血栓通注射液聯(lián)合重組人腦利鈉肽用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI術(shù)后的療效觀察

楊巍 ，劉慧慧 ，陳娟 ，黃艷華

（1.南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院，江蘇省如皋市人民醫(yī)院急診科，如皋 226500；2.南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院，江蘇省如皋市人民醫(yī)院心血管科，如皋 226500）

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動脈急性或持續(xù)缺血缺氧所致的心肌壞死，近年來發(fā)病率呈明顯上升態(tài)勢，且漸趨年輕化[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療AMI最直接有效的手段，尤其對于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），該方法能盡快開通急性閉塞的冠狀動脈，恢復(fù)心肌再灌注，減少心肌細(xì)胞損傷與壞死[2]。然而并非所有的STEMI經(jīng)PCI治療后心肌組織均能得到有效灌注，部分患者術(shù)后仍出現(xiàn)了惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死等不良心臟事件。研究證實(shí)[3]，除及早實(shí)施PCI再灌注治療外，聯(lián)合規(guī)范化的藥物干預(yù)，能有效降低STEMI病死率，改善患者預(yù)后。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是人工合成的多肽類神經(jīng)激素，能有效改善心肌缺血狀態(tài)，減輕急性心肌損傷，減少心肌梗死面積，提高PCI治療效果[4]。血栓通注射液是一種注射用中成藥制劑，其主要成分為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)之功效，在冠心病、急性腦梗死、糖尿病神經(jīng)病變等疾病的治療中可發(fā)揮明顯優(yōu)勢[5]。為進(jìn)一步探討STEMI更為安全有效的治療方案，本研究對南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院近年來收治的行急診PCI治療的STEMI患者于PCI術(shù)后給予了血栓通注射液與rhBNP聯(lián)合治療，并取得了滿意效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院2019年1月—2021年5月收治的110例行急診PCI治療的STEMI患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對照組各55例。觀察組男35例，女20例；年齡 44～79歲，平均（62.45±8.12）歲；發(fā)病至就診時間5～12 h，平均（8.58±2.11）h；冠心病病程 2～12 歲，平均（7.52±1.18）年；合并癥：高血壓 23 例，高脂血癥24例，糖尿病17例。對照組男31例，女24例；年齡42～78歲，平均（61.74±7.69）歲；發(fā)病至就診時間 5～12 h，平均（8.24±1.87）h；冠心病病程 2～11 年，平均（7.28±1.35）年；合并癥：高血壓 26 例，高脂血癥21例，糖尿病18例。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，倫理批件編號為KY220114。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6]中制定的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，AMI符合以下任意1項(xiàng)即可確診：1）冠脈造影提示冠狀動脈內(nèi)有血栓。2）影像學(xué)檢查顯示心肌活性喪失或區(qū)域性室壁運(yùn)動異常。3）心電圖提示病理性Q波。4）新發(fā)ST段左束支傳導(dǎo)阻滯。5）有心肌缺血癥狀表現(xiàn)。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）發(fā)病12 h內(nèi)行PCI治療。3）年齡40～80歲。4）自愿簽署知情同意書。5）無血栓通注射液、rhBNP使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并肝腎功能障礙。2）伴有惡性腫瘤或自身免疫性疾病。3）伴有嚴(yán)重心律失常、心源性休克、心力衰竭、肥厚型心肌病或心臟瓣膜病等。4）既往有冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)史。5）冠狀動脈病變明顯需外科搭橋。

1.2 方法 兩組均行相同的急診PCI治療，具體是術(shù)前受試者嚼服硫酸氫氯吡格雷片（河南樂普藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格75 mg/片）300 mg+阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格100 mg/片）300 mg，隨后轉(zhuǎn)入導(dǎo)管室行冠狀動脈造影與急診PCI治療，均通過橈動脈途徑，僅針對梗死相關(guān)血管治療，并監(jiān)測中心靜脈壓。術(shù)后口服阿司匹林腸溶片每日100 mg+硫酸氫氯吡格雷片每日75 mg抗血小板治療，每隔12 h皮下注射依諾肝素鈉[賽諾菲（北京）制藥，國藥準(zhǔn)字J20180036，規(guī)格0.6 mL：6 000 Axa U/支]100 Axa U/kg 抗凝治療，阿托伐他汀鈣片（浙江樂普制藥，國藥準(zhǔn)字H20163270，規(guī)格20 mg/片）每日20 mg穩(wěn)定斑塊，并根據(jù)患者病情予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類、β受體阻滯劑、硝酸酯類等藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對照組采取凍干rhBNP（成都諾迪康生物制藥，國藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格0.5 mg/瓶）治療，具體為先給予1.5 μg/（kg·min）負(fù)荷劑量靜脈注射，1.5 min內(nèi)注射完畢，再靜脈勻速泵入0.0 075 μg/（kg·min），持續(xù)泵注72 h。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合注射用血栓通（凍干）[廣西梧州制藥，國藥準(zhǔn)字Z20025652，規(guī)格150 mg/支]靜脈滴注治療，每次將300 mg與250 mL 5%葡萄糖注射液充分混勻后給藥，每日1次，連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 1）心臟超聲指標(biāo)：選用美國GE公司產(chǎn)的Voluson S6型多普勒超聲診斷儀測定受試者治療前后左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。2）血流動力學(xué)指標(biāo)：運(yùn)用深圳麥德安公司產(chǎn)的BioZ-2011-101型無創(chuàng)血液動力學(xué)檢測儀監(jiān)測受檢者血流動力學(xué)狀態(tài)，主要觀察心輸出量（CO）、左室每搏做功（LSW）和平均動脈壓（MAP）變化。3）血清標(biāo)志物：治療前后采集受試對象肘靜脈血5mL，以3000r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm，留取血清待檢；采取北京普朗醫(yī)療公司產(chǎn)的PHX-2012型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及化學(xué)發(fā)光法（試劑盒均購自深圳雷杜公司）檢測血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，使用美國Molecular Devices公司產(chǎn)的M2e型酶標(biāo)儀及酶聯(lián)免疫法（試劑盒均購自上海齊一生物）檢測血清生長分化因子15（GDF-15）、可溶性致癌抑制因子 2（sST2）、半乳糖凝集素 3（Gal-3）水平，操作均按說明書。4）心臟不良事件：對所有對象均進(jìn)行6個月的追蹤隨訪，統(tǒng)計(jì)其主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生情況。5）對治療期間受試者出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、血壓下降等不良反應(yīng)進(jìn)行觀察記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)比較 兩組治療后LVEDV、LVESV均較治療前顯著縮?。≒<0.05），LVEF較治療前均顯著增加（P<0.05）；且觀察組LVEDV、LVESV及LVEF均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

L V E F（%）對照組 1 1 5.0 9±2 4.2 1 6 8.1 7±1 3.8 6 4 1.6 2±4.9 4 1 0 4.3 5±1 5.2 3* 5 5.0 3±1 2.1 9* 4 7.3 8±4.2 2*觀察組 1 1 3.4 8±2 2.5 6 6 7.3 8±1 4.2 5 4 2.2 7±5.1 3 9 7.2 6±1 3.4 2*#4 9.3 4±1 0.6 2*#5 1.5 6±4.3 5*#組別 L V E D V（m L）例數(shù)5 5 L V E S V（m L）5 5時間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后

2.2 兩組治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較 兩組治療后CO、LSW、MAP均較治療前顯著升高（P<0.05）；且觀察組CO、LSW及MAP均顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

M A P（m m H g）對照組 4.1 1±0.6 8 5 1.9 8±5.9 0 7 7.4 5±8.6 0 4.7 7±0.7 6* 5 8.8 0±7.3 5* 8 4.8 7±7.6 1*觀察組 4.0 8±0.7 2 5 2.1 2±6.2 5 7 8.2 4±9.3 2 5.2 3±0.8 3*# 6 6.4 5±8.0 1*# 8 9.5 3±7.2 5*#組別 C O（L/m i n）例數(shù)5 5 L S W（g·m/b e a t）5 5時間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后

2.3 兩組治療前后血清 GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP水平比較 兩組治療后血清GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP濃度均較治療前顯著下降（P<0.05）；且觀察組血清 GDF-15、sST2、Gal-3 和NT-proBNP水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

組別 N T-p r o B N P（n g/L） G D F-1 5（p g/m L）對照組 1 2 3 7.0 9±7 2.0 5 3 1 0.2 7±6 8.8 6 8 1 3.4 5±6 2.3 4* 2 2 6.3 4±5 5.0 9*觀察組 1 2 4 5.6 2±7 6.2 4 3 1 2.8 6±6 5.2 3 7 2 4.5 6±5 7.2 4*# 1 8 5.2 3±4 7.8 6*#例數(shù)5 5 5 5時間節(jié)點(diǎn)治療前治療后治療前治療后s S T 2（n g/m L）1 4.3 8±4.3 0 1 0.0 3±3.1 2*1 4.5 2±4.8 7 7.2 3±2.3 4*#G a l-3（n g/m L）1 6.1 7±4.1 1 1 1.2 3±3.2 8*1 6.3 2±3.8 2 7.5 6±2.4 3*#

2.4 兩組MACE發(fā)生率比較 PCI術(shù)后隨訪6個月內(nèi)，觀察組MACE發(fā)生率為5.45%，與對照組相比顯著降低（P<0.05）。見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of incidence of MACE between the two groups 例

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 55例對照組出現(xiàn)惡心、輕度血壓下降各2例，頭痛1例；55例觀察組發(fā)生頭痛、惡心、輕度血壓下降各2例，注射部位疼痛1例。觀察組不良反應(yīng)率為12.73%，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.374，P=0.541）。所有研究對象均無其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

AMI是一種常見的心血管急癥，多數(shù)是因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或脫落，引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致冠狀動脈痙攣、凝血系統(tǒng)激活、血栓形成，進(jìn)而造成冠狀動脈阻塞，引起心肌壞死，其中STEMI約占到全部AMI患者的50%～70%。STEMI起病急驟，病情兇險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為冠狀動脈阻塞，冠狀動脈血供急劇減少或中斷，心肌嚴(yán)重而持久的急性缺血，心功能急劇惡化。STEMI后緊急血運(yùn)重建最直接有效的方法是行急診PCI，高?；颊攉@益十分顯著[7]。PCI能快速開通急性閉塞冠狀動脈，恢復(fù)血流與心肌再灌注。早期PCI能有效改善STEMI患者梗死動脈心肌血流，挽救瀕臨壞死的心肌細(xì)胞，減少其損傷及凋亡，縮小心肌梗死面積[8]。但PCI術(shù)后仍有部分STEMI患者心肌細(xì)胞灌注不足，心肌損傷，心功能恢復(fù)不理想，術(shù)后心力衰竭、心律失常、再發(fā)心肌梗死等不良心臟事件發(fā)生率仍較高[9]。PCI支架植入可造成血管內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致斑塊脫落，微血栓形成，粥樣斑塊碎屑與形成的微血栓可能會引起心肌微血管堵塞，心臟微循環(huán)難以得到充分改善，可增加術(shù)后心室重構(gòu)、心肌再梗死等風(fēng)險(xiǎn)[10]。

STEMI患者心肌細(xì)胞缺血缺氧嚴(yán)重，心室順應(yīng)性降低，心肌細(xì)胞中B型利鈉肽（BNP）分泌增多，造成左心功能下降。報(bào)道顯示[11]，對于心肌梗死患者行PCI治療可造成缺血再灌注損傷，增加BNP等神經(jīng)內(nèi)分泌因子合成。BNP是一種內(nèi)源性活性因子，主要由心室肌分泌產(chǎn)生，是天然的抗心臟重塑因子以及天然的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗因子，當(dāng)心功能受損時BNP分泌顯著增多，進(jìn)而起到代償性心肌保護(hù)作用，心臟功能損傷越嚴(yán)重，BNP分泌越多，然而內(nèi)源性BNP分泌水平很難拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，及時補(bǔ)充外源性BNP具有重要價(jià)值。rhBNP是一種與內(nèi)源性BNP具有相似生物活性的合成肽，可發(fā)揮與內(nèi)源性BNP相同的作用，在與BNP受體結(jié)合后能發(fā)揮擴(kuò)張血管平滑肌、促進(jìn)排鈉、降低心臟負(fù)荷、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、抗纖維化等作用，可有效改善心肌梗死患者的血流動力學(xué)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，減輕心肌纖維化，抑制心臟重塑，改善患者預(yù)后。唐淑娟等[11]對收治的STEMI患者于PCI術(shù)后聯(lián)合rhBNP治療，患者的心功能改善十分明顯，不良心血管事件的發(fā)生率明顯降低。

中醫(yī)認(rèn)為，氣虛血瘀、心脈痹阻是STEMI的主要病機(jī)，治療應(yīng)以活血祛瘀、疏通心脈為主。血栓通注射液是一種常用的中藥制劑，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)、改善微循環(huán)等功效，在冠心病、心力衰竭等疾病的治療中被證實(shí)安全有效[12]。血栓通注射液是由中藥三七經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝提取研制而成，有效成分包括三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd，對心腦血管具有廣泛的藥理活性?，F(xiàn)代藥理研究表明[13]，三七總皂苷能擴(kuò)張冠狀動脈，促進(jìn)梗死部位心肌側(cè)支循環(huán)形成，增加冠狀動脈血流，抑制血小板聚集，改善心肌血氧供應(yīng)，對心肌細(xì)胞可起到有效的保護(hù)作用，能抑制心肌肥厚，改善心功能；三七總皂苷具有內(nèi)皮素拮抗劑樣作用，能抑制心肌缺血損傷，增加超氧化物歧化酶以及黃嘌呤氧化酶活性，清除自由基，拮抗心肌缺血再灌注損傷。本研究通過比較兩組治療前后血清NT-proBNP水平、心臟超聲指標(biāo)及血流動力學(xué)參數(shù)得出，兩組治療后血清NT-proBNP水平以及LVEDV、LVESV均較治療前顯著降低，LVEF、CO、LSW、MAP均較治療前顯著增加，但均以觀察組的改善更顯著。該結(jié)果提示，于急診PCI術(shù)后聯(lián)合給予血栓通注射液與rhBNP治療相對于術(shù)后單用rhBNP治療，能進(jìn)一步改善STEMI患者的心功能，增加心排血量，改善血流動力學(xué)。AMI發(fā)生心功能衰退的原因和高血壓、水鈉潴留導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常有關(guān)，血流動力學(xué)改變可引起心肌肥厚，降低左室舒張順應(yīng)性，進(jìn)而導(dǎo)致心功能下降。rhBNP則能有效調(diào)節(jié)血管壓力，減少水鈉潴留，改善血流動力學(xué)，進(jìn)而促進(jìn)心功能的恢復(fù)。血栓通注射液含有的三七總皂苷具有調(diào)血脂、促纖溶作用，能降低血液黏度，抗血小板聚集，促進(jìn)血液循環(huán)，增加冠狀動脈血流量，抑制血栓形成，進(jìn)而有效改善血液流變學(xué)與血流動力學(xué)。

近年來，GDF-15、sST2、Gal-3 等指標(biāo)作為心臟疾病的血清標(biāo)志物逐漸受到廣泛關(guān)注，GDF-15、sST2、Gal-3均被證實(shí)與心肌梗死、心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族成員之一，是一種能反映心血管疾病進(jìn)展情況的指標(biāo)，當(dāng)心臟發(fā)生缺血再灌注損傷、負(fù)荷過大或心肌梗死等應(yīng)激情況時，血清GDF-15水平會異常升高。張成順等[15]報(bào)道顯示，心肌梗死所致心力衰竭患者的血清GDF-15水平與健康人群相比顯著升高，且其表達(dá)與心衰程度以及心肌梗死面積有關(guān)。sST2是白細(xì)胞介素（IL）-1受體家族成員蛋白，可競爭性結(jié)合IL-33，拮抗IL-33/跨膜型致癌抑制因子2（ST2L）通路的心臟保護(hù)及抗動脈粥樣硬化作用。當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激時，sST2大量分泌，進(jìn)而造成細(xì)胞死亡與組織纖維化，介導(dǎo)心室重構(gòu)與心功能障礙。周芃等[16]研究表明，STEMI患者心臟長期超負(fù)荷作用可致心肌細(xì)胞受損，導(dǎo)致血清sST2水平顯著升高，且與收縮壓、舒張壓以及LVEF呈負(fù)相關(guān)，與心功能分級、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平呈正相關(guān)，血清sST2高表達(dá)可導(dǎo)致STEMI不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Gal-3是半乳糖凝集素家族成員，在正常情況下其表達(dá)較低，但當(dāng)心肌損傷或負(fù)荷增加時，Gal-3分泌明顯增多，并可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖與心臟膠原沉積，造成心肌肥厚、順應(yīng)性下降，進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)與心功能障礙。朱艷坤等[17]研究得出，血清sST2、Gal-3高表達(dá)是AMI患者左室重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過對比兩組患者治療前后的血清GDF-15、sST2、Gal-3水平得出，兩組治療后血清GDF-15、sST2、Gal-3水平均較治療前顯著下降，但均以觀察組的降低更顯著。該結(jié)果提示，在急診PCI術(shù)后常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血栓通注射液與rhBNP治療能進(jìn)一步下調(diào)STEMI患者血清中GDF-15、sST2和Gal-3的表達(dá)水平，從而有利于減輕心臟缺血再灌注損傷，縮小心肌梗死面積，抑制心室重構(gòu)，改善患者預(yù)后。同時本研究中，通過隨訪兩組術(shù)后MACE發(fā)生情況得出，PCI術(shù)后隨訪6個月內(nèi)，觀察組MACE發(fā)生率顯著低于對照組。

綜上所述，對STEMI患者于急診PCI術(shù)后聯(lián)合給予血栓通注射液與rhBNP治療，相對于術(shù)后單用rhBNP治療，能進(jìn)一步下調(diào)血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3的表達(dá)水平，改善患者急診PCI術(shù)后的血流動力學(xué)及心功能，同時患者術(shù)后6個月內(nèi)MACE的發(fā)生率更低，預(yù)后更佳，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。