丹紅注射液治療急性腦梗死療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析*

黃藝飛 ，馮超男 ，尹延哲 ，胡海殷 ，王輝 ，張冬

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

急性腦梗死（ACI）是造成中國(guó)壽命年損失的第一位病因[1]，近年來(lái)發(fā)病率有爆發(fā)式增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，作為最主要的致殘性疾病，造成沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。中醫(yī)藥防治腦梗死急性期歷史悠久，同時(shí)其前景廣闊，尤其在臨床上中成藥防治腦梗死急性期療效更為顯著[3]。目前，丹紅注射液廣泛應(yīng)用于各種心腦血管疾病，并有一定數(shù)量的丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床研究陸續(xù)報(bào)道。本研究立足于中醫(yī)理論基礎(chǔ)，使用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)中藥成方丹紅注射液治療急性腦梗死進(jìn)行文獻(xiàn)定量與定性綜合分析，旨在為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象及樣本量 納入受試者明確診斷為急性腦梗死且未伴有明顯合并癥（非心系疾病等）的研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]。納入受試者樣本量不小于100例的研究。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用丹紅注射液作為主要干預(yù)或加載治療，對(duì)照組為西藥常規(guī)治療，如研究為加載設(shè)計(jì)，則兩組常規(guī)治療方案須保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效、神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）、纖維蛋白原、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度；報(bào)告上述結(jié)局指標(biāo)之一，即可納入。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重復(fù)發(fā)表的研究、會(huì)議摘要、學(xué)位論文、會(huì)議論文，無(wú)法獲取全文的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、PubMed及Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2022年1月。中文檢索詞包括急性腦梗死、急性缺血性腦卒中、急性腦卒中、缺血性卒中、急性缺血性中風(fēng)、丹紅注射液、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞包括acute cerebral infarction，cerebral infarction，acute ischemic stroke，acute stroke，ischemic stroke，ACI 和 Danhong injection，Dan red injection，RCT。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 文獻(xiàn)篩選及資料提取均由兩人獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧交由第三方裁定。根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發(fā)表雜志等。2）研究對(duì)象的基線特征，包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡、性別等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、用法、用量等。4）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)隨機(jī)分配序列的生成、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)方面評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk），方法運(yùn)用描述不清楚為不明風(fēng)險(xiǎn)（Unclear risk），方法運(yùn)用不正確為高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)，若存在分歧則通過(guò)咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用Revman 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均計(jì)算 95%置信區(qū)間（95%CI）。合并統(tǒng)計(jì)量之前采用卡方（χ2）檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，并結(jié)合I2估計(jì)異質(zhì)性的大小，當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí)，提示研究間異質(zhì)性低，選用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P≤0.1且I2≥50%時(shí)，提示研究間異質(zhì)性較高，首先查找異質(zhì)性來(lái)源，若不能用臨床異質(zhì)性解釋者，指標(biāo)效應(yīng)量的合并選用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析或采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚，采用敏感性分析檢測(cè)分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)2 511篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)1 386篇，閱讀題目及摘要初篩后剔除文獻(xiàn)736篇，閱讀全文復(fù)篩后剔除文獻(xiàn)366篇，最終納入文獻(xiàn)23篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征 共納入23項(xiàng)研究[5-27]，均為中文文獻(xiàn)，其中最早發(fā)表于2008年，最晚發(fā)表于2019年。23項(xiàng)研究共納入3 169例急性腦梗死患者，試驗(yàn)組1 620例，對(duì)照組1 549例。涉及干預(yù)措施為丹紅注射液+西藥常規(guī)治療和西藥常規(guī)治療，其中西藥常規(guī)療法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、阿司匹林腸溶片等。研究對(duì)象數(shù)量介于100～200例之間。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的急性腦梗死患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with acute cerebral infarction

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的23項(xiàng)研究均提及隨機(jī)方法，其中7項(xiàng)研究[6-10，15-16]報(bào)告并使用了正確的隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[24]報(bào)告以抽簽作為隨機(jī)方法，其余15項(xiàng)研究?jī)H提及“隨機(jī)”但并未描述具體方法。2項(xiàng)研究[24，27]僅報(bào)告主觀結(jié)局指標(biāo)，5 項(xiàng)研究[11，13，16，19，22]僅報(bào)告客觀結(jié)局指標(biāo)。23項(xiàng)研究病例數(shù)據(jù)均完整，但未進(jìn)行試驗(yàn)注冊(cè)及方案審批，未提分配隱藏及受試者盲法。見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig.2 Included study bias risk assessment results

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 臨床療效 20 項(xiàng)研究[5-15，17-18，20-21，23-27]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者臨床療效的影響，共納入患者2 759例，其中治療組1 415例，對(duì)照組1 344例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.31，I2=11%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在臨床療效方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[RR=1.23（1.19，1.28），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的臨床有效率森林圖Fig.3 Forest plot of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.2 NIHSS評(píng)分 NIHSS用于評(píng)估卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，治療后可以定期評(píng)估治療效果。評(píng)分越高提示病情越嚴(yán)重，并與急性腦梗死引起的腦損害的體積成正相關(guān)。6 項(xiàng)研究[5-7，9，12，19]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分的影響，共納入患者854例，其中治療組430例，對(duì)照組424例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較?。≒=0.39，I2=5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在NIHSS評(píng)分方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-3.64（-3.80，-3.47），P<0.05]，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損評(píng)分森林圖Fig.4 Forest plot of NIHSS of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.3 纖維蛋白原 4 項(xiàng)研究[8，16，21，25]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者纖維蛋白原的影響，共納入患者518例，其中治療組259例，對(duì)照組259例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較?。≒=0.18，I2=39%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在纖維蛋白原方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-0.83（-0.99，-0.68），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的纖維蛋白原森林圖Fig.5 Forest plot of fibrinogen of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.4 血漿黏度 3項(xiàng)研究[8，20-21]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者血漿黏度的影響，共納入患者365例，其中治療組185例，對(duì)照組180例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較?。≒=0.15，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在血漿黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-0.20（-0.27，-0.14），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

圖6 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的血漿黏度森林圖Fig.6 Forest plot of plasma viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.5 全血低切黏度 4項(xiàng)研究[21-23，25]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者全血低切黏度的影響，共納入患者552例，其中治療組276例，對(duì)照組276例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較大（P=0.008，I2=75%），見(jiàn)圖7。故進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性來(lái)源，通過(guò)對(duì)4項(xiàng)報(bào)告的逐一排查，發(fā)現(xiàn)剔除文獻(xiàn)[21]后異質(zhì)性較小（P＝0.31，I2＝15%）。對(duì)比發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[21]提及的發(fā)病至治療時(shí)間與其余3項(xiàng)報(bào)告明顯不同，故考慮異質(zhì)性來(lái)源可能與此有關(guān)。Meta分析結(jié)果顯示在全血低切黏度方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-1.58（－1.90，－1.25），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過(guò)敏感性分析，全血低切粘度的結(jié)果穩(wěn)定。

圖7 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的全血低切黏度森林圖Fig.7 Forest plot of whole blood low shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.6 全血高切黏度 4項(xiàng)研究[21-23，25]報(bào)告了丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者全血高切黏度的影響，共納入患者552例，其中治療組276例，對(duì)照組276例。統(tǒng)計(jì)分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.34，I2=10%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在全血高切黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[MD=-0.56（-0.69，-0.44），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖8。

圖8 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的全血高切黏度森林圖Fig.8 Forest plot of whole blood high shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.5 發(fā)表偏倚分析 基于丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)比常規(guī)治療臨床療效改善總有效率方面漏斗圖顯示，納入的研究在漏斗圖中部集中，但研究未呈對(duì)稱分布，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的臨床有效率漏斗圖分析Fig.9 Funnel-plot analysis of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.6 安全性評(píng)價(jià) 納入的研究中，6項(xiàng)研究[6，11，19-20，23-24]提及了不良反應(yīng)，共報(bào)告了23例不良反應(yīng)，其中治療組16例，主要為胃腸道反應(yīng)、疲乏、頭痛、皮疹、頭暈、心悸等。對(duì)照組7例，主要為胃腸道反應(yīng)、疲乏、頭痛、皮疹。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of adverse events

3 討論

腦血管病是威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，雖然急性腦梗死病死率低于腦出血，但其致殘率高，約20%的幸存者1～2年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)再次卒中，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為急性腦梗死屬于中風(fēng)范疇，以血液運(yùn)行不暢，瘀阻脈絡(luò)為主要病因。臨床常用有活血化瘀作用的中藥注射液或者中成藥進(jìn)行治療，以達(dá)到消除瘀滯，增加腦血流量，改善腦循環(huán)的效果。丹紅注射液由中藥丹參、紅花加工提取而成的復(fù)方注射劑，是經(jīng)典的活血化瘀方[28]，丹參味苦性微寒為主藥，紅花辛溫為輔藥，兩藥相輔，化瘀而生新，祛邪不傷正。丹參主沉降，紅花主升浮，兩藥相須為用，一升一降，祛瘀生新，內(nèi)外通和，共奏活血化瘀、溫脈舒絡(luò)之功[29-30]。藥理研究表明，丹紅注射液通過(guò)調(diào)節(jié)多種疾病相關(guān)的途徑實(shí)現(xiàn)抗炎、抗氧化、降脂、抗凝、促血管新生、改善微循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等作用，能夠顯著改善心肌缺血狀態(tài)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、縮小腦梗死面積、減少血小板聚集、改善腦血流[31-32]。另有一些研究也從不同程度上闡釋了丹紅注射液通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路的整體調(diào)節(jié)與干預(yù)對(duì)心腦血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用[33]。在中國(guó)，丹紅注射液廣泛用于多種心腦血管疾病的臨床治療，包括穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、高血壓病等，療效和安全性均較好[34-35]。

本研究主要對(duì)丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療急性腦梗死的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，通過(guò)系統(tǒng)全面的檢索及文獻(xiàn)篩選，最終納入23項(xiàng)研究。Meta分析的結(jié)果表明，與單用西藥常規(guī)治療相比，聯(lián)用丹紅注射液在提高臨床療效、降低NIHSS評(píng)分、改善人體的血液流變學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。安全性分析顯示本品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅、心悸、頭暈、頭痛胃腸道反應(yīng)等癥狀，主要涉及皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等，嚴(yán)重程度多為中度和輕微，均預(yù)后良好。

本研究嚴(yán)格控制了納入文獻(xiàn)的研究類型，嚴(yán)格制定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入較大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析。但仍存在一定的局限性：納入研究質(zhì)量整體偏低，納入的23項(xiàng)研究均未進(jìn)行試驗(yàn)注冊(cè)及方案審批，未提分配隱藏及受試者盲法。其中15項(xiàng)研究?jī)H提及“隨機(jī)”但并未描述具體分組方法，2項(xiàng)研究?jī)H報(bào)告主觀結(jié)局指標(biāo)，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。個(gè)別納入研究的基本信息報(bào)告不清，如患者性別、年齡等。部分結(jié)果的臨床異質(zhì)性明顯，在診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致的情況下，其原因可能是納入患者的病情、給藥方式差異導(dǎo)致。漏斗圖顯示，納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚。

鑒于以上不足之處，筆者提出以下建議：1）規(guī)范臨床研究方案設(shè)計(jì)，重視注冊(cè)、審批、知情同意、樣本量估算等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2）控制RCT中的偏倚來(lái)源，重視分配隱藏、盲法的合理使用，提高研究質(zhì)量。3）嚴(yán)格遵循納排標(biāo)準(zhǔn)，所有入組患者按照指南推薦進(jìn)行規(guī)范的治療，并詳細(xì)記錄治療過(guò)程等信息。4）選擇合適的結(jié)局指標(biāo)，目前納入研究缺少終點(diǎn)事件、患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候等相關(guān)指標(biāo)，建議使用專家推薦的結(jié)局指標(biāo)，加入結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間，對(duì)療效進(jìn)行較為全面的評(píng)價(jià)。5）后續(xù)考慮開(kāi)展更多的大樣本量研究，以及臨床有效性和安全性的二次評(píng)價(jià)，進(jìn)行更全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)，重視證據(jù)向更高層級(jí)轉(zhuǎn)化，提供更多臨床研究證據(jù)。

綜上，數(shù)據(jù)分析顯示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液可提高急性腦梗死臨床療效，可為臨床丹紅注射液治療急性腦梗死提供借鑒。中醫(yī)藥的有效性和安全性需要證據(jù)支持，這種需求變得越來(lái)越旺盛，逐漸成為中醫(yī)藥行業(yè)需要突破的瓶頸[36]。但由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量等問(wèn)題，尚需結(jié)合中醫(yī)藥的特點(diǎn)，建立相應(yīng)的規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)，按照科學(xué)的方法評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的適用性、安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，促進(jìn)中醫(yī)藥臨床療效的科學(xué)表達(dá)[37]。本研究結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量的RCT研究予以驗(yàn)證，為丹紅注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性提供更可靠的證據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)臨床診療方案改善與提升。