預(yù)警檢測 為生命點(diǎn)亮希望之光 訪天海新域生物科技有限公司單分子技術(shù)研發(fā)總監(jiān)陳京山博士

撰文/王懿霖 攝影/袁麗

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人物素描

前不久，一部現(xiàn)實(shí)題材電影《媽媽！》斬獲了金雞獎的重量級獎項(xiàng)，影片的主演們用精湛的演技直擊觀眾的淚腺，也讓大家客觀、詳盡地認(rèn)識了一類特殊的人群——阿爾茨海默病患者。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，簡稱AD），也被稱為老年人健康的溫柔“殺手”，主要引起認(rèn)知、記憶和情感障礙疾病，晚期甚至喪失處理能力。撒切爾夫人的女兒羅爾·撒切爾在出版的《在金魚碗里游泳》一書中，詳述了當(dāng)年83 歲的撒切爾夫人患上嚴(yán)重的阿爾茨海默病的故事?！拔铱傄詾樗肋h(yuǎn)不會老去，她是鐵打的、堅(jiān)不可摧的，她的記憶曾經(jīng)如同高校數(shù)據(jù)庫，不用查閱任何資料就能隨口說出幾年前的經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。實(shí)在難以想象曾經(jīng)睿智能干的她會患上阿爾茨海默病，如今，她會在完全不自知的情況下重復(fù)問同一個(gè)問題?！?/p>

“遺忘或許比死亡更加殘酷?！边@句話貼切地描述出阿爾茨海默病為人們帶來的痛苦。在世界上，每3 秒就會新增一名阿爾茨海默病患者，這就意味著到2050年阿爾茨海默病患者人數(shù)會超過1.5 億。在美國，每68 秒就有一人患阿爾茨海默??；在中國，大約1000 萬人受到阿爾茨海默病的困擾，位居世界之首；65 歲以上人群中患病率約為5.9%。在我國，AD 引起的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占全國GDP 1.5%。在國務(wù)院指導(dǎo)下發(fā)布的《完善阿爾茨海默病防控體系的政策建議》中指出：阿爾茨海默病防控的難點(diǎn)是診斷不及時(shí)，并建議推動阿爾茨海默病的早篩和早診。我國現(xiàn)有60 歲以上的老年人口超過3 億，其中阿爾茨海默病患者有近1000 萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到3000 萬人，因此，阿爾茨海默病的早期篩查和診斷有著非常巨大的市場，全球年銷售額可達(dá)數(shù)十億美元。

近日，一則消息——《“未病”預(yù)警 科技創(chuàng)新有望提早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病》，引發(fā)關(guān)注。文章中介紹，坐落于天津港保稅區(qū)的天海新域生物科技有限公司，正在開發(fā)的“阿爾茨海默病血液早期篩查與診斷”項(xiàng)目，榮獲第七屆“創(chuàng)客中國”天津市中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽決賽創(chuàng)客組一等獎。

驚嘆！好奇！提前預(yù)警阿爾茨海默病是如何做到的？這項(xiàng)技術(shù)的研發(fā)意味著什么？又會為哪些人帶來希望？看完消息，記者迫不及待地想前往這家公司一探究竟。

雖然已是初冬，但天保智谷生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園內(nèi)的梧桐上還帶著深深淺淺黃綠色的葉子，一陣風(fēng)吹來，還會發(fā)出嘩啦啦的聲音。正值上班早高峰，人員和車輛不時(shí)在院子里穿過，一切都顯得富有活力。這里聚集了眾多生物醫(yī)藥及相關(guān)企業(yè)，獲獎項(xiàng)目公司——天海新域生物科技有限公司也坐落在其中。

在公司內(nèi)，我們見到了項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人、天海新域生物科技有限公司單分子技術(shù)研發(fā)總監(jiān)陳京山博士。聽聞來意，陳京山首先對大家的關(guān)注表示了感謝，隨后便給記者作了詳細(xì)耐心的解答：“阿爾茨海默病的診斷需要醫(yī)生結(jié)合神經(jīng)心理功能評估、影像學(xué)檢查和體液標(biāo)志物檢測等多方面結(jié)果作出綜合判斷。PET-CT 和腦脊液標(biāo)志物檢測不僅費(fèi)用高昂且具有創(chuàng)傷性，導(dǎo)致在臨床的應(yīng)用受到局限。“雖然目前沒有特效藥物可以治愈阿爾茨海默病，但是在疾病早期進(jìn)行藥物干預(yù)可以改善癥狀，因此，早期診斷將為患者贏得寶貴的治療時(shí)間?！标惥┥浇榻B說，天海新域通過對患者的血液標(biāo)志物進(jìn)行精準(zhǔn)的檢測分析，能夠?qū)Π柎暮Ｄ∵M(jìn)行早期篩查，從而提示醫(yī)生和患者盡早進(jìn)行干預(yù)?！?/p>

除阿爾茨海默病早期篩查外，天海新域還有很多自主研發(fā)的神經(jīng)免疫疾病自身抗體檢測產(chǎn)品。例如，天海新域開展的基于細(xì)胞間接免疫熒光法（CBA 法）的重癥肌無力自身抗體7項(xiàng)檢測，獲得了臨床醫(yī)生和同行的一致認(rèn)可。最近，京津神經(jīng)免疫中心牽頭全國多家三甲醫(yī)院開展了比較CBA法、放免法和酶免法檢測重癥肌無力AChR 抗體和MuSK 抗體特異度、靈敏度和臨床相關(guān)性的多中心研究（也稱SCREAM 研究）。“目前的結(jié)果表明，天海新域的檢測方法無論是靈敏度還是特異度，均優(yōu)于傳統(tǒng)的放免法和酶免法，SCREAM 研究將產(chǎn)生重癥肌無力 AChR 抗體和MuSK 抗體檢測方法I 級推薦證據(jù)，并很可能改寫重癥肌無力診療指南，建立新的標(biāo)準(zhǔn)！”陳京山說，此外，對于中樞脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎、自身免疫性周圍神經(jīng)病、炎性肌病和副腫瘤綜合癥等神經(jīng)免疫疾病的自身抗體，天海新域都有相應(yīng)的診斷產(chǎn)品?！耙坏┯行碌闹虏⌒陨窠?jīng)系統(tǒng)自身抗體被發(fā)現(xiàn)，天海新域的研發(fā)部門會迅速跟進(jìn)，開發(fā)相應(yīng)的檢測方法?！标惥┥浇榻B道。

天海新域成立到現(xiàn)在僅4年時(shí)間，短短幾年間，為何能獲得如此多耀眼的成績？當(dāng)深入了解天海新域成立背后的故事，就不會對這些成績感到意外了。天海新域有一支強(qiáng)大的管理和研發(fā)團(tuán)隊(duì)。提起自己的團(tuán)隊(duì)，陳京山特別自豪，“天海新域的團(tuán)隊(duì)有30 多人，基本都是‘85 后’。別看我們年輕，團(tuán)隊(duì)成員現(xiàn)在已擁有20 多項(xiàng)的國家專利?！标惥┥街钢緲s譽(yù)墻上的照片向記者介紹道：“我們的主體研發(fā)人員包括天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院的臨床醫(yī)生和科研人員，團(tuán)隊(duì)成員32 人中，70% 的成員有2年以上國際頂級院校工作和研究背景，有多個(gè)國家級人才，包括‘長江學(xué)者’特聘教授、國家重大科學(xué)研究計(jì)劃973 首席科學(xué)家，國家‘萬人計(jì)劃’青年拔尖人才、國家優(yōu)秀青年基金獲得者等。我的博士導(dǎo)師，我國著名的臨床神經(jīng)免疫學(xué)家施福東教授作為天海新域首席科學(xué)家，經(jīng)過10年工作積累，逐漸帶建起我們這樣一支朝氣蓬勃、特色鮮明且背景和技能互補(bǔ)的人才梯隊(duì)。天海新域成立的初衷，就是將先進(jìn)的神經(jīng)免疫疾病診療技術(shù)，服務(wù)于全國的患者”。

雖然陳京山不在醫(yī)生的崗位上，但他以另一種形式服務(wù)了更多的患者。“我們團(tuán)隊(duì)的成員大多跟我一樣，有過或多或少的臨床經(jīng)歷，在見證過眾多患者的困苦后，他們選擇走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，選擇在操作臺前做醫(yī)生的‘后盾’，以此來服務(wù)更多的患者。”

天海新域已經(jīng)累計(jì)為上萬名神經(jīng)免疫疾病患者提供了精準(zhǔn)檢測，而一位年輕的自身免疫性腦炎患者，讓陳京山至今難忘。“她是一位只有十幾歲的年輕女性患者，在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科救治，因?yàn)椴∏檫M(jìn)展迅速被轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房?！被谔旌Ｐ掠蜃钚碌募夹g(shù)，陳京山團(tuán)隊(duì)為這名患者做了腦脊液和血液的自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查，發(fā)現(xiàn)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）呈陽性。臨床專家結(jié)合患者的病史、影像學(xué)檢查和檢測結(jié)果，給出診斷是畸胎瘤合并抗NMDAR 腦炎?！翱筃MDAR 腦炎是一種極其罕見的疾病，而合并畸胎瘤就更加罕見?；颊甙l(fā)病通常年輕，臨床容易漏診，自發(fā)病至確診時(shí)間較長，易延誤診治，影響預(yù)后。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常被誤診為其他類型腦炎或者精神類疾病，輔助檢查如頭顱CT、 MRI、腦電圖特異性差，給診斷帶來較大困難，從而延誤疾病的診治。腦脊液抗NMDAR抗體陽性成為該疾病診斷的關(guān)鍵?！标惥┥秸f，經(jīng)過天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)護(hù)人員的不懈努力，這位患者在昏迷長達(dá)4 個(gè)月之后，終于恢復(fù)了意識，現(xiàn)已恢復(fù)良好。

采訪的最后，陳京山向記者介紹起了公司名字的由來，“‘天海新域’及Logo 是我和施福東教授共同思考設(shè)計(jì)的，‘天’是前沿科學(xué)研究，‘?！嘎涞貞?yīng)用轉(zhuǎn)化，我們希望從臨床實(shí)際問題和需求出發(fā)，通過我們的努力將更多的科研成果落地轉(zhuǎn)化，進(jìn)而讓更多的患者得到精準(zhǔn)診斷。”

一個(gè)多小時(shí)的訪談，記者不僅感受到了“天”與“海”的同頻共振，更看到了“天”與“海”相接所帶來的希望。我們期待這支年輕的團(tuán)隊(duì)可以在實(shí)現(xiàn)自己目標(biāo)的路上走得越來越遠(yuǎn)，同樣期待有越來越多這樣的團(tuán)隊(duì)為生命點(diǎn)亮希望之光。

Exclusive

dialogue

獨(dú)家對話

記者：以往，我們對神經(jīng)免疫疾病的診治是怎樣的情況或狀態(tài)？

陳京山：神經(jīng)免疫疾病的診治比較復(fù)雜和困難。神經(jīng)免疫疾病是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中的一類重要疾病，具有免疫疾病的復(fù)雜性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高致死、致殘性的特點(diǎn)，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、自身免疫性腦炎、MOG 抗體相關(guān)疾病、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征、炎癥性外周神經(jīng)疾病等多種疾病。神經(jīng)免疫疾病往往病因不明，病理機(jī)制是由于主導(dǎo)免疫系統(tǒng)的T 和B 細(xì)胞等錯誤地把中樞或者外周神經(jīng)組織，以及參與神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的受體等作為外源性抗原攻擊，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的病理損傷和神經(jīng)或者肌肉等組織功能障礙。由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，給診斷帶來了很大的困難。以往，神經(jīng)免疫疾病診斷非常依賴影像學(xué)，通過判斷患者的發(fā)病次數(shù)、病灶數(shù)量、病灶位置，給出診斷結(jié)果，診斷周期較長。體液標(biāo)志物的出現(xiàn)，極大地推進(jìn)了人們對于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病的認(rèn)識，也有效提高了臨床對此類疾病的診療水平，這對后續(xù)治療藥物的選擇及監(jiān)測疾病進(jìn)展，提供了準(zhǔn)確、便捷的診療支持。

記者：從一些新聞報(bào)道中我們也可以看到國外對于這類疾病的探索和突破，為何不選擇直接引進(jìn)，而要自主研發(fā)呢？

陳京山：在國內(nèi)外專家的共同努力下，神經(jīng)免疫疾病體液診斷有了突破性的進(jìn)展，并成為了近10年來行業(yè)的新方向，已經(jīng)是早期診斷、監(jiān)測疾病進(jìn)展和藥物療效的主流方法。以往，我國神經(jīng)免疫體液診斷市場長期依賴國外品牌，很多體液標(biāo)志物都是國外科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的，中國神經(jīng)免疫疾病體液診斷發(fā)展相對滯后，還處于跟跑階段。

但是，國外品牌產(chǎn)品供應(yīng)不夠及時(shí)，也不夠重視中國市場臨床端的反饋，更為重要的是，現(xiàn)在很多神經(jīng)免疫疾病是基于歐美人群的參考值來進(jìn)行判斷，而亞洲人群和歐美人群在神經(jīng)免疫疾病發(fā)病上的差異比較大，國外的診斷參考值并不適合中國人群。神經(jīng)免疫疾病診斷市場需要打破對國外產(chǎn)品的依賴。

于是，在施福東教授和多位神經(jīng)免疫疾病臨床專家的支持下，我們開始致力于突破國內(nèi)神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室診斷，同時(shí)，我們還會依靠團(tuán)隊(duì)對神經(jīng)免疫疾病多年的積累和理解，對患者進(jìn)行綜合診斷。

記者：目前，你們在神經(jīng)免疫體液診斷領(lǐng)域有哪些成果？未來還會有哪些突破呢？

陳京山：一方面，我們的團(tuán)隊(duì)利用基于細(xì)胞免疫、免疫磁珠及單分子免疫，建立中樞脫髓鞘疾病、周圍神經(jīng)病、自免性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫相關(guān)疾病實(shí)驗(yàn)室體液診斷新技術(shù)，并不斷更新；另一方面，我們把傳統(tǒng)神經(jīng)免疫的知識和研究手段擴(kuò)展到腦卒中、衰老等領(lǐng)域，在這些疾病的免疫機(jī)制和免疫干預(yù)方面進(jìn)行了開創(chuàng)性探索。

我們正在研發(fā)神經(jīng)免疫疾病、神經(jīng)退行性病變和腦衰老免疫等重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病的自身抗體、生物標(biāo)志物檢測試劑和配套自動化檢測設(shè)備，為患者提供快速、簡便、準(zhǔn)確和靈敏度高的診斷方案。目前，天海新域研發(fā)的管線產(chǎn)品涵蓋多個(gè)高新檢測技術(shù)平臺。同時(shí)，天海新域致力于篩選新的體液標(biāo)志物，用于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如認(rèn)知和運(yùn)動障礙性疾病的早期診斷、進(jìn)展及預(yù)后評估。

天海新域的重磅產(chǎn)品重癥肌無力自身抗體IgG 檢測試劑盒采用CBA 以及CBA-TSA 法，檢測重癥肌無力的致病性抗體（AchR、MuSK 和LRP4）和常見合并胸腺瘤抗體（Titin 和RyR），靈敏度和特異性都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的放免法和ELISA 法。與此同時(shí)，我們也會時(shí)刻關(guān)注在神經(jīng)免疫疾病體液標(biāo)志物上發(fā)現(xiàn)的新抗體，及時(shí)更新產(chǎn)品，不斷滿足臨床端的需求。針對我國醫(yī)院樣本量龐大的特色，天海新域?qū)?6 孔板作為載體，能夠同時(shí)進(jìn)行20 余個(gè)項(xiàng)目，滿足國內(nèi)對高通量檢測的需求。

2020年，我們與金域醫(yī)學(xué)達(dá)成戰(zhàn)略合作，依托金域醫(yī)學(xué)在行業(yè)內(nèi)的豐富產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)和渠道資源，將我們先進(jìn)的神經(jīng)免疫疾病診斷技術(shù)運(yùn)用到市場中。目前，我們的產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋了北京天壇醫(yī)院、北京宣武醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等國內(nèi)各大頂級醫(yī)院。未來，我們會繼續(xù)努力，為更多的患者帶去希望。