長(zhǎng)非編碼RNA與多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

王艷琳 杜桂芹 王玉明

(1 昆明醫(yī)科大學(xué) 云南 昆明 650500 2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科 黑龍江 哈爾濱 150086 3 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 云南 昆明 650000)

隨著人口老齡化不斷加深，老年群體的身心健康問題日益引起社會(huì)各界重視。由于社會(huì)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、醫(yī)療技術(shù)的提升，人們平均壽命日益增長(zhǎng)，以往受到多種因素影響而無法檢查出來的疾病，也逐漸浮出“水面”，其中多發(fā)性骨髓瘤已成為了對(duì)中老年人群健康的最主要威脅之一，并引起中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的高度重視。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種好發(fā)于中老年人群的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率高達(dá)4.5-6/10萬，成為血液系統(tǒng)中第二位常見惡性腫瘤。MM發(fā)病機(jī)制尚不明確，有科學(xué)研究表明骨髓瘤是一類多基因異常疾病，與多種信號(hào)通路密切相關(guān)，涉及多個(gè)分子的異常表達(dá)。其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)作為一個(gè)熱點(diǎn)分子出現(xiàn)在各國(guó)學(xué)者的視野中。經(jīng)過前人的不斷探索，發(fā)現(xiàn)lncRNA與MM的發(fā)生發(fā)展有著非常重要的關(guān)聯(lián)。本文將對(duì)近年來新發(fā)表的與MM相關(guān)的lncRNAs做一總結(jié)，希望為多發(fā)性骨髓瘤的診治提供新的臨床思路。

1 腫瘤相關(guān)的lncRNA

人類基因組轉(zhuǎn)錄時(shí)，大約有70%參與其中，但只有2%被翻譯成蛋白質(zhì)，其他的則不具備編碼蛋白的功能，不過在生物學(xué)行為中的影響卻是巨大的。非編碼RNA按照其核苷酸的長(zhǎng)度和功能不同，分成了短鏈非編碼RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種長(zhǎng)度超過200nt的核糖核酸，占據(jù)轉(zhuǎn)錄組序列的一半之多，是一種進(jìn)化程度高且保守的核糖核酸，具有線性和環(huán)狀兩種形態(tài)。癌癥是一類相當(dāng)復(fù)雜的疾病，其病因與多種基因突變、表觀遺傳變化、染色體組型易位、缺失或擴(kuò)增有關(guān)。在過去數(shù)年中，通過二代測(cè)序技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)錄組圖譜進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，成千上萬個(gè)lncRNAs在多種癌癥中異常表達(dá)或突變[1]，一種LncRNA可以在多種腫瘤中異常表達(dá)，其作用機(jī)制也各異。LncRNA MALAT1在機(jī)體各種組織中表達(dá)最豐富的lncRNA之一[2]。據(jù)報(bào)道，MALAT1在各種人類癌癥的發(fā)病機(jī)制中起作用。MALAT1被認(rèn)為是一種致癌的lncRNA，因?yàn)樗诖龠M(jìn)腫瘤分化、增殖、遷移、侵襲、EMT和化療耐藥中起作用[3]。LncRNA H19一直以來作為一種腫瘤抑制因子，被學(xué)者們?cè)诟鞣N腫瘤中不斷探索。該基因首先在乳腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)[4]，后又不斷報(bào)道出其與多種癌癥相關(guān)[5]。盡管大多數(shù)lncRNA的功能和機(jī)制尚不明確，但已有報(bào)道它們?cè)诙喾N類型腫瘤(包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤)的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲及治療抗性中發(fā)揮作用[6]。LncRNA作為一種具有生物學(xué)功能的新型潛在臨床生物標(biāo)志物，其目前在多發(fā)性骨髓瘤中的研究不多，但其在MM的臨床應(yīng)用中具有非常廣泛的前景。

2 多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的lncRNA

現(xiàn)許多研究顯示lncRNA與MM相關(guān)，在漿細(xì)胞惡變的各個(gè)事件中表現(xiàn)出不同變化，如在整個(gè)染色體的得失、非隨機(jī)染色體易位導(dǎo)致基因在斷點(diǎn)的失調(diào)和點(diǎn)突變的獨(dú)特組合等，以及表觀遺傳學(xué)改變、基因甲基化和基因組中小焦點(diǎn)星座的病變[7]時(shí)，多種lncRNA會(huì)出現(xiàn)不同變化，表現(xiàn)出上、下調(diào)差異，并參與到漿細(xì)胞基因改變的復(fù)雜生物學(xué)調(diào)控中去。由于lncRNA與MM的演變過程密切相關(guān)，因此不僅可成為MM發(fā)生發(fā)展和治療抗性的分子證據(jù)，還可作為診療及預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物。

2.1通過影響甲基化形式發(fā)揮作用的lncRNA

2.1.1 LncBM742401

LncBM742401又稱GATA6反義RNA 1(頭對(duì)頭)，位于18q11.2。BM742401的啟動(dòng)子和編碼區(qū)完全嵌入CpG島中，通過腫瘤特異性甲基化介導(dǎo)的BM742401沉默形式，成為胃癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病的抑癌基因，而在Li[8]的研究中首次報(bào)告了多發(fā)性骨髓瘤患者及MM細(xì)胞株中檢測(cè)到BM742401甲基化，其可能通過抑制骨髓瘤細(xì)胞遷移參與骨髓瘤漿細(xì)胞歸巢、轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展，影響患者的預(yù)后。

2.1.2 LncKIAA0495

KIAA0495又稱TP73反義RNA 1,位于1p36.32。在MM中的表達(dá)量隨著病情進(jìn)展而下降，即從正常漿細(xì)胞到MGUS再到癥狀性骨髓瘤逐漸下調(diào)。DNA甲基化在人類癌癥中扮演重要的角色，在骨髓瘤中，KIAA0495的甲基化具有腫瘤特異性，但其甲基化與表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，似乎其甲基化水平在MM的發(fā)病和進(jìn)展中并不太重要[9]。

2.2通過海綿miRNA發(fā)揮作用的lncRNA

2.2.1 LncSNHG16

LncSNHG16又稱小核仁RNA宿主基因16，位于17q25.1，在卵巢、皮膚和25種其他組織中普遍表達(dá)。Yang[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，LncSNHG16在MM組織中表達(dá)上調(diào)，當(dāng)其被敲低時(shí)可以通過海綿miR-342-3p抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，阻止細(xì)胞周期過渡，并促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡。

2.2.2 LncNORAD

LncNORAD又稱DNA損傷激活的非編碼RNA，位于20q11.23。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株U266、LP-1、H929中NORAD表達(dá)顯著上調(diào)(P<0.05)、miR-363-3p表達(dá)顯著下調(diào)(P<0.05)。NORAD靶向調(diào)控miR-363-3p表達(dá)，沉默NORAD表達(dá)對(duì)細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用。

2.3其他類型的LncRNA

2.3.1 LncCLDN1

CLDN1又稱密蛋白1，位于3q28。該基因編碼的蛋白質(zhì)是密蛋白家族的成員，是一種完整的膜蛋白，是緊密連接鏈的組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，CLDN1在MM樣本中始終高表達(dá)，在MM細(xì)胞系RPMP8226中CLDN1表達(dá)的缺失誘導(dǎo)了RPMP8226的凋亡，抑制了RPMI8226的增殖與遷移。表明CLDN1在MM的發(fā)生發(fā)展中起作用。

2.3.2 LncSNHG18

SNHG18又稱小核仁RNA宿主基因18，位于5p15.31，在小腸、十二指腸和24種其他組織中廣泛表達(dá)。在多發(fā)性骨髓瘤中的高表達(dá)，且與信號(hào)素5A(SEMA5A)的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.709，p<0.01)，二者的高表達(dá)組比低表達(dá)組患者預(yù)期中位生存時(shí)間顯著降低，提示SNHG18和SEMA5A與骨髓瘤患者預(yù)后不良相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

近年來隨著研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量與多發(fā)性骨髓瘤疾病相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，他們?cè)贛M的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后、治療及耐藥機(jī)制等方面發(fā)揮著不同的作用。但是目前對(duì)不同lncRNA的發(fā)現(xiàn)還是有很大的空白，這些基因片段對(duì)MM的具體調(diào)控機(jī)制是怎樣的，他們的上游分子及下游分子分別是什么，又是如何工作，從而對(duì)MM的各個(gè)方面起到什么樣具體的影響。這些問題仍然是需要學(xué)者不斷努力才能解決的，從而不斷完善和提高對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診斷、分期、預(yù)后以及治療，為改善廣大患者的生存質(zhì)量提供幫助。