中藥湯劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)急性冠脈綜合征PCI術(shù)后影響的回顧性隊(duì)列研究*

張輝 ，馮禾 ，王靖陽(yáng) ，劉昳佳 ，龐建中 ，徐強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300250）

急性冠脈綜合征（ACS）具有高病死率及致殘率，是導(dǎo)致中國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）是ACS治療的基石，近年來(lái)，中國(guó)ACS發(fā)病率及病死率逐年增長(zhǎng)[1-2]，然而，患者標(biāo)準(zhǔn)治療下的獲益幅度在逐步縮小[3]。

ACS及PCI術(shù)后屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，屬于中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種，中藥治療能取得顯著療效，在此基礎(chǔ)上，大量臨床研究證明，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合中藥能顯著改善左室射血功能、減輕微循環(huán)損傷、保護(hù)微血管功能，進(jìn)一步而提高患者生存質(zhì)量[4-7]。隨著中醫(yī)院胸痛中心的建設(shè)，越來(lái)越多ACS患者在PCI術(shù)后早期接受中藥湯劑治療，然而客觀的循證研究證據(jù)尚不足。本研究從真實(shí)世界研究角度出發(fā)，探討PCI術(shù)后早期中藥湯劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)患者再住院事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究數(shù)據(jù)來(lái)自“中醫(yī)藥治療心血管疾病隊(duì)列研究（CSCD-TCM plus）”數(shù)據(jù)庫(kù)。納入2019年1月—2021年8月所有在天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院診斷為ACS并行急診PCI治療的患者，所有患者住院期間均接受《冠心病合理用藥指南》西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療，出院后依照指南推薦進(jìn)行長(zhǎng)期藥物治療，包括非高出血風(fēng)險(xiǎn)患者至少12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板、長(zhǎng)期他汀治療等。通過(guò)電話隨訪或預(yù)約患者門(mén)診復(fù)診等方式進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)隨訪并妥善記錄。從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取截至2022年4月患者所有再住院信息，包括在本院及他院再住院的時(shí)間、原因、住院時(shí)長(zhǎng)等。本研究規(guī)定PCI術(shù)后3 d內(nèi)開(kāi)始服用中藥湯劑，且連續(xù)服用3劑以上為暴露因素。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查批件號(hào)：2022-024-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)及急診PCI治療指征參考2019版《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考2014版《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后胸痛中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》與2002版《中藥（新藥）臨床研究指導(dǎo)原則》，主要包括：痰瘀互結(jié)證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、心脈瘀阻證等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）發(fā)病24 h內(nèi)行急診PCI治療，包括冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）介入失敗。2）住院<24 h，未系統(tǒng)接受標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.5 研究方法 從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取入選患者的臨床基本資料：包括年齡、性別、吸煙史、既往史、住院天數(shù)、中醫(yī)證型、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），血紅蛋白（HB）等；冠狀動(dòng)脈造影及介入數(shù)據(jù)：包括冠狀動(dòng)脈病變程度、首次醫(yī)療接觸到球囊擴(kuò)張時(shí)間（FMC-B）、癥狀出現(xiàn)到球囊擴(kuò)張時(shí)間（SO-B）、靶血管、支架數(shù)目、支架長(zhǎng)度等；術(shù)后治療方案：包括雙抗、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）等住院期間用藥，此外還包括再住院情況。根據(jù)實(shí)際治療策略的差異，將患者分為中藥湯劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組（暴露組）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（非暴露組）。本研究主要療效指標(biāo)為全因再住院，次要療效指標(biāo)為因心臟事件（包括ACS、心力衰竭等）再住院、因腦卒中再住院、因消化道損傷（包括新發(fā)或加重的急慢性胃炎、消化道出血）再住院。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；主要、次要療效指標(biāo)累積發(fā)生率用Kaplan-Meier分析，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素Cox回歸，調(diào)整住院天數(shù)、前降支介入支架數(shù)目、支架總長(zhǎng)等潛在混雜因素，分析中藥湯劑對(duì)再住院事件的影響。本研究為回顧性研究，存在一定比例數(shù)據(jù)缺失，未對(duì)空缺項(xiàng)進(jìn)行填補(bǔ)，發(fā)生率根據(jù)各組事件實(shí)際例數(shù)和納入例數(shù)計(jì)算得出。

2 結(jié)果

2.1 納入患者篩選流程 2019年1月—2021年8月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院診斷為ACS并行急診PCI治療的患者共241例，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除9例，其中介入失敗6例，包括術(shù)中導(dǎo)管崁頓1例、病情復(fù)雜介入失敗1例、突發(fā)急性左心功能衰竭終止操作1例、術(shù)中生命體征不穩(wěn)搶救無(wú)效死亡3例；術(shù)后24h內(nèi)轉(zhuǎn)院2例，要求自動(dòng)出院1例，最終納入232例。依據(jù)中藥湯劑暴露情況，分為暴露組126例（54.31%）和非暴露組106例（45.69%）。

2.2 基線資料 對(duì)兩組患者臨床基本資料、造影及介入數(shù)據(jù)、術(shù)后治療方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。兩組在住院天數(shù)、前降支介入、支架數(shù)目（整體分布存在差異）、支架總長(zhǎng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05），其余基線情況基本一致。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組患者臨床基本資料Tab.1 Basic clinical data of patients in the two groups

表2 兩組患者冠脈造影、介入數(shù)據(jù)及治療方案Tab.2 Coronary angiography，intervention data and therapeutic schedule of patients in the two groups

2.3 主要療效指標(biāo) 截至2022年4月，中位觀察時(shí)間為20（16，28）個(gè)月，暴露組與非暴露組全因再住院發(fā)生率分別為27.78%和30.19%，見(jiàn)表3。兩組全因再住院累積發(fā)生率Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1A，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank P>0.05）。

2.4 次要療效指標(biāo) 兩組隨訪期間，暴露組與非暴露組因心臟事件再住院發(fā)生率分別為18.25%和23.58%，因卒中再住院發(fā)生率分別為4.76%和3.77%，因消化道損傷再住院發(fā)生率分別為3.97%和0.94%，見(jiàn)表3。兩組次要療效指標(biāo)累積發(fā)生率Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1B、1C、1D，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank P>0.05）。

圖1 兩組患者再住院事件的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-meier curve of readmission of patients in the two groups

表3 兩組患者主要、次要療效指標(biāo)Tab.3 Primary and secondary efficacy indicators of patients in the two groups 例（%）

2.5 因心臟事件再住院多因素Cox回歸分析 在調(diào)整潛在混雜因素住院天數(shù)、前降支介入、支架數(shù)目、支架總長(zhǎng)后，兩組在因心臟事件再住院方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與非暴露組相比，試驗(yàn)組風(fēng)險(xiǎn)降低59%[調(diào)整后HR=0.41，95%CI（0.21，0.81），P<0.05]，見(jiàn)表4。

表4 因心臟事件再住院多因素Cox回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of readmission for cardiac events

3 討論

ACS包含不穩(wěn)定性心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）以及ST段抬高型心肌梗死（STEMI），心肌缺血程度逐漸加重。由于NSTEMI和UA臨床上常不易鑒別，治療上亦不需嚴(yán)格區(qū)別，常合稱(chēng)為非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTEACS），占 ACS總數(shù)的 3/4[8]。NSTE－ACS住院期間病死率明顯低于STEMI[9]，但其遠(yuǎn)期病死率與STEMI持平甚至更高[10]。指南推薦對(duì)STEMI及極高危、高危NSTE－ACS行急診PCI治療[1]，但介入治療并非一勞永逸，一方面動(dòng)脈粥樣硬化病變依然存在，另一方面，機(jī)械性侵入手段及載藥支架會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮化延遲、血栓形成、支架內(nèi)再狹窄等問(wèn)題，導(dǎo)致患者術(shù)后必須長(zhǎng)期維持冠心病標(biāo)準(zhǔn)治療。尋找血小板抑制的最佳平衡點(diǎn)、防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是PCI術(shù)后治療的核心環(huán)節(jié)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外來(lái)圍繞個(gè)體化抗栓方案、降階、強(qiáng)化降脂[11-13]等方向開(kāi)展了大量研究，其中以O(shè)DYSSEY OUTCOMES研究最為矚目，該研究表明ACS患者強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用新型降脂藥物阿利西尤單抗能顯著降低復(fù)合事件（包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中等）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%，即便如此，該研究中阿利西尤單抗組中位隨訪2.8年后主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率仍高達(dá)9.5%[14]。PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療獲益并未達(dá)到高枕無(wú)憂(yōu)水平，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥是當(dāng)前研究的突破點(diǎn)。

ACS患者PCI術(shù)后仍有20%～40%存在胸痛等癥狀[15]，屬中醫(yī)“胸痹心痛”范疇。雖然PCI恢復(fù)了局部血運(yùn)，但不穩(wěn)定斑塊并未完全清除，且介入操作本身破瘀通絡(luò)，耗傷正氣，因而PCI術(shù)后仍屬“本虛標(biāo)實(shí)”，“痰”“瘀”“虛”貫穿 ACS 治療始終。PCI術(shù)后以“瘀毒致變”“內(nèi)癰”“伏邪”“創(chuàng)傷修復(fù)”等學(xué)說(shuō)論證最多，相對(duì)應(yīng)的痰瘀互結(jié)證、氣虛血瘀證是PCI術(shù)后常見(jiàn)證型，臨床治療原則以益氣行氣活血、化痰祛瘀為主[16]。研究表明，由川芎、丹參、郁金、澤瀉等中藥組成的中藥復(fù)方可顯著改善痰瘀互結(jié)證患者血管內(nèi)皮功能[17]；益氣活血理論指導(dǎo)的養(yǎng)心湯、益氣涼血生肌方等能有效緩解PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者癥狀，并降低術(shù)后主要不良心血管事件發(fā)生率[18-19]。

ACS及PCI術(shù)后相關(guān)臨床研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)多為主要不良臨床事件（MACE）等復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率[20]，由于統(tǒng)計(jì)分析的是術(shù)后發(fā)生的第一個(gè)事件，MACE并不能完整反映疾病的負(fù)面影響[21]?！?021年中國(guó)心血管病醫(yī)療質(zhì)量報(bào)告概要》中指出全面評(píng)價(jià)心血管醫(yī)療質(zhì)量應(yīng)引入再住院概念[22]。作為一種以患者為中心的評(píng)價(jià)方法，再住院情況能更為具體直觀的反映PCI術(shù)后患者生存質(zhì)量。1項(xiàng)曲美他嗪干預(yù)PCI術(shù)后的大樣本臨床研究顯示，中位隨訪47.5個(gè)月，試驗(yàn)組與對(duì)照組因心臟事件再住院情況相當(dāng)，均為13.4%[23]，本研究中藥湯劑能顯著降低該事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)59%，提示中藥湯劑可能在減少因心臟事件再住院方面優(yōu)于曲美他嗪。

長(zhǎng)期以來(lái)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）被稱(chēng)為評(píng)價(jià)臨床藥物及其他治療手段有效性與安全性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其在中醫(yī)藥臨床研究開(kāi)展中具有一定的局限性，一方面RCT研究通常設(shè)有嚴(yán)格的納、排標(biāo)準(zhǔn)，要求受試對(duì)象高度同質(zhì)性，但由于中醫(yī)醫(yī)師個(gè)體化診療思路及流派傳承的差異，臨床辨證論治思路各異，缺乏客觀量化指標(biāo)。另一方面，中醫(yī)具有整體觀念、治療方案動(dòng)態(tài)變化等特點(diǎn)，除藥物外，通常結(jié)合針灸、推拿、身心調(diào)整等綜合性干預(yù)手段，具有典型復(fù)雜干預(yù)特點(diǎn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以滿(mǎn)足中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)多元化需求。此外RCT研究由于缺乏患病群體代表性，科研成果轉(zhuǎn)化與外推受到限制，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥研究?jī)r(jià)值。近年來(lái)真實(shí)世界研究（RWS）的推廣為中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)研究提供了新思路。RWS是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題或決策，在真實(shí)世界環(huán)境下開(kāi)展與研究對(duì)象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)或其衍生的匯總數(shù)據(jù)收集，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，進(jìn)而獲得藥物或其他非藥物干預(yù)手段的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)的研究過(guò)程。RWS能較好彌補(bǔ)上述RCT研究不足，更契合中醫(yī)臨床特點(diǎn)，充分利用臨床診療數(shù)據(jù)。RWS相對(duì)寬泛的納入研究對(duì)象，支持復(fù)雜干預(yù)手段，具備較強(qiáng)的研究對(duì)象依從性及研究結(jié)果代表性，在嚴(yán)格、規(guī)范的研究方案設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析加持下，亦能獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床實(shí)踐中PCI術(shù)后患者往往病機(jī)復(fù)雜、證候多變，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)傳承或針對(duì)專(zhuān)病專(zhuān)方的RCT等手段，難以科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)中藥湯劑的療效。隊(duì)列研究結(jié)果作為Ⅱ級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，覆蓋人群廣泛，適用長(zhǎng)期隨訪研究，使科研與臨床接軌，更能價(jià)現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治的基本特色。本研究以再住院情況作為療效指標(biāo)，結(jié)合患者臨床基本資料、介入數(shù)據(jù)及術(shù)后治療方案進(jìn)行綜合分析，雖然在次要療效指標(biāo)因卒中再住院、因消化道損傷住院方面兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未能充分體現(xiàn)中藥“整體觀念、辨證論治”的優(yōu)勢(shì)，但側(cè)面說(shuō)明PCI術(shù)后早期中藥湯劑干預(yù)未增加神經(jīng)及消化系統(tǒng)損傷風(fēng)險(xiǎn)。

本研究暴露因素為中藥湯劑治療，針對(duì)性較強(qiáng)，只有中醫(yī)醫(yī)院就診的患者能滿(mǎn)足入選要求，樣本量較??；療效評(píng)價(jià)指標(biāo)僅為再住院情況，對(duì)患者預(yù)后評(píng)價(jià)不夠全面。

綜上所述，本研究證明早期中藥湯劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療能顯著降低ACS患者急診PCI術(shù)后因心臟事件再住院風(fēng)險(xiǎn)，且不增加因消化道損傷或卒中住院風(fēng)險(xiǎn)。以上研究為階段性研究成果，有關(guān)中藥湯劑早期干預(yù)對(duì)介入患者更全面的影響，有待多中心、大樣本量數(shù)據(jù)進(jìn)一步挖掘。