肌少癥的中西治療及靶點(diǎn)研究

姜慧陽，駱天炯

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 老年科，江蘇 南京 210000）

0 引言

1 非藥物治療

1.1 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的一個(gè)重要原因[2]。足量的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)（1.2～1.5）g/（kg?d）[3]、維生素D（12～15）μg／d[4]、氨基酸、抗氧化營養(yǎng)劑等是老年肌少癥患者主要所需的營養(yǎng)物質(zhì)。院內(nèi)患者可選擇合適的腸內(nèi)營養(yǎng)劑，如ONS[4]，對(duì)健康老人進(jìn)行營養(yǎng)宣教格外重要。

1.2 運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化、細(xì)胞自噬、線粒體功能紊亂、慢性炎癥可能通過影響肌肉的合成分解導(dǎo)致肌肉衰減及疲憊[5]，運(yùn)動(dòng)可通過上調(diào)IGF-1表達(dá)、激活PI3K/Akt/mTORC1通道[6]、降低炎性因子、緩解神經(jīng)功能衰弱[7]等改善肌肉衰減、增強(qiáng)軀體功能。目前暫無一較為統(tǒng)一適用于肌少癥患者的運(yùn)動(dòng)方案，但其運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)長不應(yīng)少于40～60min/次、2～3次/周、持續(xù)至少8周。

1.3 熱量限制

IL-15水平的減少被認(rèn)為與肌少癥的發(fā)生相關(guān)，體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)肌肉具有蛋白質(zhì)合成增加及降解減少、成肌細(xì)胞分化、骨骼肌肥厚、骨骼肌葡萄糖攝取增加等積極作用[8]。熱量限制可以減緩IL-15水平隨年齡增長而下降的趨勢[9]、減少脂肪堆積、改善胰島素抵抗及慢性炎癥浸潤，攝入正常數(shù)量的低熱量食物與壽命延長相關(guān)[10]。熱量限制為治療肌少癥提供了新的思路。

1.4 其他物理治療

震動(dòng)療法可能是一種安全、有效的保持肌肉質(zhì)量及含量的方法，尤其是長期臥床及不愿常規(guī)運(yùn)動(dòng)患者[11]。40Hz的中等強(qiáng)度頻率、每6min間隔一次的全身震動(dòng)運(yùn)動(dòng)，可顯著提高老年人膝關(guān)節(jié)伸展度[12]；體外反搏治療可增加心衰患者6m步行速度[13]、改善糖耐量異常和外周動(dòng)脈功能[14]。同時(shí)目前有相關(guān)治療肌少癥的電刺激及熱療裝置已投入使用[15-16]。此外，中醫(yī)傳統(tǒng)療法如穴位貼敷[17]、痿三針[18]、推拿治療[19]等均在臨床運(yùn)用中取得相當(dāng)不錯(cuò)的療效。

2 西藥治療

2.1 激素類藥物

2.1.1 生長激素（Human Growth Hormone，GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF-1）

一項(xiàng)多重比較試驗(yàn)[20]發(fā)現(xiàn)低血清IGF-1水平與1型糖尿病患者低骨骼肌質(zhì)量相關(guān)，是糖尿病肌少癥發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因子。Ailin Bian等[21]通過對(duì)3276例老年患者的分組對(duì)比，認(rèn)為GH和IGF-1與老年人骨骼肌減少有關(guān)。替莫瑞林作為一種生長激素釋放激素類似物，臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)替莫瑞林治療后，內(nèi)臟脂肪含量減少，骨骼肌的面積和密度得到有效增加[22]。Chakravathy等[23]研究表明局部使用IGF-1可增強(qiáng)肌肉功能,為無法接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的老年人肌少癥提供了可能性,比如血液透析患者等。

2.1.2 睪酮（Testosterone，T）及雌二醇（estradiol，E2）

樊菡等[24]通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肌少癥組患者擁有低血清T及E2水平。T通過激活肌肉細(xì)胞的β-catenin，增加蛋白質(zhì)合成，增加肌肉力量及功能、減少脂肪生成[25]。低劑量的T可增加肌量并減少脂肪含量,高劑量的T還可以增加肌力[26]。性激素替代療法通過調(diào)節(jié)肌細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及細(xì)胞外基質(zhì)、能量代謝等途徑改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量及功能[27]，因其使用的局限性及不良風(fēng)險(xiǎn)的增加，用法及用量仍需考察。

2.1.3 甲狀腺激素（Thyroid Hormones，TH）

由于時(shí)代、處境和個(gè)性的差異，李白和鮑照詩作的情感取向、藝術(shù)風(fēng)格和寓義也不同。《詩品》感慨鮑照“才秀人微，故取湮當(dāng)代”，“才秀人微”指鮑照一生未取得高官顯爵，“由鮑照的仕歷看，我們可以推測，他的門第大約屬于九品中正制中的三四品”，“當(dāng)時(shí)從中央到地方的很大一部分實(shí)權(quán)既已轉(zhuǎn)到寒門新貴手中，他們直接參與用人賞罰大事，而鮑照的‘遇’或‘不遇’已經(jīng)和他們直接相關(guān)。他們把鮑照視為仕途上的競爭對(duì)手?！盵2]21“鮑照本人也有門第觀念，而性格決定了他不屑于鉆營，恥于與寒門新貴同流合污，那么他必然受到這些人的排擠和打擊?！盵2]215

T H 對(duì)于骨骼肌的收縮功能，肌發(fā)生和生物能代謝至關(guān)重要[28]，一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)在16.05～17.70pmol L-1范圍內(nèi)的血清FT4具有保留老年男性住院患者肌肉力量的潛力，有可能改善老年患者握力狀況[29-30]。但由于肌肉對(duì)TH濃度的高敏感性及研究缺乏肌肉切片等實(shí)際證據(jù)，TH的使用仍需更多的臨床研究支持。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）

骨骼肌萎縮與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活相關(guān)[31]，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過增加血漿中糖皮質(zhì)激素[32]、IL-6或SAA的濃度[33]間接使骨骼肌萎縮。研究發(fā)現(xiàn)培哚普利通過增加原發(fā)性高血壓大鼠的骨骼肌毛細(xì)血管密度增加了毛細(xì)血管攜氧能力以提高其運(yùn)動(dòng)能力[34]。沒有直接證據(jù)可以證明ACEIs用于肌少癥的治療，但其在延緩高血壓合并糖尿病患者肌少癥的發(fā)生有獲益。

2.3 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）

SARMs是一類雄激素受體靶向劑，可用于治療性腺機(jī)能減退、肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松等。一些化合物在一些動(dòng)物模型和人類模型中已被證明可以有效增加肌肉質(zhì)量[35-36]，證明SARMs可能是一種有效的治療骨骼肌減少癥和惡病質(zhì)的方法[37]。目前如Enobosarm、GSK 2881078（WO2015110958）等臨床藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行，雖目前試驗(yàn)結(jié)果不理想[38-39]。但其仍為尤其是前列腺癌肌少癥患者的治療提供思路。

2.4 bimagrumab（BYM338）

肌肉生長抑制素（MSTN）是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員，是骨骼肌生長和發(fā)育的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，與骨骼肌的增長呈負(fù)相關(guān)[40-41]。bimagrumab（BYM338）是一種靶向肌生成抑制蛋白的抗體藥物，薈萃分析[42]研究得出BYM338可以改善肌少癥患者6m步行速度，且更適合于活動(dòng)受限的患者。48w的bimagrumab[43]治療，可增加質(zhì)量以及減少體脂率，但其對(duì)于肌肉質(zhì)量等方面的治療效果尚未顯著且充滿爭議，其臨床試驗(yàn)未能順利進(jìn)行，但不可否認(rèn)其為治療肌少癥提供了新的思路。

2.5 胃饑餓素（Ghrelin）

胃饑餓素是一種主要由人胃底部的P/D1細(xì)胞和胰腺的ε細(xì)胞產(chǎn)生的激素，能夠調(diào)節(jié)食欲、進(jìn)食和身體構(gòu)成。胃饑餓素激動(dòng)劑阿拉莫林可增加惡病質(zhì)患者的食物攝入量和肌肉質(zhì)量，但沒有增加其握力[44]。胃饑餓素主要通過增加飲食攝入以改善肌肉質(zhì)量，但并不能改善肌肉功能及力量，且存在增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 谷氨酰胺

谷氨酰胺具有增長肌肉、增強(qiáng)免疫、提高抗氧化能力等作用[45]。小鼠實(shí)驗(yàn)[46]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可調(diào)控IRS1/PI3K/Akt/FoxO1信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá),增強(qiáng)肌肉含量，高劑量的谷氨酰胺通過改善胰島素抵抗,達(dá)到增強(qiáng)保護(hù)骨骼肌的作用?？诜a(bǔ)充L-谷氨酰胺30d可改善運(yùn)動(dòng)老年婦女膝關(guān)節(jié)肌肉的強(qiáng)度和力量[47]、改善血糖水平并同時(shí)提高血漿抗氧化能力。

3 中藥治療

肌少癥并無特定中醫(yī)病名與其相對(duì)，根據(jù)其肌肉萎軟、乏力、步履緩慢等癥狀，可將其歸為“虛勞”“肉痿”“骨痿”等。

3.1 健脾補(bǔ)虛

《素問·痿論》：“脾主身之肌肉?！逼饨∵\(yùn)則肌肉豐盛，脾氣虧虛，則肌肉失養(yǎng)漸萎。健脾補(bǔ)虛可改善脾胃氣虛型肌少癥。陳穎穎[48]等通過補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)合基礎(chǔ)干預(yù)治療老年肌少癥發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合治療更能有效改善患者的臨床癥狀,包括肌肉質(zhì)量、力量及功能的改善。李瑤等[49]發(fā)現(xiàn)八珍湯配合強(qiáng)化營養(yǎng)及抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著改善老年慢性心力衰竭合并肌少癥患者的臨床癥狀,其心功能、骨骼肌肌肉量及微炎癥反應(yīng)均得到了改善，提高了患者日常運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量。

3.2 補(bǔ)腎壯骨

《素問·宣明五氣》云“腎主骨”，腎藏精，精生骨髓，骨髓充實(shí)，筋骨強(qiáng)健，則運(yùn)動(dòng)敏捷。趙俊[50]通過臨床數(shù)據(jù)研究分析得出陽虛型肌少癥患者的四肢骨骼肌含量及相對(duì)骨骼肌質(zhì)量與骨密度值呈線性正相關(guān),說明了陽虛型肌少癥的發(fā)生與骨質(zhì)疏松相關(guān)，而經(jīng)補(bǔ)腎健脾聯(lián)合治療后，患者中醫(yī)陽虛癥狀評(píng)分及體能得到了改善。

4 治療靶點(diǎn)

4.1 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素可改善代謝功能障礙、增加產(chǎn)熱、參與骨骼肌收縮、調(diào)節(jié)骨代謝等[51]。初步臨床試驗(yàn)提示鼻噴催產(chǎn)素可以增加肥胖型老年肌少癥患者的瘦體重并可降低LDL水平[52]。短期全身注射催產(chǎn)素[53]可以改善小鼠肌肉衰減，并分析得出更進(jìn)一步的催產(chǎn)素的開發(fā)有望用于治療肌少癥。由于目前此項(xiàng)研究僅在國外有少量數(shù)據(jù)證明，但仍可作為一個(gè)可以深刻挖掘的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

4.2 外泌體

外泌體內(nèi)含有大量的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA等，Nakasa等[54]在外泌體中檢測到了如miR-1、miR-133和miR-206等肌源性miRNA，并通過對(duì)骨骼肌損傷的大鼠注射相關(guān)外泌體miRNA發(fā)現(xiàn)可加速肌肉生長。外泌體因其磷脂雙層膜結(jié)構(gòu)，可以輕松通過生物屏障，作為藥物運(yùn)輸分子在癌癥、炎癥治療等方面的作用得到了肯定[55]。其可作為肌少癥的靶向藥物運(yùn)輸載體尚有成為治療肌少癥的可能。

4.3 鳶尾素

糖尿病引起的脂質(zhì)代謝紊亂及蛋白質(zhì)分解增多使糖尿病患者罹患肌少癥的概率增高，鳶尾素為一種肽類激素，主要由骨骼肌分泌，參與糖脂代謝調(diào)節(jié)，且研究表明肌少癥患者呈低鳶尾素水平[56]。微劑量重組人鳶尾素治療后，失神經(jīng)性肌肉萎縮模型小鼠骨骼肌明顯生長[57]。是否可以通過調(diào)控人體內(nèi)鳶尾素水平以減少肌少癥的進(jìn)程仍是需要更進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

老齡化社會(huì)的由于老年人的活動(dòng)及營養(yǎng)吸收等下降，肌少癥的發(fā)生是必然的。目前認(rèn)可的預(yù)防及延緩肌少癥發(fā)生的主要方法為運(yùn)動(dòng)及營養(yǎng)干預(yù)肌少癥為是與增齡相關(guān)的、以肌肉含量及肌肉質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)的一種疾病。此病與多種疾病的不良預(yù)后聯(lián)系密切，因此如何減少或延緩肌少癥的發(fā)生應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾暎计淠壳爸委煼椒?，尚未有一明確藥物可用于治療，新藥的研發(fā)及臨床的干預(yù)方法亟待明確，以其此文可為臨床工作者治療肌少癥提供一些思路。