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    天麻中巴利森苷類成分藥理作用、體內(nèi)過(guò)程研究進(jìn)展

    2022-12-02 14:39:58宋娜麗馬克堅(jiān)
    中成藥 2022年7期
    關(guān)鍵詞:巴利半衰期類化合物

    張 菊, 宋娜麗, 馬克堅(jiān)

    (云南省中醫(yī)中藥研究院,云南 昆明 650000)

    天麻始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,為蘭科植物天麻GastrodiaelataBl.的干燥塊莖,味甘,性平,歸肝經(jīng)[1]?,F(xiàn)代藥理研究表明,天麻具有鎮(zhèn)痛[2]、鎮(zhèn)靜[3]、抗驚厥[4]、抗抑郁[5]、抗癲癇[6]、改善學(xué)習(xí)記憶[7]、神經(jīng)保護(hù)[8]、抗炎[9]、抗氧化[10]、減肥[11]、平喘[12]等作用。天麻的主要成分為酚類、有機(jī)酸類、甾醇類、多糖類等[13-15],其中,天麻素和巴利森苷等酚類物質(zhì)是天麻的主要活性成分。自1976年Dahmen等[16]首次發(fā)現(xiàn)巴利森苷A以來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者先后從天麻中分離得到36個(gè)巴利森苷類化合物,包括巴利森苷A~Z[17-22]、monosubstituted parishin-H2O、disubstituted parishin、disubstituted parishin glucoside、disubstituted parishin glucoside isomer、methyl disubstituted parishin[23]、mono-substituted parishin glucoside、methoxy mono-substituted parishin、methyl parishin、p-hydroxybenzyl di-substituted parishin、p-hydroxybenzyl parishin[24]。2020年版《中國(guó)藥典》將天麻素和天麻苷元作為評(píng)價(jià)天麻質(zhì)量的指標(biāo),同時(shí),首次以天麻素、對(duì)羥基苯甲醇、巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E為特征峰建立特征圖譜[1],為更加全面地反映天麻質(zhì)量提供依據(jù)。近年來(lái),有關(guān)巴利森苷的研究逐漸深入,本文對(duì)天麻中巴利森苷類化合物的藥理及藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)行綜述,以期為巴利森苷的應(yīng)用和研究提供參考。

    1 藥理作用

    1.1 腦保護(hù) 2014年,馮育林等[25]從天麻中提取分離得到巴利森苷J(rèn),藥效實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該化合物能夠有效對(duì)抗東莨菪堿、乙醇對(duì)小鼠記憶功能的損害,具有改善腦血管缺血引起的記憶力減退的作用,可用于防治血管性癡呆[26]。劉智慧等[27]發(fā)現(xiàn),巴利森苷A和巴利森苷C可以改善東莨菪堿誘導(dǎo)模型小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙,還可以改善東莨菪堿誘導(dǎo)模型大鼠海馬腦區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的抑制作用,并呈劑量依賴性。與天麻素相比,巴利森苷C結(jié)構(gòu)獨(dú)特,能更好地與目標(biāo)靶蛋白結(jié)合,其在代謝方面也具有優(yōu)勢(shì),在體內(nèi)可通過(guò)水解代謝為天麻素,再代謝為天麻苷元,延緩了吸收半衰期、消除半衰期、達(dá)峰時(shí)間[28]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),巴利森苷C改善東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙效果比巴利森苷A強(qiáng)10倍,比天麻素強(qiáng)20~30倍。Liu等[29]發(fā)現(xiàn),巴利森苷C可減弱模型大鼠Aβ1-42抑制的NMDAR電流,保護(hù)NMDA受體免受Aβ的損傷,進(jìn)而保護(hù)NMDA受體不受長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的抑制。近年來(lái),王珂等[30-33]從天麻中提取、精制巴利森苷衍生物,得到巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C,結(jié)果顯示,巴利森苷類成分總含量在25%(特別是50%以上)時(shí),有防治老年癡呆作用;總含量35%(特別是50%以上)時(shí),有防治血管性癡呆作用;總含量為50%以上(優(yōu)選75%以上,更優(yōu)選95%以上)時(shí),有腦保護(hù)作用;總含量在35%~99.8%時(shí),有防治帕金森氏病作用。5-HT1A受體是精神分裂癥的重要治療靶點(diǎn),Shin等[34]發(fā)現(xiàn),巴利森苷C是5-HT1A全激動(dòng)劑,對(duì)5-HT1A受體表現(xiàn)出高親和力以及5-HT1A激動(dòng)劑活性,可以阻斷PCP誘導(dǎo)的行為效應(yīng),從而改善PCP誘導(dǎo)精神分裂樣小鼠的異常行為,增強(qiáng)社會(huì)互動(dòng)。見(jiàn)表1。

    1.2 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)痛藥物作用于中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng),可分為麻醉類、解熱鎮(zhèn)痛類、抗驚厥類、離子通道調(diào)節(jié)類[35]。徐幫會(huì)等[36]灌胃給予小鼠0.9 mg/g天麻提取物,每天1次,連續(xù)7 d,觀察天麻在小鼠熱板法和醋酸扭體法中的鎮(zhèn)痛效果,結(jié)果顯示,天麻的鎮(zhèn)痛作用是由多組分共同發(fā)揮作用。在熱板法中,鎮(zhèn)痛作用貢獻(xiàn)依次為巴利森苷C>巴利森苷B>巴利森苷A>天麻素>對(duì)羥基苯甲醇;在醋酸扭體法中,鎮(zhèn)痛作用貢獻(xiàn)的大小順序?yàn)榘屠誃>巴利森苷A>天麻素>巴利森苷C>對(duì)羥基苯甲醇。在2個(gè)藥效實(shí)驗(yàn)中,天麻同一成分出現(xiàn)了貢獻(xiàn)率不同的情況,這可能是由于2組實(shí)驗(yàn)的疼痛機(jī)制不同所致,扭體法是評(píng)價(jià)外周鎮(zhèn)痛的經(jīng)典模型,熱板法則用于評(píng)價(jià)高位中樞參與的中樞性鎮(zhèn)痛。研究發(fā)現(xiàn),天麻素對(duì)慢性痛條件下外周傷害性感受器超興奮狀態(tài)及初級(jí)傳入突觸傳遞效能具有抑制作用,且呈劑量依賴性,巴利森苷類成分在體內(nèi)通過(guò)水解為天麻素發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,在不同生理狀態(tài)下,各成分轉(zhuǎn)化成天麻素的速度與程度不同,導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果發(fā)生變化[37-38]。

    表1 巴利森苷類成分的腦保護(hù)作用

    1.3 抗腫瘤 2001年,Berek等[39]在巴利森苷相關(guān)化合物對(duì)淋巴瘤細(xì)胞多藥耐藥外流泵的研究中發(fā)現(xiàn),大多數(shù)化合物不能逆轉(zhuǎn)小鼠淋巴瘤細(xì)胞的多藥耐藥,而巴利森苷C能適度降低外排泵活性,巴利森苷A、巴利森苷C和粗提物對(duì)抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)有增強(qiáng)作用,提示巴利森苷類化合物對(duì)治療腫瘤有一定療效。2018年,孟姣等[40]針對(duì)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者敏感度較低的缺點(diǎn),從藥用植物中篩選可產(chǎn)生協(xié)同作用的藥物組合物,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與巴利森苷類化合物的質(zhì)量比為1∶(0.1~1)時(shí),巴利森苷類化合物可通過(guò)提高派姆單抗對(duì)非敏感腫瘤細(xì)胞的敏感度來(lái)實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用,合用后,對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果提高。

    1.4 保護(hù)心肌細(xì)胞 天麻素是天麻的主要成分,研究表明,天麻素通過(guò)抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)來(lái)減弱心肌細(xì)胞H9c2的炎癥反應(yīng)[41],具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。因?yàn)榘屠疹惢衔镌趤?lái)源上與天麻素有著密切的關(guān)系,所以Wang等[42]研究巴利森苷A、B、J、K、X對(duì)H9c2細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的潛在保護(hù)作用,結(jié)果顯示,與天麻素相比,巴利森苷J(rèn)和巴利森苷B對(duì)H9c2細(xì)胞缺氧-復(fù)氧損傷的保護(hù)作用更為顯著,其通過(guò)降低細(xì)胞質(zhì)和Bax蛋白中裂解的半胱氨酸蛋白酶-3、細(xì)胞色素c水平,實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),巴利森苷J(rèn)能過(guò)通過(guò)抑制OGD/R誘導(dǎo)的JNK-1磷酸化水平、降低缺氧復(fù)氧后OGD/R誘導(dǎo)的c-Jun和ATF2的磷酸化水平、降低14-3-3蛋白的磷酸化水平、增加14-3-3蛋白與Bax蛋白結(jié)合等途徑,對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。因此,巴利森苷J(rèn)在開(kāi)發(fā)心肌保護(hù)新藥方面具有良好的應(yīng)用前景。

    1.5 其他 除上述藥理作用外,巴利森苷還顯示出促血管生成、平喘、抗衰老、抑制寨卡病毒等作用。Liu等[43]基于斑馬魚(yú)模型和代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn),天麻促血管生成作用的最佳質(zhì)量濃度為100 μg/mL,其中10種化學(xué)成分與促血管生成活性有較高的相關(guān)性,包括巴利森苷A、巴利森苷C、巴利森苷E等,它們通過(guò)調(diào)節(jié)NOS2、SRC、VEGFA、PTGS1、PTGS2因子水平而作用于VEGF和NF-κB信號(hào)通路,從而發(fā)揮促血管生成作用。Jang等[12]對(duì)天麻中分離得到的9個(gè)酚類化合物進(jìn)行平喘活性篩選,發(fā)現(xiàn)50 mg/kg巴利森苷B對(duì)氣道阻力的抑制作用最顯著,具有抗哮喘作用。3、10、30 μmol/L巴利森苷A能通過(guò)調(diào)控Sir2/Uth1/TOR信號(hào)通路,延長(zhǎng)K6001酵母的復(fù)制壽命,發(fā)揮抗衰老作用[44]。包膜蛋白是抑制病毒進(jìn)入的主要靶點(diǎn),巴利森苷A對(duì)包膜蛋白有很高的親和力,通過(guò)結(jié)合寨卡病毒包膜蛋白來(lái)抑制病毒進(jìn)入,并可能產(chǎn)生潛在的抗寨卡病毒藥物分子[45]。

    2 體內(nèi)過(guò)程

    2.1 吸收 巴利森苷類化合物以主動(dòng)吸收為主。大鼠在體循環(huán)灌流實(shí)驗(yàn)中,巴利森苷類化合物的累積吸收轉(zhuǎn)化率(A)和吸收速率常數(shù)(Ka)在高濃度條件下存在飽和現(xiàn)象,提示巴利森苷類化合物體內(nèi)過(guò)程可能為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[46-47]。巴利森苷A、巴利森苷B、巴利森苷C在不同腸段(十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸)均有吸收,由于極性相對(duì)較大,在各組織中的分布范圍相對(duì)較窄,主要為經(jīng)小腸代謝,同時(shí)膽汁可以促進(jìn)巴利森苷類成分的吸收。不同粒徑天麻粉末可影響巴利森苷類化合物的腸吸收特性,這可能是由于粒徑不同,有效成分暴露程度不同,加上巴利森苷類化合物特殊的結(jié)構(gòu)造成其熱不穩(wěn)定,且降解速率受到pH影響,當(dāng)36時(shí),反應(yīng)速率均迅速增大,酯鍵極易斷裂[48]。由于不同腸段的pH、腸道酶及菌群不同,巴利森苷類化合物在各腸段的吸收特征及機(jī)制還不夠明確,有待進(jìn)一步研究。

    2.2 組織分布 Jiang等[49]建立UHPLC-ESI-MS/MS法研究天麻素和巴利森苷A在大鼠體內(nèi)的相對(duì)組織分布,結(jié)果顯示,巴利森苷A在大鼠體內(nèi)的主要分布組織是肺、肝、腎。鄭秀艷[50]灌胃給予大鼠4 g/kg天麻微粉和0.6 g/kg天麻提取物(相當(dāng)于4 g/kg生藥量),研究發(fā)現(xiàn),天麻素和巴利森苷A均能快速分布到心、肝、脾、肺、腎中,但在腦組織中,只檢測(cè)到了微量巴利森苷A,未檢測(cè)到天麻素,灌胃給予4 g/kg天麻微粉時(shí)腎和肺中含量最高,灌胃給予0.6 g/kg天麻提取物時(shí)腎中含量最高。Wang等[51]采用高效液相色譜法對(duì)天麻藥動(dòng)學(xué)和組織學(xué)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)天麻進(jìn)入體內(nèi)0.5~10 h能檢測(cè)到巴利森苷C,在所有組織中含量均較高,其中心臟組織中的巴利森苷C含量最高,其次是肝臟、脾臟。心臟及脾臟在4 h、肝臟7 h、腎臟10 h分別達(dá)到吸收峰,肺和腦中含量較低。巴利森苷C在肝臟中含量較高,這可能與天麻屬肝經(jīng)有關(guān)。

    2.3 代謝

    2.3.1 灌胃 Tang等[52]灌胃給予大鼠375 mg/kg巴利森苷A,5 min內(nèi)巴利森苷A完全代謝為天麻素、對(duì)羥基苯甲醇、巴利森苷B、巴利森苷C。天麻素在45 min時(shí)質(zhì)量濃度達(dá)到峰值,為6.3 μg/mL,對(duì)羥基苯甲醇、巴利森苷B、巴利森苷C分別在60、60、30 min達(dá)到28、955、592 ng/mL的峰值濃度。給藥8 h后,天麻素、對(duì)羥基苯甲醇、巴利森苷B、巴利森苷C在體內(nèi)迅速消除,4種代謝物的質(zhì)量濃度分別降至343.2、6.9、40.7、25.0 ng/mL。Tang等[28,53]又灌胃給予大鼠游離天麻素、巴利森苷A、天麻提取物,結(jié)果在大鼠血漿和尿液中檢測(cè)和鑒定到14種巴利森苷AⅠ期代謝和Ⅱ期轉(zhuǎn)化代謝產(chǎn)物,包括7種水解物和7種天麻素衍生物,主要代謝過(guò)程是水解、氧化、硫酸化、葡萄糖醛酸化、甘氨酸結(jié)合或混合模式,代謝途徑見(jiàn)圖1。灌胃給藥5 min后,在大鼠血漿中檢測(cè)到天麻素,游離天麻素、巴利森苷A、天麻提取物分別在0.42、0.83、1 h后達(dá)到Cmax。大鼠灌胃給予游離天麻素后,天麻素迅速?gòu)难獫{中消除,而以巴利森苷A、天麻提取物灌胃后,天麻素的tmax分別延遲約2、2.3倍,提示天麻素在體內(nèi)作用時(shí)間短,而以巴利森苷或天麻提取物形式給藥可延緩吸收半衰期、消除半衰期和達(dá)峰時(shí)間,避免臨床上多劑量給藥。Liu等[54]灌胃給予比格犬低、中、高劑量高天麻膠囊,采用LC-ESI-MS/MS法對(duì)比格犬血漿中的天麻素及巴利森苷A、B、C、E進(jìn)行分析,研究發(fā)現(xiàn),灌胃給藥10 min后,比格犬血漿中檢測(cè)到天麻素,各劑量組比格犬tmax大約是大鼠的2倍,提示天麻素在比格犬體內(nèi)的作用起效時(shí)間比在大鼠上出現(xiàn)的時(shí)間長(zhǎng)。天麻素平均血漿清除率(CL)最快,巴利森苷E體內(nèi)藥物消除速度最慢。

    2.3.2 靜脈注射 Tang等[55]通過(guò)靜脈注射給予大鼠72.5、116、220 mg/kg巴利森苷A后,巴利森苷A代謝為天麻素、對(duì)羥基苯甲醇、巴利森苷B、巴利森苷C、巴利森苷E、巴利森苷G和3種甲基代謝物,其中巴利森苷A到天麻素的轉(zhuǎn)化率為50%。靜脈注射巴利森苷A 8 h內(nèi)可在血漿中檢測(cè)到天麻素,而對(duì)羥基苯甲醇僅在2 h內(nèi)可檢測(cè)到,其他最多在4 h內(nèi)可檢測(cè)到。由于檸檬酸和天麻素之間的化學(xué)鍵是酯鍵,在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿環(huán)境、酶反應(yīng)或恒定的環(huán)境中容易被破壞,巴利森苷A靜脈給藥后迅速代謝,平均消除半衰期約為0.35 h,這比灌胃天麻提取物和天麻粉后的巴利森苷平均消除半衰期(約1 h)低。各劑量巴利森苷A的每種代謝物都有相似的代謝過(guò)程,并且巴利森苷A的生物利用度約為14%。

    2.4 排泄 Jiang等[49]灌胃給予大鼠4.0、0.6 g/kg天麻提取物,在大鼠的糞便中幾乎找不到天麻素和巴利森苷A,這可能是由于腸肝循環(huán)作用或分析物被腸道菌群分解成其他化合物所致。大鼠灌胃4.0、0.6 g/kg天麻提取物后,尿排泄是主要途徑,其中天麻素在尿中24 h內(nèi)的累積排泄率較高,而巴利森苷A的累積排泄率較低,這可能是巴利森苷A在各組織中廣泛代謝的結(jié)果,巴利森苷A可在肝臟或其他組織中轉(zhuǎn)化為天麻素或其他形式。

    2.5 巴利森苷藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 大鼠灌胃給藥天麻后,巴利森苷C在3 h達(dá)到峰值,t1/2α為(0.699±0.051)h,AUC0~∞為(12.8±1.57)mg·h/L,CL為(0.077 9±0.003 3)L/(h·kg),提示巴利森苷C在血漿中清除迅速,符合一室模型特點(diǎn)[51]。

    表2顯示不同給藥途徑給予SD大鼠后巴利森苷A的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[28,55-56]。由此可知,靜脈注射給藥巴利森苷A半衰期t1/2小于灌胃給藥t1/2,靜注給藥巴利森苷A總清除率(CL)大于灌胃給予天麻提取物與天麻粉CL,提示靜脈給藥在大鼠體內(nèi)迅速吸收,而后迅速消除;靜脈給藥途徑中巴利森苷A半衰期t1/2與劑量無(wú)關(guān),一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC與劑量成正比,提示巴利森苷A靜脈給予SD大鼠符合藥物體內(nèi)一級(jí)速度過(guò)程。表3顯示灌胃給予比格犬不同劑量天麻膠囊后巴利森苷類成分的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[54],它們是通過(guò)非房室模型擬合血藥濃度曲線得到的,由此可知,灌胃給藥途徑中巴利森苷A、B、C、E的半衰期t1/2與劑量無(wú)關(guān),一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC與劑量成正比,提示灌胃給予巴利森苷類成分在比格犬體內(nèi)符合藥物一級(jí)速度過(guò)程。

    表2 不同給藥途徑給予SD大鼠后巴利森苷A主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

    表3 天麻膠囊灌胃給藥比格犬后巴利森苷類成分主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

    2.6 組分配伍對(duì)巴利森苷體內(nèi)過(guò)程的影響分析 彭春燕[57]以活性單體成分巴利森苷A和異鉤藤堿配伍來(lái)代替單味藥天麻及鉤藤的配伍,研究發(fā)現(xiàn),巴利森苷A吸收入血后大部分代謝轉(zhuǎn)化成天麻素,在聯(lián)合給藥時(shí),異鉤藤堿和鉤藤堿的吸收效果優(yōu)于單獨(dú)給藥,天麻素主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)得到優(yōu)化,AUC值是單獨(dú)給藥的1.31倍,t1/2是后者的2.79倍,平均駐留時(shí)間是后者的1.84倍,組分配伍給藥延長(zhǎng)巴利森苷A在體內(nèi)的作用時(shí)間,同時(shí)巴利森苷A存在明顯的雙峰現(xiàn)象,提示其在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)過(guò)程。在偏頭痛模型大鼠體內(nèi),異鉤藤堿和鉤藤堿在各個(gè)組織中均有分布,而巴利森苷A和天麻素主要分布在小腸,各成分在給藥6 h后基本代謝完畢。

    3 討論

    天麻炮制歷史悠久,不同炮制方法對(duì)天麻有效成分影響較大[58-60],同一炮制方法也可能由于操作程度的不同,而引起有效成分變化[61-62]。近年來(lái)對(duì)天麻炮制研究多集中在工藝優(yōu)化方面,對(duì)炮制后各有效成分發(fā)生變化的機(jī)制研究不夠深入,應(yīng)該積極開(kāi)展機(jī)制研究,從本質(zhì)上理解炮制如何讓天麻素與巴利森苷發(fā)生轉(zhuǎn)化,從而利用炮制技術(shù)來(lái)聚集所需有效成分;另一方面可從體內(nèi)代謝角度對(duì)主要有效成分轉(zhuǎn)化進(jìn)行深入研究,分析天麻炮制前后巴利森苷類成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化,明確天麻素與巴利森苷類成分在體內(nèi)的吸收轉(zhuǎn)化情況,可為闡明天麻炮制機(jī)制提供新的切入點(diǎn)。

    目前,天麻制劑主要集中在天麻素方面,巴利森苷類制劑研究較少。天麻素吸收受轉(zhuǎn)運(yùn)載體影響,有吸收飽和現(xiàn)象,導(dǎo)致制劑的生物利用度低。藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),天麻素很難透過(guò)血腦屏障,腦靶向性差,臨床上需要大劑量給藥才能維持有效的血藥濃度,患者耐受性差[63]。巴利森苷類化合物是以天麻素及其衍生物在不同羧基位點(diǎn)與檸檬酸縮合形成的酚類成分,在天麻中含量高于天麻素,有的甚至超過(guò)10倍,研究表明,巴利森苷作為前藥,在體內(nèi)可通過(guò)代謝成天麻素發(fā)揮藥理效應(yīng)[64-65],以巴利森苷形式給藥可顯以延緩天麻素吸收半衰期、消除半衰期和達(dá)峰時(shí)間[28]。因此,積極開(kāi)展巴利森苷類成分的制劑研究,開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物,為解決天麻素的生物利用度和腦靶向性低、臨床上多劑量給藥等問(wèn)題提供新的理論支持和技術(shù)支撐,這是巴利森苷開(kāi)發(fā)的重要方向。

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