局限性：①只有約1/3的患者在服藥后2 h沒(méi)有疼痛[5]；②接受治療的患者中有30%～40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)頭痛[8]；③頻繁使用可導(dǎo)致藥物過(guò)度使用性頭痛[9]；④患者可能會(huì)出現(xiàn)胸悶、咽喉不適、肌肉疼痛和感覺(jué)異常等不良反應(yīng)[10]；且已確定的腦血管或心血管疾病患者禁忌使用曲坦類(lèi)藥物，有顯著心血管危險(xiǎn)因素的患者必須謹(jǐn)慎使用[11]。曲坦類(lèi)藥物是5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，特別是5-HT1B受體在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌內(nèi)的血管分布調(diào)節(jié)其血管收縮特性，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管收縮的風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，研發(fā)一種無(wú)明顯血管收縮活性的有效的抗偏頭痛藥物仍然是臨床需要突破的領(lǐng)域。最近，研發(fā)了兩類(lèi)新的藥物用于偏頭痛的急性治療，這兩類(lèi)藥物都沒(méi)有血管收縮特性，目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)分別是新型5-HT1F受體激動(dòng)劑即地坦類(lèi)藥物（ditans）和CGRP受體拮抗劑即吉泮類(lèi)藥物（gepants），這兩種靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn)促進(jìn)了偏頭痛急性期治療的發(fā)展，已被定義為偏頭痛新型特異性治療藥物[13-14]。

2 偏頭痛急性期治療的可能作用機(jī)制

據(jù)研究，分子質(zhì)量≤400Da并且能夠通過(guò)血腦屏障的親脂性藥物才可能成為偏頭痛急性期治療的潛在藥物[15]。曲坦類(lèi)藥物可能的作用機(jī)制是收縮血管和（或）對(duì)三叉神經(jīng)遞質(zhì)如CGRP的釋放調(diào)節(jié)，從而阻斷三叉神經(jīng)上的傷害感受器的激活，起到鎮(zhèn)痛作用[16]。來(lái)自動(dòng)物和人體研究的證據(jù)表明，一些曲坦類(lèi)藥物，特別是舒馬曲普坦，相對(duì)親水，可能會(huì)穿過(guò)血腦屏障[17-18]。舒馬曲普坦可能引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用并不一定導(dǎo)致血腦屏障功能障礙。拉米地坦是一種5-HT受體激動(dòng)劑，它對(duì)5-HT1F具有高選擇性，對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力較低。拉米地坦是一種高度親脂性物質(zhì)，因此可以穿過(guò)血腦屏障，集中作用于三叉神經(jīng)細(xì)元[19]。相反，CGRP拮抗劑很難穿透血腦屏障，因此，它們的主要靶點(diǎn)是血腦屏障外部的結(jié)構(gòu)或不完全受血腦屏障保護(hù)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，如腦干內(nèi)的三叉神經(jīng)節(jié)和室旁結(jié)構(gòu)[20]。三叉神經(jīng)節(jié)包含大量的CGRP神經(jīng)元，這些神經(jīng)元也表達(dá)5-HT1D、5-HT1B和5-HT1F受體，表明這些細(xì)胞也是曲坦類(lèi)和拉米地坦的相關(guān)靶點(diǎn)[21]。總之，曲坦類(lèi)、地坦類(lèi)和吉泮類(lèi)可能具有相同的作用機(jī)制，即抑制初級(jí)三叉神經(jīng)元細(xì)胞釋放CGRP和其他神經(jīng)遞質(zhì)，從而阻斷二級(jí)神經(jīng)元的激活[22]。

3 吉泮類(lèi)藥物

CGRP受體拮抗劑（即吉泮類(lèi)藥物），對(duì)CGRP受體表現(xiàn)出極高的親和力，從而阻止了CGRP與其受體之間的相互作用[23]。研究證實(shí)，CGRP受體拮抗劑不會(huì)引起血管收縮[24-25]。第一個(gè)被研發(fā)的吉泮類(lèi)藥物是奧賽吉泮（即olcegepant）。一項(xiàng)關(guān)于靜脈注射奧賽吉泮的小型、雙盲、隨機(jī)研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，由此研發(fā)出三種口服活性吉泮類(lèi)藥物，并在Ⅱ期和Ⅲ期研究中證明了其功效：telcagepant（MK-0974），MK-3207，BI44370TA[26-30]。然而，第一代吉泮類(lèi)藥物的臨床研發(fā)被終止：奧賽吉泮因難以研發(fā)口服制劑，telcagepant（MK-0974）和MK-3207因肝毒性問(wèn)題，BI44370TA因未知原因被終止。第二代吉泮類(lèi)藥物包括：瑞美吉泮（即rimegepant）、烏布吉泮（即ubrogepant）、阿托吉泮（即atogepant）、維茲吉泮（即vazegepant），已對(duì)瑞美吉泮和烏布吉泮用于偏頭痛的急性期治療進(jìn)行了評(píng)估。

3.1 瑞美吉泮

Daniela等[31]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究（NCT01430442），評(píng)估了6種劑量的口腔崩解片（10 mg、25 mg、75 mg、150 mg、300 mg、600 mg）用于治療急性期偏頭痛的療效，并與100 mg舒馬曲普坦和安慰劑進(jìn)行了比較。主要結(jié)局指標(biāo)是給藥后2 h疼痛消失的患者百分比。與安慰劑相比，在瑞美吉泮給藥組中，150 mg劑量比其他劑量更有效（32.9%患者在給藥后2 h沒(méi)有疼痛，P＜0.001），但不如舒馬曲普坦有效（35.0%）。事實(shí)上，服用75 mg和300 mg的患者中無(wú)疼痛的比例分別為31.4%（P=0.002）和29.7%（P= 0.002），而服用更高劑量的600 mg（24.4%）的患者并未觀察到額外的益處。這項(xiàng)研究還觀察了三個(gè)次要療效指標(biāo)：服藥后2 h偏頭痛完全緩解（無(wú)偏頭痛相關(guān)癥狀）、服藥后2～24 h和服藥后2～48 h持續(xù)疼痛緩解（無(wú)偏頭痛復(fù)發(fā)、不使用緩解藥物）。舒馬曲普坦和75 mg組、150 mg組和300 mg組在服藥后2 h實(shí)現(xiàn)偏頭痛完全緩解方面明顯比安慰劑組有效（P≤0.007）。在瑞美吉泮組中，75 mg組、150 mg組和300 mg組受試者在服藥后2 h偏頭痛完全緩解的比例分別為27.9%、25.9%和23.4%，而安慰劑組為11.8%。在此研究中，患者服藥后48 h內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度是輕至中度的，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是惡心，此結(jié)果具有劑量依賴(lài)性：10 mg組為1.4%，25 mg組為0%，75 mg和150 mg劑量組各為3%，300 mg組為4%，600 mg組為8%。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭暈（10 mg組為3%，25 mg和150 mg組為2%，75 mg組為1%，300 mg組為0%，600 mg組為4%）和嘔吐（10 mg、150 mg和300 mg組為0%，25 mg組為3%，75 mg和600 mg組為2%）。此外，在接受舒馬曲普坦治療的患者中，報(bào)告胸部不適、胸痛和肌肉緊張等不良事件發(fā)生人數(shù)非常少。整個(gè)研究中，沒(méi)有出現(xiàn)臨床相關(guān)的心電圖結(jié)果異常、生命體征異?；颊撸?例患者出現(xiàn)肝酶升高（1例患者接受75 mg劑量的瑞美吉泮治療，1例患者接受安慰劑治療）。

Lipton等[32]在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床試驗(yàn)中，將1 466名受試者隨機(jī)分配接受瑞美吉泮（75 mg口腔崩解片）或安慰劑治療單次偏頭痛發(fā)作。在用藥后2 h，對(duì)于兩個(gè)共同主要結(jié)局，即疼痛緩解率（21.2%vs 10.9%，P＜0.0001）和最令人煩惱的癥狀緩解率（35.1%vs 26.8%，P=0.0009），瑞美吉泮組均優(yōu)于安慰劑組。在接受治療的患者中，未報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心和尿路感染，均為輕度，這兩種情況都發(fā)生在不到2%的患者中，治療組之間無(wú)顯著差異。肝功能檢查顯示，各治療組有1例轉(zhuǎn)氨酶升高＞3倍ULN，但無(wú)肝毒性跡象，兩組均無(wú)膽紅素升高＞2倍ULN的患者。

3.2 烏布吉泮

Voss T等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，將1 672例患者按1：1：1的比例隨機(jī)分配接受50 mg、100 mg或安慰劑治療。結(jié)果顯示，2 h內(nèi)疼痛緩解和無(wú)最令人煩惱的偏頭痛相關(guān)癥狀方面：兩種劑量的烏布吉泮療效顯著優(yōu)于安慰劑組。安慰劑組2 h內(nèi)疼痛緩解的患者百分比為11.8%，烏布吉泮50 mg組為19.2%（P=0.002），烏布吉泮100 mg組為21.2%（P＜0.001），而在三個(gè)治療組中無(wú)最令人煩惱的癥狀患者百分比分別為27.8%，38.6%（P=0.002）和37.7%（P= 0.002）。在本研究過(guò)程中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心，嗜睡和口干。唯一嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)病例發(fā)生在烏布吉泮100 mg治療的孕婦中。

Richard等[34]在另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，按1∶1∶1的比例隨機(jī)選擇了1 686例患者，分別接受烏布吉泮25 mg、烏布吉泮50 mg或安慰劑治療。結(jié)果顯示，在安慰劑組中，2 h內(nèi)疼痛緩解的患者比例為14.3%，25 mg組為20.7%（P=0.03），50 mg組為21.8%（P=0.01）。在無(wú)最令人煩惱的偏頭痛相關(guān)癥狀方面，只有50 mg劑量組顯著優(yōu)于安慰劑組（38.9%vs 27.4%，P=0.01）。關(guān)于次要結(jié)果，25 mg的劑量組與安慰劑組相似，而烏布吉泮50 mg在服藥2 h的止痛率（62.7%vs 48.2%，P=0.01）、服藥2～24 h的持續(xù)止痛率（36.7%vs 21.0%，P=0.01）、無(wú)畏光（43.8%vs 35.5%，P=0.01）和無(wú)畏聲（54.1%vs 46.3%）方面優(yōu)于安慰劑組。在本研究中，患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心和頭暈，兩者均未被報(bào)道比例＞2.5%。該研究報(bào)告在三個(gè)研究組（安慰劑組，烏布吉泮25 mg和50 mg組）中無(wú)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的急性肝炎或肝毒性跡象。雖有4例患者的轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）基線(xiàn)后水平＞3倍ULN，但不超過(guò)5倍，這些病例都被認(rèn)為與烏布吉泮有可能無(wú)關(guān)。

4 地坦類(lèi)藥物

地坦類(lèi)藥物是一種用于偏頭痛急性期治療的新藥物。它屬于選擇性5-HT1F受體激動(dòng)劑，對(duì)5-HT1B/1D受體亞型具有非常低的親和力，它們參與血管收縮機(jī)制。第一個(gè)被研發(fā)的化合物是LY334370。它具有與曲坦類(lèi)相同的基于吲哚的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但對(duì)5-HT1F（與5-HT1B和5-HT1D相比選擇性高100倍）和5-HT1A受體具有相對(duì)較高的選擇性[35]。在停止LY334370作為該類(lèi)的第一個(gè)分子后，通過(guò)刪除吲哚部分來(lái)修飾LY334370的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研發(fā)了第二種化合物即拉米地坦。與LY334370相比，拉米地坦對(duì)5-HT1F受體表現(xiàn)出更高的選擇性，并降低了對(duì)5-HT1A/1B/1D的親和力（對(duì)5-HT1F的親和力比對(duì)5-HT1A/1B/1D受體的親和力高450倍），而它對(duì)調(diào)節(jié)血管緊張度的一組受體（單胺類(lèi)亞型）沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的親和力[36]。拉米地坦是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)在III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估的地坦類(lèi)藥物。

4.1 拉米地坦

Ferrari M D等[36]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00883051）中，隨機(jī)選擇512例患者，用拉米地坦快速崩解片（劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg和400 mg）或安慰劑以1∶1∶1∶1∶1的比例治療一次偏頭痛發(fā)作。在主要療效指標(biāo)（2 h的頭痛反應(yīng)）方面，每種拉米地坦劑量組均優(yōu)于安慰劑組，且劑量-反應(yīng)呈顯著線(xiàn)性關(guān)系（P＜0.0001），200 mg和400 mg拉米地坦的止痛效果均優(yōu)于安慰劑（分別為19%和28%vs 7.4%；P=0.032和P=0.0007），100 mg和400 mg劑量在改善頭痛嚴(yán)重程度、臨床殘疾、24 h內(nèi)頭痛復(fù)發(fā)以及患者對(duì)治療的總體印象方面均優(yōu)于安慰劑。

Kuca B[37]等在其隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將2 869例患者隨機(jī)分配（比例為1∶1∶1∶1），分別服用拉米地坦200 mg、100 mg、50 mg或安慰劑，服用拉米地坦2 h后偏頭痛顯著緩解（拉米地坦200 mg：38.8%，P＜0.001；100 mg：31.4%，P＜0.001；50 mg：28.6%，P=0.003 vs安 慰 劑：21.3%），2 h后大多數(shù)令人煩惱的癥狀消失（拉米地坦200 mg：48.7%，P＜0.001；100 mg：44.2%，P＜0.001；50 mg：40.8%，P=0.009 vs 安慰劑：33.5%）。在其他療效指標(biāo)方面，各劑量拉米地坦在24 h持續(xù)疼痛緩解患者百分比（200 mg：22.7%，P＜0.001；100 mg：17.9%，P=0.021；50 mg：17.2%，P=0.036 vs安慰劑：13.4%；無(wú)畏聲癥患者百分比（200 mg：76.3%，P＜0.001；100 mg：75.0%，P＜0.001；50 mg：71.6%，P=0.004 vs安 慰 劑：63.9%），無(wú) 畏 光 患 者 百 分 比（200 mg：69.2%，P＜0.001；100 mg：66.5%，P＜0.001；50 mg：61.5%，P=0.005 vs 安慰劑：53.6%）。服用200 mg拉米地坦的患者在48 h內(nèi)持續(xù)疼痛緩解的人數(shù)顯著增加（19.6%vs 11.8%，P＜0.001），而不同劑量的患者報(bào)告惡心和嘔吐的比例相似（與安慰劑相比，惡心癥狀患者比例從1.39%～4.25%，嘔吐癥狀患者比例從0.23%～1.78%不等）。在此研究中，拉米地坦治療組患者第一次服藥后的不良反應(yīng)比例高于安慰劑組，且與劑量相關(guān)（200 mg、100 mg和50 mg拉米地坦分別為39.0%、36.2%和25.5%，而安慰劑組為11.6%）[43]。大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕至中度。拉米地坦組發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，包括頭暈、嗜睡和感覺(jué)異常。心血管相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低（0.5%），所有的不良反應(yīng)（7例心悸，5例心動(dòng)過(guò)速）均被認(rèn)為可能與研究藥物有關(guān)。兩例嚴(yán)重的不良反應(yīng)被認(rèn)為與治療相關(guān)（1例100 mg組的肌張力障礙反應(yīng)；1例200 mg組的暈厥）。

Goadsby P J[38]等對(duì)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的偏頭痛患者進(jìn)行長(zhǎng)期、前瞻性、隨機(jī)研究，評(píng)估拉米地坦100 mg和200 mg的長(zhǎng)期（12個(gè)月）療效。這項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，目前的中期結(jié)果證實(shí)了先前的結(jié)果?？傮w而言，在服藥后2 h所有被治療患者的發(fā)作情況中，觀察到29.6%的患者發(fā)作不伴疼痛，39.0%的患者發(fā)作沒(méi)有最令人煩惱的癥狀，56.3%的患者發(fā)作疼痛減輕，觀察到200 mg組的百分比顯著高于100 mg組（所有比較，P＜0.001）。

Yu T.等[39]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，針對(duì)中國(guó)偏頭痛患者的拉米地坦療效和安全性作了一項(xiàng)研究分析。該研究將符合條件的患者以1：1：1的比例隨機(jī)分配三組：①拉米地坦100 mg組；②拉米地坦200 mg組；③對(duì)照組。主要結(jié)局指標(biāo)是2 h疼痛緩解（首次發(fā)作）和2 h疼痛緩解（至少2～3次發(fā)作）。次要結(jié)局指標(biāo)包括疼痛緩解、持續(xù)疼痛緩解。研究結(jié)果表明，在首次發(fā)作后2 h，兩種劑量的拉米地坦與安慰劑相比疼痛癥狀均有改善，其中拉米地坦200 mg組改善更明顯（首次發(fā)作后2 h疼痛緩解患者的百分比：拉米地坦100 mg，25.8%；拉米地坦200 mg，29.3%；安慰劑，8.4%；P＜0.001，至少2～3次發(fā)作2 h疼痛緩解患者的百分比：拉米地坦100 mg，14.4%；拉米地坦200 mg，24.4%；安慰劑，4.3%；P＜0.001）。與安慰劑相比，拉米地坦的起效時(shí)間更早，且兩種劑量的拉米地坦都顯示出更好的效果。在所有分組中，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是頭暈。

5 結(jié)論

與安慰劑相比，地坦類(lèi)藥物和吉泮類(lèi)藥物都顯示出了有效性、良好的耐受性和安全性。與曲坦類(lèi)藥物相比，心血管疾病的存在或病史并不是禁忌證。吉泮類(lèi)藥物已經(jīng)在冠心病患者身上顯示出良好的耐受性，且24 h心電圖監(jiān)測(cè)沒(méi)有變化[40]。事實(shí)上，地坦類(lèi)藥物和吉泮類(lèi)藥物在臨床試驗(yàn)中很少出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)，因?yàn)榧せ?-HT1F受體[41]或抑制CGRP受體不會(huì)導(dǎo)致血管收縮效應(yīng)。這些新的選擇可能代表了對(duì)曲坦類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)不耐受的偏頭痛患者的另一種選擇?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，吉泮類(lèi)藥物也許導(dǎo)致的不良反應(yīng)更少，盡管它們可能不如曲坦類(lèi)藥物有效[42]。迄今為止，還沒(méi)有研究直接比較曲坦類(lèi)和地坦類(lèi)在人體中的作用。

隨著臨床試驗(yàn)前期觀察結(jié)果的轉(zhuǎn)化，偏頭痛的急性治療已經(jīng)成為可能。目前可用的療法有非特異性的，也有局限于無(wú)心血管危險(xiǎn)因素的人群的。然而，隨著拉米地坦、瑞美吉泮和烏布吉泮的III期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，靶向急性治療的選擇可能很快會(huì)增加。拉米地坦和烏布吉泮的FDA新藥批準(zhǔn)申請(qǐng)已發(fā)送[43]。隨著這些藥物和未來(lái)急性療法的批準(zhǔn)，這些新藥物及療法將能夠更好地緩解因先前存在心血管疾病而受到限制的偏頭痛患者的臨床癥狀，以及更好地用于對(duì)當(dāng)前療法不滿(mǎn)意的偏頭痛患者。