非酒精性脂肪性肝病肝纖維化與甲狀腺激素的研究進(jìn)展

率琪，丁永年

（新疆醫(yī)科大學(xué) 第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054）

0 引言

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以原發(fā)性肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性為主要特點(diǎn)的一類疾病，并除外因過度飲酒、遺傳疾病、藥物等因素導(dǎo)致繼發(fā)性肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性的情況，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變和肝小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征[1]。目前，NAFLD是全國乃至世界最常見的慢性肝病，估計(jì)全世界的患病率為25%[2]。因此，短期內(nèi)NAFLD將成為肝硬化、失代償性肝病或肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的最常見原因之一，從而成為肝移植的最重要指征[3]。在世界范圍內(nèi)，越來越多的人患有NAFLD或有發(fā)展中的危險(xiǎn)。NAFLD包括單純性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪性肝硬化和HCC，其中非酒精性脂肪性肝炎是肝臟炎癥的慢性狀態(tài)，這種狀態(tài)可使肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，而成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化，經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展可表現(xiàn)為終末期肝病，例如肝硬化、肝細(xì)胞癌。所以，肝纖維化也被認(rèn)為是患有非酒精性脂肪性肝病患者評估預(yù)后的最重要預(yù)測指標(biāo)之一[4]。眾所周知，NAFLD的發(fā)生和發(fā)展通常發(fā)生在葡萄糖和脂質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂和能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)的情況下。而甲狀腺激素是能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，對脂質(zhì)和葡萄糖代謝[5]有顯著的直接作用。雖然在過去十年中對于非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺激素的相關(guān)性在不斷探索，但對非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴(yán)重程度與甲狀腺激素的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，故本文主要從以下方面探討非酒精性脂肪性肝病肝纖維化與甲狀腺激素的關(guān)系。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制

目前研究表明，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制眾多，但目前最廣為接受的理論為“多重打擊學(xué)說”。第一重打擊主要為合并代謝性疾病的胰島素抵抗，從而引起肝細(xì)胞內(nèi)有過量的脂質(zhì)堆積；第二重打擊為存在過量脂質(zhì)堆積的肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)、炎癥因子產(chǎn)生、肝星狀細(xì)胞激活，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥、壞死，進(jìn)一步加重疾病的進(jìn)展。

1.2 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

肝纖維化是大多數(shù)的慢性肝臟疾病進(jìn)展過程中的病理改變，主要病理改變機(jī)制為肝臟組織內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）過度增生與積累，從而導(dǎo)致肝臟組織結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變的過程，因此，會進(jìn)一步影響肝臟正常發(fā)揮其生理代謝功能。究其根本，也就是說，在慢性肝臟疾病發(fā)展過程中，如肝臟組織發(fā)生損傷，發(fā)生的一種過度修復(fù)的可逆性改變。

2 非酒精性脂肪性肝病及肝纖維化的流行病學(xué)

流行病學(xué)研究表明，隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等因素的改變，NAFLD已成為發(fā)達(dá)國家和地區(qū)慢性肝病的發(fā)生和肝臟酶學(xué)異常的首要原因。一項(xiàng)納入全球多地區(qū)人群的薈萃分析[6]顯示NAFLD在全球的患病率約為25.24%，發(fā)病率約為30～1000/10萬。我國的相關(guān)研究[7]顯示NAFLD患病率約為20.09%。一項(xiàng)預(yù)測性研究[8]指出從2015～2030年的15年間，美國的NAFLD患病人數(shù)將從8310萬例增加到1.09億例，預(yù)計(jì)2030年成年人NAFLD患病率可達(dá)33.5%，而NASH病例將從1652萬例增加到2700萬例，增加約63%。據(jù)了解，NAFLD并不是一種良性及靜止的病變，它可發(fā)展為不可逆的肝損害，其中肝纖維化的發(fā)生率約高達(dá)25%，約1.5%～8.0%患者可進(jìn)展為肝硬化[9]。

3 國內(nèi)外研究現(xiàn)況

眾所周知，NAFLD的發(fā)生和發(fā)展通常發(fā)生在葡萄糖和脂質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂和能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)的情況下，而甲狀腺激素是能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，對脂質(zhì)和葡萄糖的代謝有顯著的直接作用。

最近的研究表明亞臨床和臨床甲狀腺功能減退與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。大多數(shù)研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲狀腺激素（TSH）水平被升高[10-11]。同時(shí)，有相關(guān)研究表明[12]，甲狀腺激素對組織-器官的發(fā)育、生長、分化和代謝至關(guān)重要，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，使用三碘甲狀腺原氨酸（T3）可以降低肝臟甘油三酯含量，從而抑制肝臟炎癥，減輕損傷。這些研究表明甲狀腺激素可能是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病情發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因素。

3.1 甲狀腺激素與脂質(zhì)代謝的相關(guān)研究

研究表明，生理狀態(tài)下，甲狀腺激素對脂肪的合成和分解都有調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)分解的作用比促進(jìn)合成的作用明顯，例如，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，過量的甲狀腺激素促進(jìn)脂肪分解的作用更明顯。與此同時(shí)，甲狀腺激素對膽固醇的合成與清除也表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)作用，也就是說，促進(jìn)膽固醇清除的作用更明顯于合成作用。所以，一方面，甲狀腺激素可以促進(jìn)膽固醇的合成；另一方面，由于增加對低密度脂蛋白（LDL）受體的利用，使更多的膽固醇從血中清除，從而使血清膽固醇的水平降低。

因此，當(dāng)甲狀腺激素調(diào)節(jié)紊亂時(shí)，可導(dǎo)致機(jī)體糖、脂代謝發(fā)生異常，從而引起機(jī)體代謝障礙，最終導(dǎo)致各器官組織功能失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，當(dāng)促甲狀腺激素處于正常范圍內(nèi)時(shí)，甲狀腺激素與膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白呈線性正相關(guān)，而與低密度脂蛋白呈線性負(fù)相關(guān)。據(jù)研究證實(shí)，甲狀腺激素處于異常狀態(tài)時(shí)可促使非酒精性脂肪性肝病、高脂血癥等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[15]。

3.2 非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺激素的相關(guān)研究

根據(jù)一例對納入了25754例病例的5項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析研究，表明患有非酒精性脂肪性肝病的人群中，TSH水平明顯高于非酒精性脂肪性肝病人群,并且發(fā)現(xiàn)，無論甲狀腺功能是否處于正常狀態(tài)還是不同年齡階段，TSH水平升高都與非酒精性脂肪性肝病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。根據(jù)近期一項(xiàng)基于2452名受試者進(jìn)行的橫斷面研究中表明，在TSH大于正常高限值的受試者中，NAFLD和肝纖維化的患病率顯著增高。研究具體表明，TSH大于正常高限值的受試者中，NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，而肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.8～2.3倍，并與MetS的存在無關(guān)[17]。另一項(xiàng)臨床研究[18]指出，在甲狀腺功能減退的患者中發(fā)現(xiàn)其血脂水平明顯高于健康對照組，而非酒精性脂肪性肝病的患病率也明顯高于健康對照組。根據(jù)目前研究可明確，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與甲狀腺激素的調(diào)節(jié)具有一定的相關(guān)性。

3.3 非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的嚴(yán)重程度與甲狀腺激素的關(guān)系

最近的研究表明亞臨床和臨床甲狀腺功能減退與非酒精性脂肪肝性肝病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。大多數(shù)研究表明非酒精性脂肪性肝病患者中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平被抑制，而促甲狀腺激素(TSH)水平被升高。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者中，非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平的呈負(fù)相關(guān)[10-11]。此外，肝硬化患者中的游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺激素（FT4）水平顯著降低，肝纖維化程度與游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平及游離甲狀腺激素（FT4）水平[19]呈負(fù)相關(guān)。最近一項(xiàng)針對9419名參與者的大型人群、前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與甲狀腺激素的相關(guān)性，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素可能是影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展的因素之一[20]。

另一項(xiàng)涉及韓國425名被活檢的NAFLD受試者的橫斷面研究證實(shí)，亞臨床甲狀腺功能減退是非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測因子。特別來說，甲狀腺功能減退的受試者中，患有非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的比例較高，所以，此研究進(jìn)一步提出了甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度與非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的程度之間的聯(lián)系。在甲狀腺功能減退的受試者中，亞臨床甲狀腺功能減退患者比甲狀腺功能減退的患者患有非酒精性脂肪性肝炎及晚期肝纖維化的比例較高[21-23]。

然而，這些早期的研究，大多數(shù)研究基于甲狀腺激素與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展，并沒有實(shí)質(zhì)性地評估甲狀腺激素（TH）與非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴(yán)重程度兩者之間的關(guān)系，這可能與肝纖維化的復(fù)雜診斷相關(guān)，也就是說，對于肝纖維化的嚴(yán)重程度診斷，主要依賴于肝組織活檢，而活檢屬于有創(chuàng)操作，患者接受程度較低，故研究開展情況不佳。但目前研究表明，肝纖維化程度可預(yù)測肝臟疾病的預(yù)后和總死亡率[24-25]。所以迫切地需要在以上研究的背景下，明確甲狀腺激素是否能成為非酒精性脂肪性肝病肝纖維化嚴(yán)重程度的預(yù)測因素。

4 結(jié)論

非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率逐年升高，而非酒精性脂肪性肝病并不是禁止性病變，其可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纖維化，甚至發(fā)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌；同時(shí)，非酒精性脂肪性肝病發(fā)展為肝纖維化的發(fā)生率高達(dá)25%，但目前對肝纖維化的診斷具有一定的缺陷。近年研究表明非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展與甲狀腺激素的作用機(jī)制相關(guān)，故本研究從發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、兩者的關(guān)系及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀出發(fā)，研究非酒精性脂肪性肝纖維化程度與甲狀腺激素的關(guān)系，旨在對非酒精性脂肪性肝病導(dǎo)致的肝纖維化的篩查提供新思路，盡早對肝纖維化進(jìn)行診斷及早期干預(yù)，從而延緩可逆的肝纖維化進(jìn)展為不可逆得肝硬化或肝細(xì)胞癌，提高患者的生存質(zhì)量。