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    《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的應(yīng)用思考

    2022-12-02 09:12:36郭圣璇胡思源
    天津中醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:前瞻性人用新藥

    郭圣璇 ,胡思源

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗中心,天津 300381;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)

    為促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展,深化中藥新藥注冊審評體系的建設(shè),加速中藥新藥的審批上市,中共中央、國務(wù)院相繼發(fā)布了一系列文件[1-3],要求“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”(“三結(jié)合”)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)為明確“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的相關(guān)技術(shù)要求,于2022年4月正式發(fā)布《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》),其主要特點為充分考慮中藥的特點、研發(fā)規(guī)律和實際情況,將真實世界研究的設(shè)計方法引入研發(fā)策略之中,針對不同的注冊分類及人用經(jīng)驗的收集情況,推薦相應(yīng)的研發(fā)路徑[4]。為更好地加速中藥注冊審評,減少研發(fā)費用及社會資源的浪費,優(yōu)選研發(fā)路徑是基于人用經(jīng)驗中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵,而人用經(jīng)驗研究的完整性、充分性是保障研發(fā)路徑選擇正確、合理的基石。

    筆者從中藥研發(fā)的實踐角度出發(fā),以指導(dǎo)原則所推薦的研發(fā)策略為核心,梳理相關(guān)政策法規(guī),結(jié)合本團隊中藥研發(fā)的臨床實踐經(jīng)歷,對于研發(fā)中涉及的人用經(jīng)驗、研發(fā)計劃及其他可能應(yīng)用的情形,提出自己的分析與思考,供同道借鑒與參考。

    1 人用經(jīng)驗

    在“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系的概念被提出之后,國內(nèi)相關(guān)機構(gòu)、業(yè)內(nèi)專家相繼發(fā)表了對人用經(jīng)驗的認識。孫昱認為,“中藥是以人體實踐為研發(fā)起點,中藥新藥復(fù)方制劑大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗,即具有可供評價的人用經(jīng)驗”[5-6],此外還探索了人用經(jīng)驗證據(jù)的分級與申報資料減免的關(guān)系?!吨兴幾怨芾韺iT規(guī)定(征求意見稿)》在“合理使用人用經(jīng)驗證據(jù)”一節(jié)中,將其概括為“在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求,具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認識的概況總結(jié)”[7]。張曉雨等[8]認為,“中藥人用經(jīng)驗不僅指在長期臨床實踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認識的概括總結(jié),而且需要有一定說服力的臨床數(shù)據(jù)作為支撐”,在突出臨床數(shù)據(jù)的同時,還建議應(yīng)首先建立人用經(jīng)驗證據(jù)的分級評價標準,以便更好地指導(dǎo)人用經(jīng)驗證據(jù)的積累與應(yīng)用。楊忠奇等[9-10]將人用經(jīng)驗分為人用經(jīng)驗資料、人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗證據(jù),強調(diào)基于人用經(jīng)驗證據(jù)的評價。可見,人用經(jīng)驗的概念和內(nèi)容相對較廣泛,且認識不盡一致。

    本《指導(dǎo)原則》將人用經(jīng)驗定義為“中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結(jié)”[4],進一步將人用經(jīng)驗與藥品上市所需回答的關(guān)鍵問題相互關(guān)聯(lián),并特別指出,其所側(cè)重的是如何基于人用經(jīng)驗產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)[4,11],即人用經(jīng)驗證據(jù),其形成過程依托于臨床研究和文獻研究。各種研究類型,無論是前瞻性研究還是回顧性研究,試驗性研究還是觀察性研究,均可產(chǎn)生支持下一步研究或注冊審評相關(guān)的證據(jù)。人用經(jīng)驗證據(jù)不僅僅指有效性和安全性,也包含與申報目標相關(guān)性和一致性的證據(jù)。例如,可采用基于醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)的數(shù)據(jù)挖掘,可初步獲取適用人群與用法用量[12],為后續(xù)研究的設(shè)計提供證據(jù)支持;對于同一品種,在長期的人用歷史中,可形成豐富的人用經(jīng)驗證據(jù),例如多個適應(yīng)癥,多個適用人群等,建議對相關(guān)證據(jù)進行整理,確保適用人群、干預(yù)措施、適應(yīng)癥與申報目標相一致。

    對于人用經(jīng)驗證據(jù)的評估,本《指導(dǎo)原則》并未直接采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級標準 [如GRADE分級[13]、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(OCEBM)標準等]作為評估依據(jù),但其仍具有重要的參考價值。人用經(jīng)驗證據(jù)的充分性,不僅要回答注冊審評所需的科學(xué)問題,以及問題的類型、多少和程度,而且還涉及擬研發(fā)品種的社會需求問題。不同適用病種對證據(jù)的需求也不盡相同,對于特殊類型,例如罕見病、危重病,或涉及重大公共衛(wèi)生的病種,或?qū)儆谑袌龆唐凇⑸鐣毙璧惹樾?,單個臨床研究也可能成為強有力的人用經(jīng)驗證據(jù),然而中藥一般多用于常見疾病,此類情況相對較少;對于已有多種治療選擇的病種,例如普通感冒,可能需要提供一種或多種高質(zhì)量的研究,才能形成較強的人用經(jīng)驗證據(jù)。對于3.2類(其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑,下同)中藥而言,完善的中醫(yī)理論和高質(zhì)量的中醫(yī)臨床實踐,也可滿足相應(yīng)的證據(jù)需求[14]。

    2 研發(fā)計劃

    確定臨床研發(fā)計劃是保障藥物研發(fā)順利實施最為關(guān)鍵的內(nèi)容之一?;谌擞媒?jīng)驗中藥新藥的臨床研發(fā)可分為2個階段,本《指導(dǎo)原則》根據(jù)與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流獲得臨床研究許可,或達成共識的時間,分為“既往”階段和“將來”階段?!凹韧彪A段的主要內(nèi)容為人用經(jīng)驗臨床研究,其研究類型既可以是回顧性設(shè)計,也可有前瞻性設(shè)計,而在“將來”中,均為前瞻性設(shè)計。研發(fā)計劃的重點在于依據(jù)“既往”選擇“將來”,即基于人用經(jīng)驗研究的信息強弱,優(yōu)選相應(yīng)的研發(fā)路徑。《指導(dǎo)原則》以中藥注冊分類為依托,推薦了7條臨床研發(fā)路徑,見表1。關(guān)于路徑的選擇,對于申辦者而言,其目的在于盡早爭取注冊上市,或終止研發(fā),從而減少資源、時間和成本的花費。

    表1 基于人用經(jīng)驗中藥新藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)策略Tab.1 Clinical research and development strategies of traditional Chinese medicine compounded formulations based on human use experience

    2.1 既往研究 既往研究,也可稱為人用經(jīng)驗研究,即與CDE溝通交流前所有已完成的研究,大多由研究者主動發(fā)起。對于申辦者而言,可以整理已有的人用經(jīng)驗,直接進行溝通申請,選擇相應(yīng)的研發(fā)路徑,也可以繼續(xù)進行人用經(jīng)驗研究,采用回顧性或前瞻性的設(shè)計,補充完善人用經(jīng)驗證據(jù),進而選擇相對簡單的“將來”研究路徑,或直接申請注冊。對于1.1類,人用經(jīng)驗研究主要提供探索性證據(jù),對于3.2類而言,人用經(jīng)驗研究可以是探索性證據(jù),也可是確證性證據(jù)。

    人用經(jīng)驗研究的設(shè)計方法可以是任何類型,對于臨床研究,推薦采用真實世界研究的設(shè)計方法,既符合中藥臨床實踐應(yīng)用特點,也有利于在真實醫(yī)療環(huán)境中,探索研發(fā)品種的臨床定位及效應(yīng)估計。設(shè)計類型大致分為A[隨機對照試驗(RCT)或?qū)嵭噪S機對照試驗(PCT)]、B(有外部對照的單臂試驗、前瞻性隊列研究)、C(病例對照研究、回顧性隊列研究)、D(病例報告、病例系列、橫斷面研究)4類。對于1.1類中藥,若選擇路徑③或④,建議人用經(jīng)驗研究至少包含B或A類。對于3.2類,若選擇路徑⑤,一般來說,人用經(jīng)驗研究至少應(yīng)為有對照的研究。

    數(shù)據(jù)的可溯源性是人用經(jīng)驗研究的重點和關(guān)鍵??伤菰粗傅氖强商峁┰嫉牟v記錄,或源數(shù)據(jù)庫;若不可溯源,僅能提供研究的總結(jié),可進行文獻研究,但其所能提供的證據(jù)較弱,或可作為支持后續(xù)研究設(shè)計的證據(jù)。此外,數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評估也是人用經(jīng)驗研究必不可少的步驟,其目的在于提高人用經(jīng)驗研究的可靠性和與申報目標的一致性。例如,在1項或多項人用經(jīng)驗研究(包括RCT)中,若申報目標僅為其亞組,需經(jīng)過數(shù)據(jù)治理后,評估其有效性證據(jù),安全性可采用全部人群的結(jié)果。

    2.2 將來研究 將來研究,是與CDE溝通交流獲得許可后的臨床研究,必須采用前瞻性設(shè)計,對于不同的情形,須采用相應(yīng)的設(shè)計方法。

    對于1.1類,《指導(dǎo)原則》推薦了4條研發(fā)路徑。路徑①,屬于無人用經(jīng)驗的情形,本文不過多贅述。路徑②,人用經(jīng)驗證據(jù)較弱,僅能回答與申報目標相關(guān)的問題,例如適應(yīng)癥定位,用法用量等,可為后續(xù)研究的設(shè)計提供證據(jù)支持,在溝通交流獲得許可后,需再進行探索性研究和確證性的RCT。探索性研究的類型,可以是干預(yù)性的,也可是觀察性的,根據(jù)具體品種的情況,建議選擇RCT、PCT、前瞻性隊列研究、單臂試驗中的1種或多種。路徑③和路徑④相近,人用經(jīng)驗證據(jù)充分,結(jié)果積極或趨勢明顯,能為確證性研究的設(shè)計和樣本量估算提供有力支持,可以直接開展確證性的RCT或PCT。對于選擇RCT還是PCT,筆者認為,若目標人群范圍較廣,盲法難以開展,或適用病種復(fù)雜,目前暫無有效的治療措施,或中藥為綜合治療方案中的1種,或嚴格控制下的RCT實施困難等,建議選擇PCT。此外,還要考慮人用經(jīng)驗證據(jù)與后續(xù)研究類型的相關(guān)性和一致性,例如,若已有的人用經(jīng)驗證據(jù)為相對嚴格的臨床研究,后續(xù)研究則不建議采用寬泛的PCT研究。

    對于3.2類,《指導(dǎo)原則》推薦了3條研發(fā)路徑。路徑⑥為無人用經(jīng)驗證據(jù)的情形,需通過前瞻性研究獲得足夠的證據(jù)支持注冊。前瞻性研究可以是干預(yù)性的,也可以是觀察性的,其將來研究的設(shè)計可以選擇前瞻性病例系列研究、前瞻性隊列研究、單臂臨床試驗、RCT、PCT中的1種或多種。路徑⑤和路徑⑦均為有人用經(jīng)驗證據(jù)的路徑,結(jié)果可靠、證據(jù)充分,可選擇路徑⑤,直接申請注冊;證據(jù)不足,則需進一步開展前瞻性研究,獲取足夠的證據(jù)支持注冊申請,設(shè)計類型可參考路徑⑥。

    3 其他應(yīng)用情形

    “異病同治、同病異治”是中藥治療特點之一,隨著人用經(jīng)驗的積累,中成藥超說明書用藥成為一種常態(tài),為更好地規(guī)范用藥,上市后變更研究必不可少。其次,中藥研發(fā)的目的也常涉及提高臨床用藥的順應(yīng)性、降低用藥風(fēng)險、節(jié)約社會資源、保護珍貴中藥材的國家政策法規(guī)等情形,改良型新藥或變更的研發(fā)需求也相對較多。盡管本《指導(dǎo)原則》僅列舉了1.1類和3.2類的的研發(fā),未涉及已上市中藥變更(如變更適用人群范圍、變更用法用量等)和改良型新藥(如增加功能主治)等情形,考慮到《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則(試行)》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等情形,可參考1.1中藥復(fù)方制劑,提出溝通交流申請[15],筆者認為人用經(jīng)驗證據(jù)也可用于此類中藥的研發(fā),建議在收集整理已有的人用經(jīng)驗證據(jù)后,積極與CDE提出溝通交流,討論后續(xù)研究策略。關(guān)于研發(fā)策略的考慮,結(jié)合相關(guān)政策法規(guī),提出以下幾點思考。

    對于2.1類,改給藥途徑的品種,《中藥注冊管理專門規(guī)定(征求意見稿)》中要求至少應(yīng)進行Ⅲ期臨床試驗[7],若基于人用經(jīng)驗研發(fā),建議至少進行原給藥途徑對照的確證性研究,可選擇路徑③或④。

    對于2.3類,增加功能主治,或上市后變更人群范圍的品種,建議參照1.1類和3.2類的研發(fā)策略,基于人用經(jīng)驗證據(jù)的支持力度,優(yōu)選7條路徑中的1種進行實施。

    對于變更用法用量的品種,根據(jù)《已上市中藥變更事項及申報資料要求》,若療程和劑量無明顯變化,或療程縮短、劑量降低者,至少應(yīng)進行變更前后對照的確證性臨床試驗;若療程延長、劑量增加,需按照新藥處理[16]。基于人用經(jīng)驗研發(fā)時,前者可考慮選擇路徑⑤,研究設(shè)計則采用變更前后對照的前瞻性設(shè)計,后者建議參考1.1類,在路徑①~④中選擇。關(guān)于兒童用法用量的細化或完善,例如“兒童酌減”“在醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用”等,建議優(yōu)先考慮路徑⑤~⑦。

    對于2.2類改劑型,替代或減去有毒性或者瀕危的藥味和品種,可積極開展原制劑的人用經(jīng)驗研究,獲得良好的數(shù)據(jù)作為對照,為后續(xù)研究的設(shè)計提供支持[17]。

    4 小結(jié)

    目前,“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系仍處于構(gòu)建和完善的過程中。一般認為,中醫(yī)藥理論主要指對“理法方藥”合理性的解釋,是中藥復(fù)方制劑臨床應(yīng)用的依據(jù),也是開展人用經(jīng)驗研究和(或)臨床試驗的理論支撐。人用經(jīng)驗是中藥處方/制劑在臨床實踐中積累的認識與總結(jié),本《指導(dǎo)原則》實際上是指可以產(chǎn)生支持下一步階段研究或監(jiān)管決策的人用經(jīng)驗證據(jù)。臨床試驗是中、西創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié),其產(chǎn)生的確證性證據(jù)是支持新藥上市的主要依據(jù)。中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗的互相支撐、相互協(xié)同,可以充分利用中醫(yī)藥來源于臨床的傳統(tǒng)優(yōu)勢,節(jié)約臨床試驗資源,加速中藥新藥的產(chǎn)業(yè)化進程。

    本《指導(dǎo)原則》闡述了人用經(jīng)驗支持中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的主要原則和方法,是對中藥新藥研發(fā)策略的一次變革式突破與創(chuàng)新。其鼓勵申辦者采用真實世界研究等方法,治理臨床積累的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù),使之形成人用經(jīng)驗證據(jù),為中藥新藥研發(fā)提供支持,充分彰顯了中醫(yī)藥“源于臨床,歸于臨床”的特點。本文對《指導(dǎo)原則》中的人用經(jīng)驗、研發(fā)計劃進行了分析和解讀;基于中藥注冊的類別和品種的特點以及人用經(jīng)驗證據(jù)的充分程度,提出了相應(yīng)的研發(fā)策略;對于其中未提及的注冊類別,如2.1~2.3類中藥改良型新藥,筆者參考相關(guān)政策法規(guī),進行了逐一分析和討論,提出了相應(yīng)的研發(fā)路徑選擇策略,以供業(yè)內(nèi)同仁參考。

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