乳腺癌鎖骨上區(qū)放療不同設(shè)野甲狀腺劑量學(xué)比較及對(duì)甲狀腺功能的影響

曾向偉，張?zhí)鞈c，邱義城，高東升，許家彬，巫向頒，王 娟，陳素君

（海豐縣彭湃紀(jì)念醫(yī)院腫瘤科，廣東 汕尾 516400）

近日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020 年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226 萬例，超過了肺癌的220 萬例，乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥，在女性惡性腫瘤的發(fā)病中遠(yuǎn)超其他癌癥類型[1]。目前乳腺癌的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療等。盡管治療方法不斷完善，但仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的狀況，其中鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的常見部位，復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[2-3]。因此，對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，一般推薦在全乳房或胸壁放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)放療。然而乳腺癌患者接受鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)照射與甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高有關(guān)，可導(dǎo)致全身多系統(tǒng)功能紊亂，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。因此，在提高乳腺癌患者生存率的基礎(chǔ)上降低因放射損傷引起的甲狀腺功能障礙，是乳腺癌放射治療的臨床關(guān)注熱點(diǎn)[4]。本研究采用三維適形放療技術(shù)對(duì)乳腺癌患者行術(shù)后放療，對(duì)比放療不同設(shè)野方式的甲狀腺劑量學(xué)及對(duì)甲狀腺功能的影響，目的是使甲狀腺受照射劑量和體積達(dá)到最優(yōu)化，從而為臨床提供放療技術(shù)和設(shè)野方式的依據(jù)，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的同時(shí)，降低放療后甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究選取2021 年2 月至4 月我院經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的、行改良根治術(shù)或保乳術(shù)后有鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)放療指征且甲狀腺功能正常的60 例乳腺癌患者作為研究對(duì)象。本研究為前瞻性研究，研究方法為雙臂雙盲法。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌者；2）行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳根治術(shù)后具有鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)放療指征者；3）放療前甲狀腺功能正常者；4）本地居民，能夠配合長期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往有甲狀腺手術(shù)史者；2）放療前甲狀腺功能異常者；3）既往有甲狀腺功能亢進(jìn)史，或甲狀腺功能減退正在服藥治療者；4）既往有頸部放療史者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）自動(dòng)退出者；2）觀察期間行甲狀腺手術(shù)者[5-6]。采用隨機(jī)數(shù)表法將符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各30 例。所有入組患者在放療前均行常規(guī)檢查，包括血生化檢查、甲功五項(xiàng)檢查，并進(jìn)行全科討論，進(jìn)行放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)，確定放療技術(shù)。兩組患者的年齡、性別、血生化檢查結(jié)果、腫瘤TNM 分期（均為M0期）、甲狀腺體積、腫瘤位置比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，且研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)照組行三維適形放療，設(shè)計(jì)患側(cè)鎖骨上區(qū)單前斜野照射；試驗(yàn)組行三維適形放療，設(shè)計(jì)患側(cè)鎖骨上區(qū)多野照射。參照“乳腺癌放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)”進(jìn)行鎖骨上區(qū)、正常器官及甲狀腺勾畫，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）上下界為臨床靶區(qū)（CTV）上下各外放1cm、左右各外放6mm。鎖骨上區(qū)放療劑量：50Gy/25F，5F/ 周，甲狀腺劑量限制參數(shù)V40＜45%。單前斜野照射：機(jī)架角向健側(cè)偏15°；多野照射：3D-CRT 計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)的不同機(jī)架角多野。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并比較兩組患者的計(jì)劃靶區(qū)（PTV）劑量、甲狀腺受量、放療后1 年的無病生存率、總生存率及兩種設(shè)野方式對(duì)甲狀腺功能的影響。PTV 劑量包括95% 靶區(qū)接受劑量（D95）、最大劑量（Dmax）、平均劑量（Dmean）、劑量均勻性指數(shù)（HI）及適形度指數(shù)（CI），其中HI=D5%/D95%；CI=（參考等劑量線所包繞的PTV 體積/PTV 實(shí)際體積）×（參考等劑量線所包繞的PTV 體積/參考等劑量線所覆蓋的總體積）。HI 越接近1 表明靶區(qū)劑量越均勻；CI 范圍為0 ～1，越接近l 則表明靶區(qū)適形度越佳。甲狀腺受量包括V20、V30、V40、V50體積受量以及Dmax、Dmean、最小劑量（Dmin）。放療后1 年的無病生存率、總生存率以隨訪結(jié)果為準(zhǔn)[7]。甲狀腺功能指標(biāo)包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究數(shù)據(jù)處理及分析采用SPSS 22.0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，兩組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[ 例（%）] 表示，組間率的比較用χ2 檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較行秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 為兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PTV 劑量的比較

試驗(yàn)組的Dmean、CI、Dmax、HI 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的D95%比較無明顯差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者PTV 劑量的比較（± s）

表2 兩組患者PTV 劑量的比較（± s）

組別 D95%（cGy） Dmean（cGy） Dmax（cGy） HI CI試驗(yàn)組（n=30） 5047.4±17.9 5249.5±69.5 5716.2±69.4 1.15±0.05 0.77±0.06對(duì)照組（n=30） 5041.1±14.2 4455.8±65.2 5359.3±57.7 1.01±0.03 0.61±0.03 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者甲狀腺受量的比較

對(duì)照組的甲狀腺劑量體積V20、V30、V40均高于試驗(yàn)組，Dmax、Dmin、Dmean也高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者甲狀腺受量的比較（± s）

表3 兩組患者甲狀腺受量的比較（± s）

組別 體積（%） 劑量（Gy）V20 V30 V40 V50 Dmax Dmin Dmean試驗(yàn)組（n=30） 38.21±8.56 31.57±9.21 29.40±4.72 12.37±4.53 0.46±0.03 0.02±0.01 0.18±0.02對(duì)照組（n=30） 64.48±9.72 65.36±10.24 47.15±5.35 12.69±4.41 0.54±0.05 0.17±0.03 0.35±0.06 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者放療前、放療后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月甲狀腺功能指標(biāo)的比較

放療前及放療后3 個(gè)月，兩組T3、T4、FT3、FT4、TSH 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。放療后6 個(gè)月及12 個(gè)月，試驗(yàn)組T3、T4、FT3、FT4、TSH 的水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者放療前、放療后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月甲狀腺功能指標(biāo)的比較（± s）

表4 兩組患者放療前、放療后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月甲狀腺功能指標(biāo)的比較（± s）

組別放療前 放療后3 個(gè)月T3（nmol/L）TSH（mIU/L）試驗(yàn)組（n=30） 2.35±0.42 102.47±16.28 4.96±0.74 19.12±2.56 2.23±1.48 2.14±0.37 95.47±14.11 4.01±0.44 17.44±1.93 1.97±0.95對(duì)照組（n=30） 2.30±0.44 104.15±16.37 4.95±0.73 19.23±2.49 2.26±1.45 2.16±0.35 96.18±14.02 4.05±0.45 17.36±1.84 1.99±0.96 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 T4 T3 T4（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（nmol/L）TSH（mIU/L）（nmol/L）（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（nmol/L）放療后6 個(gè)月 放療后12 個(gè)月T3（nmol/L）組別TSH（mIU/L）試驗(yàn)組（n=30） 2.13±0.35 94.58±14.27 4.05±0.31 17.16±1.77 1.98±0.82 2.06±0.31 91.83±11.26 4.72±0.51 17.58±1.32 1.95±0.73對(duì)照組（n=30） 1.85±0.39 84.76±11.39 3.47±0.38 15.29±1.33 1.75±0.67 1.79±0.37 81.39±11.21 3.69±0.34 15.16±1.24 1.69±0.74 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 T4 T3 T4（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（nmol/L）TSH（mIU/L）（nmol/L）（nmol/L）FT3（pmol/L）FT4（nmol/L）

2.4 兩組患者生存期及生存質(zhì)量的比較

放療后1 年，試驗(yàn)組的無病生存率為50.00%（15/30），總生存率為76.67%（23/30），對(duì)照組的無病生存率為46.67%（14/30），總生存率為73.33%（22/40）。放療后1 年，兩組的無病生存率、總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

2020 年全球女性新發(fā)癌癥923 萬例，占癌癥患者總數(shù)的48%，其中乳腺癌新發(fā)226 萬例，遠(yuǎn)超女性其他癌癥類型，且全球女性因乳腺癌死亡數(shù)高達(dá)68 萬。在我國，乳腺癌居女性癌癥發(fā)病率的首位，致死率位列第四。面對(duì)如此之高的發(fā)病率和死亡率，乳腺癌的規(guī)范化治療非常重要[8]。放療作為全乳房切除改良根治術(shù)、保留乳房根治術(shù)后的輔助治療手段，在乳腺癌的綜合治療中發(fā)揮著重要作用，提高了腫瘤的局部控制率和患者的總生存率。目前國內(nèi)外常用的放療技術(shù)是三維適形放療、適形調(diào)強(qiáng)放療。對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，一般推薦在全乳房或胸壁放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)放療[9]。現(xiàn)階段很多研究都將重點(diǎn)放在了提高腫瘤的局部控制率、患者的總體生存率以及心肺保護(hù)上，而放療對(duì)甲狀腺功能影響的研究比較少。但隨著患者生存期的延長，放療相關(guān)甲狀腺損傷的發(fā)生率逐漸增高。一旦確診為甲狀腺功能減退，患者需長期進(jìn)行甲狀腺素替代治療并定期監(jiān)測甲狀腺功能的變化。因此，放射損傷引起的甲狀腺功能紊亂會(huì)給患者增加額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且降低了患者的生活質(zhì)量[10-11]。近年來隨著乳腺癌病人逐年增多，接受放療的患者也越來越多，如能通過改善放療技術(shù)，在保證放療療效的基礎(chǔ)上，減少甲狀腺的放射損傷，預(yù)測可以吸引更多的乳腺癌患者接受更加先進(jìn)的放療。

放療對(duì)于甲狀腺損傷是一個(gè)重要的促成因素。乳腺癌患者應(yīng)常規(guī)復(fù)查甲狀腺功能并在治療期間定期監(jiān)測甲狀腺功能?；贑T 治療計(jì)劃的使用代表了對(duì)靶體積的勾畫更加精確，然而不同布野方式的射束排列對(duì)甲狀腺的照射劑量也可能不同。因此，通過不同的設(shè)野方式達(dá)到甲狀腺受照量的最優(yōu)化已成為目前乳腺癌臨床研究的熱點(diǎn)[12]。本次研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組的Dmean、CI、Dmax、HI 均高于對(duì)照組，對(duì)照組的甲狀腺劑量體積V20、V30、V40及Dmax、Dmin、Dmean均高于對(duì)照組。表明多野照射有著更為理想的靶區(qū)均勻性，且能夠降低平均照射劑量和甲狀腺受量，減少對(duì)甲狀腺功能的影響，降低甲狀腺功能減退癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而可減少患者因發(fā)生甲狀腺功能減退癥而出現(xiàn)的相應(yīng)癥狀、體征，降低藥物干預(yù)的機(jī)率，提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量，減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，根據(jù)乳腺癌鎖骨上區(qū)放療不同設(shè)野甲狀腺劑量學(xué)比較結(jié)果以及對(duì)甲狀腺功能的影響來看，多野照射既能滿足臨床劑量學(xué)的要求，又能降低患者甲狀腺的受照射劑量和體積，減少對(duì)甲狀腺功能的影響，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。綜合考慮放療計(jì)劃質(zhì)量和執(zhí)行效率，建議采用多野照射設(shè)野方式行乳腺癌鎖骨上區(qū)放療。