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    經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯減輕膜性腎病小鼠氧化應(yīng)激損傷的機(jī)制研究*

    2022-12-02 09:12:38黃山劉納文郝陽
    天津中醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:防己麻黃附子

    黃山,劉納文,郝陽

    (天津市第一中心醫(yī)院中醫(yī)科,天津 300192)

    膜性腎?。∕N)又名膜性腎小球腎炎,其特征表現(xiàn)以高脂血癥、大量蛋白尿、水腫、低蛋白血癥等為主,以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為病理特點(diǎn)[1],是一類特殊的原發(fā)性腎小球病變病理類型,是成人特發(fā)性腎病綜合征最常見病因[2]。近年來越來越多的證據(jù)表明,MN發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激有著直接關(guān)系,而且該因素的占比較高[3-4]。對(duì)于MN西醫(yī)多使用激素以及免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺等)加以防治,但往往會(huì)產(chǎn)生皮質(zhì)功能亢進(jìn)、引起或加劇感染、骨髓控制、胃腸道癥狀、泌尿道癥狀等較多的不良反應(yīng),且部分病人不能耐受,單純西醫(yī)治療具有一定局限性。

    MN在中醫(yī)中并沒有切確的病名,根據(jù)病癥表現(xiàn)的特點(diǎn)可將之歸屬于中醫(yī)的“水腫”“尿濁”“膏淋”“虛勞”等疾病范疇。通過門診診治大量MN患者,總結(jié)本病的中醫(yī)辨證特點(diǎn),筆者認(rèn)為少陰樞機(jī)不利為本病病機(jī)之關(guān)鍵,因而提出從少陰樞機(jī)論治膜性腎病的學(xué)術(shù)觀點(diǎn),臨床上常選用麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯加減進(jìn)行治療并取得了較好的療效。本研究觀察麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合防己黃芪湯通過減輕腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)并參與調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路發(fā)揮治療作用,以期為中醫(yī)藥治療MN的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)雄性Balb/c小鼠60只,6~8周齡,平均體質(zhì)量20~25 g,購于斯貝福(北京)生物技術(shù)科技公司。

    1.2 藥品與化學(xué)試劑 中藥(防己10 g,黃芪20 g,白術(shù) 10 g,麻黃 10 g,制附子 10 g,細(xì)辛 3 g,炙甘草3 g),以上藥品均由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)供應(yīng),由天津市第一中心醫(yī)院中醫(yī)科統(tǒng)一制備。TBD氨基載玻片F(xiàn)ISH0010,天津市智恩博萊生物科技有限公司生產(chǎn);陽離子化牛血清白蛋白(C-BSA)(Chondrex公司)、氟氏不完全佐劑,購于天津市南開區(qū)艾博抗生物試劑銷售中心;三酰甘油(TG)檢測盒、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)檢測盒、總膽固醇(T-CHO)檢測盒、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)檢測盒,南京建成生物工程研究所生產(chǎn);超氧化物歧化酶(SOD)酶聯(lián)免疫分析試劑盒,丙二醛(MDA)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、白細(xì)胞介素-6(IL-6)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)酶聯(lián)免疫分析試劑盒,上海泛柯實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn);即用型SABC-POD(兔IgG)試劑盒,武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn);DAB顯色試劑盒ZLI-9032 3 mL(20×),中杉金橋;兔多抗 NF-κB,北京博奧森生物科技公司生產(chǎn)。

    1.3 主要儀器 TJP-01型排毒柜,天津市超純凈化設(shè)備廠工程部生產(chǎn);電熱干燥箱DG-204,天津天宇技術(shù)實(shí)業(yè)有限公司;石蠟切片機(jī)(RM2235),德國Leica集團(tuán);光學(xué)顯微鏡(BA410),Moticam Pro集團(tuán);LX-200迷你離心機(jī),海門市其林貝爾儀器制造有限公司。

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 分組 60只Balb/c小鼠,按體質(zhì)量分層隨機(jī)分為正常組、模型組、中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組,各12只。

    2.2 造模與干預(yù) 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,用C-BSA制成膜性腎病小鼠模:C-BSA 1 mg,加入0.5 mL磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中,在同量的氟氏不完全佐劑中混勻配制為懸濁液,在小鼠的腹股溝處、雙側(cè)腋下多點(diǎn)皮下注射,每只注射0.3 mL,每日1次;正常組等容積的生理鹽水與弗氏不完全佐劑,按上述比例乳化后進(jìn)行腹股溝處、雙側(cè)腋下多點(diǎn)皮下注射。1周后每只小鼠尾靜脈內(nèi)注射C-BSA 20 mg/kg,隔日1次,4周后驗(yàn)證模型復(fù)制成功[5]。于造模完成后開始灌胃治療,向中藥低劑量組、中劑量組、高劑量組依次灌服標(biāo)準(zhǔn)中藥溶液(1、2、4 g生藥/mL),正常組和模型組灌服等量的生理鹽水,共6周。(60 kg成人的中藥治療用量大約為每日65 g生藥,按體表面積,小鼠單位體質(zhì)量的等效用量大約為成人用量的9.1倍,從而確定了每天對(duì)每只小鼠的灌胃劑量,每周測小鼠體質(zhì)量進(jìn)行藥量調(diào)節(jié)。成人用量1.08g生藥/kg,小鼠的等效用量為9.83 g生藥/kg,20 g小鼠按中藥濃度1 g生藥/mL,每日需灌藥約0.2 mL)。

    2.3 標(biāo)本采集和處置方法 灌胃治療6周后,摘眼球取血法,室溫度下保存30 min后,以7 000 r/min離心15 min,離心半徑4 cm。采集上層的血清,于-80℃以下保存。取血后動(dòng)物取出腎臟組織,將腎臟沿冠狀面切成大致相等的兩半,用生理鹽水多次沖洗腎臟以洗去腎臟組織的血液,用濾紙片吸干水分,再將一半腎臟置于液氮瓶中封存,用于檢測SOD、MDA、IL-6、MCP-1含量;另一半放于中性福爾馬林中固定,用以制作病理切片。

    2.4 指標(biāo)檢測

    2.4.1 血脂及腎功能的測定 全自動(dòng)生化分析儀測定各組小鼠血清白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)的水平。

    2.4.2 腎臟病理 取固定好的腎組織,用石蠟包埋法,厚度為5 μm,將其進(jìn)行腎組織蘇木精-伊紅(HE)染色和過碘酸雪夫(PAS)染色,中性樹膠封閉,光鏡下觀察照相。

    2.4.3 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測腎臟組織SOD、MDA、IL-6、MCP-1含量表達(dá) 按ELISA試劑盒說明書操作。

    2.4.4 免疫組化法觀察NF-κB蛋白的表達(dá) 具體按SABC免疫組化染色試劑盒使用說明完成。

    2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理使用IBM SPSS statistics 22軟件完成計(jì)量資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間的比較使用單因素方差分析(one way-ANOVA),組間兩兩比較使用SNK-q檢驗(yàn)。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫組化結(jié)果采用Image-Pro Plus 6.0軟件系統(tǒng)完成數(shù)據(jù)分析,使用積分光密度值分析法。

    3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    3.1 中醫(yī)經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)膜性腎病小鼠TG、TC、ALB、SCr、BUN水平的影響 與正常組相比,模型組小鼠血清中TG、TC、SCr、BUN水平上升(P<0.01),ALB 水平下降(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與模型組比較,中藥低中高各劑量濃度組TG、TC水平各有不同程度的下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),ALB水平提高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),血清SCr、BUN水平差異無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)MN小鼠TG、TC、ALB、SCr、BUN水平的影響(±s)Tab.1 Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Fangji Huangqi Decoction on TG,TC,ALB,SCr,BUN level of MN mice(±s)

    表1 麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)MN小鼠TG、TC、ALB、SCr、BUN水平的影響(±s)Tab.1 Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Fangji Huangqi Decoction on TG,TC,ALB,SCr,BUN level of MN mice(±s)

    注:與正常組比較,**P<0.01;與模型組比較,#P<0.05,##P<0.01。

    組別動(dòng)物數(shù)TG(mmol/L)TC(mmol/L)ALB(g/L)SCr(mmol/L)BUN(mmol/L)正常組 12 1.27±0.17 2.41±0.45 39.66±2.66 6.25±1.96 9.63±1.59模型組 12 1.96±0.15** 3.39±0.39** 30.58±1.18** 14.75±1.82** 18.54±1.46**中藥低劑量組 12 1.70±0.18## 2.99±0.43# 34.98±1.87## 13.67±1.92 17.55±1.96中藥中劑量組 12 1.58±0.18## 2.93±0.52# 37.99±1.55## 13.58±1.98 17.53±1.58中藥高劑量組 12 1.52±0.18## 2.80±0.40## 38.29±1.94## 13.50±1.51 17.31±1.08

    3.2 經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)膜性腎病小鼠腎組織病理形態(tài)學(xué)(HE染色、PAS染色)的影響 正常組小鼠腎臟組織被膜結(jié)構(gòu)比較完好,沒有發(fā)現(xiàn)炎性滲出或者結(jié)締組織增生,其髓質(zhì)與皮質(zhì)的界線也較清晰,皮質(zhì)區(qū)腎小球內(nèi)未見毛細(xì)血管基底膜以及基質(zhì)增生;腎小管結(jié)構(gòu)基本完整,上皮細(xì)胞沒有出現(xiàn)變性壞死,沒有發(fā)現(xiàn)間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤現(xiàn)象且無充血。與正常組比較,模型組小鼠的腎組織皮質(zhì)腎小球結(jié)構(gòu)模糊不清,基底膜增厚,由單層變?yōu)槎鄬?,?xì)胞胞核腫脹,周圍腎小管腫脹,部分變性壞死。與模型組相比較,中藥的低、中、高劑量濃度組小鼠腎臟組織被膜較為完整,皮質(zhì)與髓質(zhì)之間分界也較為清晰,皮質(zhì)腎小球結(jié)構(gòu)模糊,但基底膜增厚程度有改善,部分腎小管變性。見圖1。

    圖1 各組小鼠腎組織病理改變HE染色(×400)Fig.1 HE staining of renal histological changes of mice in each group(×400)

    正常組小鼠腎組織未見明顯纖維膠原物質(zhì)生成,腎小球細(xì)胞也未見纖維化樣變。但與正常組相比較,模型組的小鼠腎小球構(gòu)造紊亂,體積增大明顯,球囊毛細(xì)血管基底膜增厚,腎小球上皮下出現(xiàn)嗜復(fù)紅蛋白和膠原纖維的沉積,腎小管上皮細(xì)胞數(shù)量明顯減少,可見膠原纖維的沉積,部分出現(xiàn)空泡樣變性;與模型組相比較,中藥低、中、高劑量組小鼠的腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)都有了不同程度的改善。見圖2。

    圖2 各組小鼠腎組織病理改變PAS染色(×400)Fig.2 PAS staining of renal histological changes of mice in each group(×400)

    3.3 經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)膜性腎病小鼠腎組織 SOD、MDA、IL-6、MCP-1含量的影響 與對(duì)照組比較,模型組的小鼠腎臟組織SOD下降(P<0.01),MDA、IL-6、MCP-1 數(shù)值升高(P<0.01);與模型組比較,中藥各劑量組腎組織SOD含量均有不同程度的增加(P<0.05或P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MDA、IL-6、MCP-1 含量均下降(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

    表2 麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)MN小鼠腎組織SOD、MDA、IL-6、MCP-1含量的影響(±s)Tab.2 Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Fangji Huangqi Decoction on SOD,MDA,IL-6,MCP-1 level in kidney of MN mice(±s)

    表2 麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)MN小鼠腎組織SOD、MDA、IL-6、MCP-1含量的影響(±s)Tab.2 Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Fangji Huangqi Decoction on SOD,MDA,IL-6,MCP-1 level in kidney of MN mice(±s)

    注:與正常組比較,**P<0.01;與模型組比較,#P<0.05,##P<0.01。

    分組 動(dòng)物數(shù) SOD(pg/mL) MDA(nmol/L) IL-6(pg/ml) MCP-1(ng/L)正常組 12 17.92±0.57 18.31±0.54 27.57±1.50 285.13±12.96模型組 12 10.56±0.63** 29.56±0.49** 48.21±0.80** 519.67±21.79**中藥低劑量組 12 11.07±0.75# 27.13±0.37## 40.46±1.17## 447.52±17.03##中藥中劑量組 12 13.23±0.27## 24.56±0.59## 36.49±0.96## 355.04±14.59##中藥高劑量組 12 14.73±0.50## 22.22±0.34## 30.17±1.20## 328.14±14.73##

    3.4 經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)膜性腎病小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)的影響 光鏡下觀察組織切片免疫組化染色結(jié)果,NF-κB蛋白陽性表達(dá)主要位于小鼠腎小管及腎小球球囊,呈現(xiàn)出圓圈狀或團(tuán)狀的棕褐色著染,且分布范圍廣泛。正常組腎小管和腎小球球囊呈現(xiàn)的棕褐色著染比較少,與正常組相比,模型組NF-κB蛋白陽性表達(dá)明顯增加,棕褐色著染變深,范圍更大;與模型組比較,中藥低、中、高劑量組棕褐色著染依次變淺,范圍依次遞減。見圖3。

    圖3 經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯合防己黃芪湯對(duì)MN小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)的影響(×400)Fig.3 Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Fangji Huangqi Decoction on NF-κB protein expressions in kidney of MN mice(×400)

    各組中陽性表達(dá)的積分光密度值(IOD)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示:與正常組比較,模型組小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)升高(P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與模型組比較,中藥低、中、高劑量組小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)均有不同程度的下降(P<0.05或P<0.01),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

    表3 各組小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)情況(IOD值,±s)Tab.3 Expression of NF-κB protein in renal tissue of mice in each group(IOD value,±s)

    表3 各組小鼠腎組織NF-κB蛋白表達(dá)情況(IOD值,±s)Tab.3 Expression of NF-κB protein in renal tissue of mice in each group(IOD value,±s)

    注:與正常組比較,**P<0.01;與模型組比較,##P<0.01。

    組別 動(dòng)物數(shù) NF-κB正常組 12 97 416.77±79.94模型組 12 122 082.31±54.60**中藥低劑量組 12 107 680.76±49.82##中藥中劑量組 12 81 120.63±35.96##中藥高劑量組 12 70 764.18±42.07##

    4 討論

    麻黃附子細(xì)辛湯出自《傷寒論·辨少陰病脈證并治》,“少陰病,始得之,反發(fā)熱,脈沉者,麻黃附子細(xì)辛湯主之”,有助陽解表之功。防己黃芪湯出自《金匱要略·痙濕暍病脈證并治》,“風(fēng)濕,脈浮身重,汗出惡風(fēng)者,防己黃芪湯主之”,有益氣祛風(fēng),健脾利水之效。麻黃附子細(xì)辛湯溫少陰而解表,益火之源壯少陰樞機(jī)使陰陽調(diào)和,并以汗法開鬼門以消水腫;防己黃芪湯健脾利水,益氣祛風(fēng)。兩方聯(lián)合治療以少陰樞機(jī)不利為病機(jī)的膜性腎病,既能扶正固本,溫陽補(bǔ)脾腎益氣,又能對(duì)癥去標(biāo),祛風(fēng)除濕利水,標(biāo)本兼顧,在臨證中取得了良好的療效。

    MN的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激有著重要關(guān)系[4-5]。首先,氧化應(yīng)激能夠直接損害腎臟從而誘導(dǎo)膜性腎病的發(fā)生:氧化應(yīng)激通常伴隨著活性氧(ROS)生成的增多和抗氧化分子的生成下降,而ROS則能使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等重要細(xì)胞分子過氧化,從而使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能出現(xiàn)損傷,對(duì)腎臟功能有直接破壞作用,從而參與MN的病理形成過程。其次,氧化應(yīng)激還可以激活相應(yīng)的信號(hào)通路(如NF-κB信號(hào)通路)介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)促進(jìn)膜性腎病的發(fā)生發(fā)展。NF-κB是導(dǎo)致相應(yīng)炎癥因子基因表達(dá)的主要起始因子,調(diào)控了一系列趨化因子和黏附分子物質(zhì)的表達(dá),如IL-6、MCP-1等,這些因子參與免疫和炎癥細(xì)胞的趨化、浸潤、增殖、分化過程,同時(shí)也能夠反過來刺激NF-κB的活化,而這種正反饋效應(yīng)使得炎癥反應(yīng)信號(hào)進(jìn)一步釋放,促進(jìn)炎性反應(yīng),進(jìn)而加重了腎臟組織損害[6-7]。本研究從中醫(yī)經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合防己黃芪湯可能通過減輕腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)并參與NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)MN的治療作用這一假說出發(fā),通過觀察腎臟組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白SOD、MDA和炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白IL-6、MCP-1含量,及腎組織NF-κB蛋白表達(dá)的影響,以證實(shí)假說的真實(shí)性。

    本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合防己黃芪湯可有效降低MN小鼠血清TG、TC水平,能夠使血漿白蛋白水平提高,但不會(huì)改變腎功能相關(guān)指標(biāo)如SCr、BUN的數(shù)值,從而得出結(jié)論:中醫(yī)經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合防己黃芪湯具有改善脂代謝紊亂和低蛋白血癥的作用,但對(duì)腎功能無明顯改善作用,這與以往學(xué)者研究麻黃附子細(xì)辛湯或防己黃芪湯單方作用的研究結(jié)果相似[8-10]。經(jīng)過逐層剖析兩方合用治療MN的作用途徑可以看到:首先,兩方合用能有效改善脂質(zhì)代謝紊亂,使得血漿白蛋白水平變高,從而減少高脂血癥、低蛋白血癥發(fā)生,減輕水腫癥狀;其次能有效改善膜性腎病腎臟病理形態(tài),從而減輕病變程度,延緩病程進(jìn)展;再次,兩經(jīng)方合用可以使MN小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)減低,并抑制NF-κB通路,從中醫(yī)宏觀思維與西醫(yī)微觀思維相互聯(lián)系的角度看,可以猜測這很可能是二聯(lián)方緩解MN病理的最可能內(nèi)在分子作用機(jī)制,而氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及NF-κB通路的激活等病理機(jī)制,是中醫(yī)病機(jī)里“水濕、濕熱、濁毒”等潛在的微觀病理表現(xiàn),由它所產(chǎn)生的抑制NF-κB通路、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)是扶正固本、祛風(fēng)除濕利水、化濁毒的內(nèi)在分子層面的表現(xiàn)。

    同時(shí)筆者也認(rèn)識(shí)到本課題研究中存在的不足之處,如經(jīng)方麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合防己黃芪湯對(duì)MN的作用機(jī)制只是初步的研究,其到底是如何發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)作用的,其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。同時(shí),在抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)之間有沒有潛在的內(nèi)在分子聯(lián)系,需要進(jìn)一步證實(shí)。中醫(yī)藥防治MN具有廣闊的研究前景和應(yīng)用價(jià)值,相信在未來會(huì)看到更多的突破性進(jìn)展和成果。

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