術(shù)前HALP評分對老年非小細(xì)胞肺癌手術(shù)病人預(yù)后的預(yù)測價值

袁夢依 王培山 孟瑞霞 楊建軍 周成茂 焦鐘雨

肺癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率及高致死率的腫瘤之一，病理類型主要分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中以NSCLC為主，占比約為85%。由于肺癌診斷時多為中晚期，其5年生存率較低，約為10%～15%[1]。目前，外科手術(shù)切除治療仍是主要的治療方式。影響肺癌手術(shù)病人預(yù)后的因素包括年齡、基礎(chǔ)疾病史、TNM分期等，此外，營養(yǎng)免疫、炎癥等亦有一定影響。術(shù)前營養(yǎng)免疫狀態(tài)不僅可以影響病人對手術(shù)的耐受程度及術(shù)后短期機(jī)體恢復(fù)，對長期生存預(yù)后亦有一定影響[2]。臨床常見反映營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)為血紅蛋白、白蛋白等。研究證明，炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，但病人術(shù)前營養(yǎng)免疫狀態(tài)與炎癥反應(yīng)二者聯(lián)合對預(yù)后的綜合影響，相關(guān)研究尚不多見。本文主要研究術(shù)前血紅蛋白(H)、白蛋白(A)、淋巴細(xì)胞(L)、血小板(P)組合免疫炎癥評分(HALP評分)及術(shù)后3 d HALP評分與術(shù)前差值(ΔHALP)對老年NSCLC全麻手術(shù)病人生存情況的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2015～2019年收治的年齡≥60歲的NSCLC手術(shù)病人270例。其中男166例，女104例。年齡60～94歲，平均(68±6)歲。截止到隨訪終止時間2021年7月30日，中位隨訪時間為32個月，共有72例(26.7%)病人死亡。納入標(biāo)準(zhǔn)：行手術(shù)治療且于術(shù)前或術(shù)中病理診斷確診為NSCLC；未行術(shù)前新輔助放化療；年齡≥60歲；一般資料及臨床資料完善并可隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能障礙、骨髓造血系統(tǒng)異常或血液系統(tǒng)疾??；圍術(shù)期死亡；存在術(shù)前感染或長期慢性炎癥；長期糖皮質(zhì)激素用藥史；長期慢性肝炎病毒感染。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：通過臨床病例系統(tǒng)及手術(shù)室手術(shù)麻醉系統(tǒng)提取病人相關(guān)資料，包括住院號、性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙史、術(shù)中出血量、術(shù)中尿量、手術(shù)時長、麻醉時長、麻醉藥物、腫瘤部位、腫瘤分期、腫瘤分化程度、術(shù)前及術(shù)后血液學(xué)檢測指標(biāo)、術(shù)后住院時間等信息。根據(jù)HALP=H×A×L/P計算HALP評分及ΔHALP評分。

1.2.2 術(shù)后隨訪：隨訪從病人出院開始至隨訪終止日期(2021年7月30日)或病人死亡日期。主要隨訪方式包括門診及電話隨訪等，隨訪內(nèi)容包括影像學(xué)檢查(CT、MRI等)、血液學(xué)檢查(血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等)及臨床癥狀等。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為總生存期(overall survival，OS)、無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)等，次要觀察指標(biāo)為術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥等。OS指病人從確診疾病日期起，至病人死亡或隨訪終止的時間。PFS指病人手術(shù)治療日期至腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。

2 結(jié)果

2.1 HALP評分的最佳截斷值 利用X-tile 3.6.1軟件，當(dāng)檢驗結(jié)果P值達(dá)到最小值且P<0.05時確定HALP評分截斷值為39.0(P=0.013)。以該值為臨界點(diǎn)，將病人分為高HALP組和低HALP組，以同樣方法確定ΔHALP評分及血紅蛋白、白蛋白、淋巴細(xì)胞、血小板的最佳截斷值分別為9.0分(P=0.011)、116 g/L(P<0.001)、38.3 g/L(P=0.046)、1.8×109/L(P=0.0237)、139×109/L(P=0.044)。將體質(zhì)量、手術(shù)時長、麻醉時長等資料以中位數(shù)為截斷值劃分為高低2組，進(jìn)行組間生存資料比較分析。

2.2 影響病人OS和PFS的單因素分析 將所有收集的觀察指標(biāo)納入單因素分析，繪制Kaplan-Meier生存曲線，計算中位OS和中位PFS。結(jié)果顯示，HALP評分、ΔHALP評分、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期、白蛋白水平、吸煙史、腫瘤部位、手術(shù)時長、麻醉時長、術(shù)中出血量均與病人術(shù)后OS和PFS顯著相關(guān)(均P<0.05)，此外，血紅蛋白、白蛋白水平也與PFS顯著相關(guān)(均P<0.05)。見表1。

表1 影響病人PFS和OS的單因素分析結(jié)果

2.3 影響OS和PFS多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，HALP評分、腫瘤TNM分期及腫瘤分化程度、術(shù)前白蛋白水平為病人術(shù)后OS 的獨(dú)立影響因素。術(shù)前HALP評分、腫瘤TNM分期及腫瘤分化程度是PFS的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。見表2、3。

3 討論

研究證實，炎癥反應(yīng)與肺癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，營養(yǎng)免疫狀態(tài)與肺癌病人的短期及長期生存亦關(guān)系密切[2-3]。炎癥免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分，肺癌組織中浸潤的炎性細(xì)胞多為慢性炎癥細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等。淋巴細(xì)胞主要在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮作用，可以通過再循環(huán)作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞與抗原、抗原提呈細(xì)胞接觸，腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性死亡。炎癥免疫細(xì)胞與肺癌細(xì)胞的相互作用，是通過激活固有免疫和適應(yīng)性免疫，根據(jù)消除、平衡、逃逸3個腫瘤發(fā)展階段發(fā)揮作用[4]。臨床觀察性研究結(jié)果表明，免疫炎癥細(xì)胞在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮雙重作用，既可以通過消除癌細(xì)胞抑制腫瘤生長，也可以通過協(xié)助逃避免疫監(jiān)測促進(jìn)腫瘤生長[5]。研究認(rèn)為，血小板亦是腫瘤病人預(yù)后不良的顯著影響因子，可能的機(jī)制為血小板含量的增加可刺激生成血管內(nèi)皮生長因子(VEGF、PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β等生物活性因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，同時成團(tuán)的血小板細(xì)胞可以包裹腫瘤細(xì)胞以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，避開機(jī)體免疫監(jiān)測作用發(fā)揮促腫瘤作用[6-7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過TNF介導(dǎo)發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞壞死的作用[8]。在本研究中，以1.8×109/L、139×109/L分別為術(shù)前淋巴細(xì)胞數(shù)、術(shù)前血小板計數(shù)的截斷值，將病人分為高/低淋巴細(xì)胞組及高/低血小板組，建立生存曲線進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組病人術(shù)后生存情況并無明顯差異，說明在肺癌發(fā)展過程中，淋巴細(xì)胞及血小板對腫瘤的影響并非獨(dú)立發(fā)揮促進(jìn)或者抑制作用，更多的為協(xié)同發(fā)揮作用。

肺癌為慢性消耗性疾病，可降低病人的營養(yǎng)狀況并激活炎癥持續(xù)狀態(tài)。血紅蛋白和血清白蛋白是臨床反映營養(yǎng)狀況的常見參數(shù)。血紅蛋白的增加可調(diào)節(jié)機(jī)體氧環(huán)境，抑制腫瘤生長的缺氧環(huán)境，影響腫瘤生長，從而改善腫瘤病人的預(yù)后[9]。另有研究表明，貧血是腫瘤病人預(yù)后的獨(dú)立影響因子[10]。有報道認(rèn)為，腫瘤病人患貧血的概率為30%～77%[11]。但血紅蛋白水平與生存預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性研究目前較少，結(jié)論仍存在一定爭議。白蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)及免疫狀態(tài)。研究認(rèn)為，由于惡性腫瘤的慢性消耗性，導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)不良，使白蛋白的合成受抑制，同時，低白蛋白血癥亦可加劇腫瘤的不良預(yù)后[12]。白蛋白與腫瘤發(fā)展間的相關(guān)性及具體機(jī)制目前尚不明確，可能與伴隨的肝功能及免疫功能下降導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]，也有可能與白蛋白水平降低時，易引起術(shù)后肺部感染及并發(fā)癥有關(guān)。在本研究中，以116 g/L、38.3 g/L為血紅蛋白、白蛋白的截斷值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血紅蛋白組、高白蛋白組病人腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移間歇期要明顯長于低血紅蛋白、低白蛋白組病人，說明肺癌手術(shù)治療病人術(shù)前的營養(yǎng)及免疫狀態(tài)是病人生存預(yù)后的良性影響因子，且良好的營養(yǎng)免疫狀態(tài)可在一定范圍內(nèi)改善病人預(yù)后。

HALP評分是一項有關(guān)機(jī)體營養(yǎng)免疫與炎癥狀態(tài)的綜合評分，目前已有研究表明其與多種腫瘤的生存預(yù)后顯著相關(guān)，包括食管鱗狀細(xì)胞癌[14]、結(jié)直腸癌[15]、胃癌[16]、膀胱癌[17]、腎細(xì)胞癌[18]等，但是與肺癌預(yù)后關(guān)系的研究多為觀察其與化療效果之間的關(guān)聯(lián)，涉及老年手術(shù)治療病人的研究相對較少。本研究中，HALP評分≥39.0分是老年肺癌手術(shù)治療病人預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與其他研究結(jié)論類似，均認(rèn)為高HALP評分病人有著更佳的生存預(yù)后[18]。此外，本文研究了術(shù)前與術(shù)后3 d HALP評分的變化對病人生存的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ΔHALP評分對病人術(shù)后OS、PFS影響價值有限，但在一定范圍內(nèi)，高ΔHALP評分組的預(yù)后要優(yōu)于低ΔHALP評分組病人。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前HALP評分、腫瘤TNM分期、分化程度等因素均為影響手術(shù)病人術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素，因此，術(shù)前HALP評分可作為老年NSCLC全麻手術(shù)病人預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

由于本文為回顧性研究，在病例選擇上具有一定的選擇偏倚，隨訪時間較短，且為單中心研究，病例數(shù)較少，使本研究具有一定的局限性。后期可增加多中心、前瞻性研究去驗證研究結(jié)論。亦可從細(xì)胞分子水平進(jìn)一步深入探討其具體機(jī)制。