體重控制對(duì)延緩促性腺激素釋放激素類似物治療性早熟兒童骨齡的效果研究

孟柳明 杜許芳 毛璐易 金子林(通信作者)

215500常熟市第二人民醫(yī)院兒科，江蘇常熟

近年來(lái)，兒童性早熟發(fā)生率不斷增長(zhǎng)，女童為主要發(fā)病人群，疾病原因包括心理作用、飲食結(jié)構(gòu)及環(huán)境因素，性早熟兒童骨齡均提前，若兒童存在超重、營(yíng)養(yǎng)攝入過(guò)剩等情況，骨齡提前則較為明顯。骨齡指骨骼發(fā)育年齡，能對(duì)兒童實(shí)際發(fā)育年齡進(jìn)行反映，性早熟、骨齡提前易影響兒童生長(zhǎng)潛能，常應(yīng)用延緩促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療，具有延緩骨骼成熟的功效，但由于治療過(guò)程中兒童體重增長(zhǎng)較快，易影響治療效果，因此，采取有效的干預(yù)措施較為重要[1]。本次研究探討體重控制對(duì)延緩GnRHa 治療性早熟兒童骨齡的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

選取2019 年1 月-2022 年2 月常熟市第二人民醫(yī)院收治的40例性早熟兒童作為研究對(duì)象，采用延緩GnRHa 治療和體重控制，根據(jù)治療前后的體重增長(zhǎng)差異分為觀察組(體重增長(zhǎng)≤5 kg)和對(duì)照組(體重增長(zhǎng)＞5 kg)。觀察組均為女性；年齡5～10 歲，平均(7.21±1.01)歲。對(duì)照組均為女性，年齡4～10 歲，平均(6.91±1.02)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。患者及家屬均同意加入本研究，簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)行藥物治療時(shí)間≥2年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他嚴(yán)重疾病者；②由于個(gè)人或家庭原因退出研究者；③伴有心、肝、腎嚴(yán)重疾病者；④合并惡性腫瘤者。

方法：(1)延緩GnRHa 治療：采用醋酸亮丙瑞林(生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852)皮下注射，需根據(jù)患者發(fā)育程度及激素水平調(diào)整用藥相關(guān)劑量，最大劑量3.75 mg，每4 周注射1 次，持續(xù)治療2 年左右，需監(jiān)測(cè)患者的骨齡、身高及體重，詳細(xì)記錄各項(xiàng)數(shù)據(jù)[2]。(2)監(jiān)測(cè)方式：①骨齡監(jiān)測(cè)：采用DR數(shù)字X線機(jī)，對(duì)患者進(jìn)行前后位投照(左手手腕部位)，同時(shí)指導(dǎo)患者將左手掌面朝下，5指自然張開(kāi)，前臂和中指齊平，在拍攝平面部位進(jìn)行貼緊和平放，各項(xiàng)部位進(jìn)行1次曝光，如橈骨遠(yuǎn)側(cè)、掌骨、指骨及腕骨，利于患者球管中心和自身第3掌骨相對(duì)，拍攝正位X線片，選擇經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的人員對(duì)骨齡進(jìn)行評(píng)估。②身高監(jiān)測(cè)：a.2年內(nèi)具體身高：告知患者脫鞋，雙腳并攏、腳尖分開(kāi)，筆直站立于身高測(cè)量?jī)x前方，測(cè)量人員用測(cè)量板進(jìn)行測(cè)量。b.靶身高：對(duì)患者家屬的身高信息采用公式進(jìn)行計(jì)算[3]。兒子成年身高(cm)=(父親身高+母親身高)×1.08/2；女兒成年身高(cm)=(父親身高×0.923+母親身高)/2

觀察指標(biāo)：比較兩組身高差值、骨齡差值、體重指數(shù)(BMI)差值，分析生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析；計(jì)量資料以()表示，采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Logistic回歸分析；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

兩組身高、骨齡、BMI 差值比較：觀察組身高、骨齡、BMI 差值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組身高差值、骨齡差值、BMI差值比較()

表1 兩組身高差值、骨齡差值、BMI差值比較()

生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性分析：以骨齡作為因變量，BMI、體重和身高作為自變量，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明，BMI、體重、身高與骨齡呈正相關(guān)(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性分析

討論

性早熟和青春期相似，是人體的第二性征發(fā)育時(shí)期，性早熟易對(duì)人體造成影響，如導(dǎo)致兒童身高迅速增長(zhǎng)，增加兒童骨齡，最終引起骨骼閉合，對(duì)后期生長(zhǎng)潛能造成嚴(yán)重影響。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示，若女童存在性早熟，最終身高將低于正常女性，在160 cm左右[4]。因此，對(duì)于存在性早熟的兒童，需進(jìn)行早期治療，延緩骨齡，改善最終身高水平。臨床常采用延緩GnRHa治療，其可對(duì)性腺發(fā)育進(jìn)行抑制，延緩骨齡增長(zhǎng)，保存患兒生長(zhǎng)潛力，周期在2年左右，該時(shí)間段需每隔3 個(gè)月對(duì)藥物療效進(jìn)行1 次評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整劑量。由于患者骨齡易受多方面影響，如體重、身高，故需在人為因素下控制患者體重，延緩骨齡[5-6]。

我國(guó)一般女孩在8 歲以前出現(xiàn)第二性征如乳房增大等，在10 歲以前月經(jīng)初潮；男孩在10 歲以前出現(xiàn)第二性征，如睪丸增大等，并伴有體格的過(guò)速發(fā)育，稱為性早熟[7-8]。性早熟發(fā)現(xiàn)要及時(shí)治療，主要有以下幾種方案。①采取GnRHa 制劑，例如曲普瑞林與醋酸亮丙瑞林，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制自身分泌GnRH，減少垂體促性腺激素分泌，從而抑制或延緩性腺發(fā)育。②第三代芳香化酶抑制劑：例如來(lái)曲唑，有研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑?qū)ν庵苄孕栽缡焓怯行У?，可減少陰道出血量，降低雌激素水平，縮小平均卵巢容積。③中藥治療：如抗早顆粒、早熟3號(hào)顆粒劑、柴胡疏肝散、化痰瀉火方等。④病因治療：非特發(fā)性的性早熟，應(yīng)強(qiáng)調(diào)病因治療，如頭顱鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，或先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并性早熟者應(yīng)同時(shí)予以皮質(zhì)醇治療。而在治療過(guò)程中實(shí)施延緩GnRHa 治療，取得顯著效果，注射用醋酸亮丙瑞林微球主要用于與性激素相關(guān)的疾病中，主要有效成分是醋酸亮丙瑞林，也是高活性的促性腺激素釋放激素的類似物，在使用藥物之后，可能會(huì)產(chǎn)生一過(guò)性的垂體性腺系統(tǒng)的興奮作用，隨后會(huì)產(chǎn)生抑制作用，能夠抑制垂體生成和釋放促性腺激素，從而進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對(duì)性腺激素的反應(yīng)，降低雌二醇和睪丸的生成[9-10]。另一方面兒童體重的增長(zhǎng)和飲食、運(yùn)動(dòng)之間具有一定相關(guān)性，對(duì)于缺乏運(yùn)動(dòng)及營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引起的兒童體重增加，需早期改善，控制體重。控制體重的方法主要包括以下3 個(gè)方面，即生活和行為方式的干預(yù)、藥物治療、代謝手術(shù)治療，具體如下：①生活方式的干預(yù)十分有效，其中主要包括飲食方式的改善。飲食調(diào)整方案根據(jù)年齡來(lái)制定，＜5歲兒童攝入能量2 500～3 330 kJ/d；6～10 歲兒童攝入能量3 330～4 167 kJ/d。運(yùn)動(dòng)量和強(qiáng)度最終的目標(biāo)應(yīng)該是每周運(yùn)動(dòng)＞150 min，每周運(yùn)動(dòng)3～5 d。②藥物治療適用于合并并發(fā)癥的患者或每餐進(jìn)食量較多的患者。③代謝手術(shù)治療適用于經(jīng)藥物治療仍然不能控制的患者，可以考慮手術(shù)治療。研究顯示，患者的身高、體重、BMI與骨齡密切相關(guān)，控制體重能有效延緩骨齡增長(zhǎng)，改善患兒身高[11-12]。相關(guān)研究顯示，單純性肥胖兒童骨齡顯著高于同齡健康兒童，骨齡超前的因素和雌激素水平存在相關(guān)性，在脂肪組織芳香化酶作用下，睪酮容易轉(zhuǎn)化為雌二醇，雌二醇水平升高易造成兒童骨齡超前，因此早期進(jìn)行體重控制較為重要[13-14]。對(duì)延緩GnRHa 治療期間的食物攝入進(jìn)行嚴(yán)格控制，均衡膳食配比，避免食用膨化食品、含糖飲料，保持患兒充足睡眠，利于身體處于平衡代謝狀態(tài)，堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)利于骨骼正常發(fā)育，有效控制骨齡進(jìn)展，增強(qiáng)療效，改善患者最終身高，保障兒童健康，促進(jìn)其生長(zhǎng)發(fā)育[15-16]。

本研究結(jié)果表明，觀察組身高、骨齡、BMI差值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；以骨齡作為因變量，BMI、體重和身高作為自變量，進(jìn)行單因素分析，BMI、體重、身高與骨齡呈正相關(guān)，主要是由于青春期發(fā)育的年齡、速度、成熟年齡及發(fā)育程度不僅有個(gè)體差異，而且有明顯的種族、性別差異，而通過(guò)進(jìn)行體重控制后，有效控制骨齡進(jìn)展。

綜上所述，對(duì)于延緩GnRHa 治療的性早熟兒童進(jìn)行體重控制，能改善骨齡進(jìn)展，值得臨床應(yīng)用并予以推廣。