老年人結(jié)直腸息肉的外周血相關(guān)研究與病理預(yù)測(cè)模型的建立

張心瑞 余秦祺 李曉林

世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率為10.0%，病死率為9.4%，；發(fā)病率呈發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家、男性多于女性趨勢(shì)，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率顯著增加，發(fā)達(dá)國(guó)家確診CRC的中位年齡為70歲[1-2]，其中早期局限性結(jié)直腸腫瘤(Ⅰ～Ⅱ期)病人的5年存活率接近90%。而結(jié)直腸癌的早期篩查可預(yù)防癌癥發(fā)生，降低死亡率，減少疾病的治療費(fèi)用。結(jié)直腸癌通常由良性癌前息肉內(nèi)的局灶性改變演變而來，早期電子結(jié)直腸鏡篩查并切除腺瘤型息肉成為了減少CRC發(fā)病的主要手段。

針對(duì)CRC病人的外周血指標(biāo)的研究表明，血糖、血脂等代謝因素與結(jié)直腸息肉的病理類型有關(guān)[3-4]，而對(duì)一般的血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、肝腎功能指標(biāo)與息肉病理類型的關(guān)系卻少有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在分析老年結(jié)直腸息肉病人外周血指標(biāo)與結(jié)直腸息肉病理類型之間的關(guān)系，確定結(jié)直腸腺瘤型息肉的高危因素，構(gòu)建關(guān)于結(jié)直腸息肉病理類型的預(yù)測(cè)模型，以達(dá)到輔助判斷息肉病理類型的目的。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 篩查2020年1～6月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科住院，并行電子結(jié)直腸鏡息肉摘除術(shù)的≥60歲病人199例，其中男130例，女69例，其中隨機(jī)取70%總體數(shù)據(jù)用于模型構(gòu)建；剩余30%用于模型的內(nèi)部驗(yàn)證。收集病人的一般信息(性別、年齡、既往史等)、外周血指標(biāo)、息肉大小(cm2)、息肉最大徑(cm)及息肉病理類型。其中外周血指標(biāo)包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、腫瘤指標(biāo)等。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷明確；(2)臨床資料完整無缺漏。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有消化道腫瘤病史；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)服用免疫制劑、激素類藥物；(4)合并急性感染、嚴(yán)重消化道出血。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)直腸鏡病理報(bào)告將病理類型分為：增生型息肉、混合型息肉、管狀腺瘤、絨毛管狀腺癌。根據(jù)CRC病理特點(diǎn)[5]，因病理報(bào)告中，混合型息肉無法精準(zhǔn)區(qū)分腺瘤樣成分及炎癥增生成分的比例，難以直接歸類為腺瘤型息肉，本文將病理類型為管狀腺瘤、絨毛管狀腺癌的息肉定義為腺瘤型息肉，增生型、混合型的息肉為其他息肉，將病人人群分為腺瘤型組及其他型息肉組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集2020年1～6月199例行電子結(jié)直腸鏡檢查并行息肉切除術(shù)的老年病人資料，其中男133例，女66例。其中根據(jù)病理分類，腺瘤型息肉組80例，男58例，女22例，年齡60～90歲，平均(69.6±6.4)歲；其他型息肉組119例，男75例，女44例，年齡60～84歲，平均(68.3±5.8)歲。

2.2 2組臨床資料比較 與其他型息肉組比較，腺瘤型息肉組息肉面積(Z=-0.471，P=0.000)、息肉最大徑(Z=-0.480，P=0.000)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(t=9.793，P=0.002)、LMR(t=13.213，P=0.000)、PLT(Z=-2.008，P=0.045)、鉀(t=7.769，P=0.006)、NSE(t=4.826，P=0.030)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 腺瘤型息肉組與其他型息肉組臨床資料比較

2.3 腺瘤型息肉的危險(xiǎn)因素 將對(duì)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)做Logisitic回歸分析構(gòu)建模型(向前法構(gòu)建模型剔除了無用單因素)，最終取4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：息肉最大徑、血清鉀、PLT、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)來構(gòu)建模型。用R語言繪制構(gòu)建模型的每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線(圖1)，取截?cái)嘀?。將?dú)立危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)化成二分類變量，其中，定義最大徑>0.45 cm的息肉為大息肉，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.345×109/L定義為單核細(xì)胞升高，PLT計(jì)數(shù)>177.5×109/L定義為血小板升高，血鉀>4.08 mmol/L定義為高血鉀。

注：area:息肉大??；max:息肉最大徑；K:鉀圖1 各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC曲線及其AUC值

2.4 構(gòu)建模型 通過R軟件構(gòu)建相關(guān)模型，繪制內(nèi)部驗(yàn)證模型的ROC曲線，取100次內(nèi)AUC值最大的數(shù)據(jù)作為最優(yōu)數(shù)據(jù)構(gòu)建二元Logistic最優(yōu)模型。Y=0.58×(單核細(xì)胞升高)-0.41(血小板升高)-0.33(高血鉀)+1.26(大息肉)。列線圖、校準(zhǔn)曲線使其可視化，見圖2～4。其中最優(yōu)模型用于驗(yàn)證集的ROC曲線，其AUC值為0.824，由最優(yōu)模型數(shù)據(jù)繪制最優(yōu)模型的校準(zhǔn)曲線，C-Index值為0.709，證明模型的擬合效果好。

圖2 最優(yōu)模型的內(nèi)部驗(yàn)證ROC曲線

注：mon:單核細(xì)胞計(jì)數(shù)；K:鉀；max:息肉最大徑圖3 診斷模型的列線圖

圖4 校準(zhǔn)曲線

3 討論

結(jié)直腸腫瘤是世界范圍內(nèi)發(fā)病率排第三，病死率排第二的腫瘤，近年來，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸上升，老年病人通常合并的基礎(chǔ)疾病較多，結(jié)直腸病變、息肉、腫瘤發(fā)生率較其他年齡人群明顯升高。電子結(jié)直腸鏡的發(fā)展為早期發(fā)現(xiàn)并處理結(jié)直腸癌癌前病變提供了可能，且被公認(rèn)為是最直接、快速、準(zhǔn)確診斷結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的方法。

結(jié)直腸癌通常由腺瘤型息肉及無蒂鋸齒狀息肉發(fā)展而來，其中腺瘤是由小而圓的腺體細(xì)胞突變而來，形狀不典型，多為長(zhǎng)絲狀結(jié)構(gòu)，病理定義為絨毛狀腺瘤或絨毛管狀腺瘤，尤其是絨毛成分超過25%的腺瘤，通常體積更大，更有可能藏匿癌細(xì)胞；相比之下，無蒂鋸齒狀息肉形態(tài)平，形狀如地毯，由鋸齒狀或鋸齒狀腺體組成，與一般的炎性息肉區(qū)分較困難[6-7]。而60%～70%的結(jié)直腸腫瘤是由腺瘤發(fā)展而來的[8]，腺瘤型息肉可以作為結(jié)直腸腫瘤的早期篩查突破點(diǎn)。

本研究旨在分析血清學(xué)指標(biāo)與腺瘤型息肉的相關(guān)性，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為臨床初步判斷提供依據(jù)。本文主要分析常用外周血指標(biāo)(包含血細(xì)胞計(jì)數(shù)、營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)指標(biāo)、電解質(zhì)、凝血功能以及常用腫瘤標(biāo)記物)，探究其在早期評(píng)估CRC，尤其是腺瘤型息肉的價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)血鉀、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、血小板、NSE、息肉面積、息肉最大徑等在腺瘤型息肉與其他型息肉病人間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而進(jìn)一步將單核細(xì)胞、血小板、血鉀、息肉最大徑納入腺瘤型息肉的診斷模型。構(gòu)建最優(yōu)模型后，內(nèi)部驗(yàn)證的ROC曲線AUC值為0.824，將其可視化繪制成列線圖后，列線圖的校準(zhǔn)曲線C-Index為0.709，已經(jīng)有協(xié)助臨床醫(yī)師預(yù)估腺瘤型息肉風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

炎癥反應(yīng)影響腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲，與傳統(tǒng)的鋸齒狀腺瘤相比，腺瘤中COX-2的表達(dá)水平更高，長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥可降低CRC發(fā)病率，炎癥過程是影響結(jié)直腸息肉發(fā)展的影響因素[9-10]； Emir等[11]也發(fā)現(xiàn)NLR可作為息肉向腫瘤轉(zhuǎn)化的隨訪指標(biāo)，這與本研究中我們發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞、血小板、NLR可作為結(jié)直腸腺瘤型息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相符，在內(nèi)鏡明確有結(jié)直腸息肉病人的術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)中，Mo計(jì)數(shù)越高、PLT水平越低，息肉的腫瘤發(fā)展傾向越大。

而針對(duì)模型中血清鉀水平的探索，目前并未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)與結(jié)直腸息肉的直接相關(guān)報(bào)道。但I(xiàn)orio等[12]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的鉀通道可介導(dǎo)CRC的侵襲轉(zhuǎn)移， Meng等[13]報(bào)道鉀的高攝入與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，與本研究預(yù)測(cè)模型提示血鉀>4.08 mmol/L的病人人群中，息肉向腫瘤轉(zhuǎn)化的可能小相符。

本研究仍有不足之處：(1)本研究納入的臨床樣本數(shù)量較小，有待提高樣本量及納入其他因素進(jìn)一步分析；(2)未進(jìn)行外部驗(yàn)證。筆者希望在今后補(bǔ)充資料作進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究構(gòu)建了老年病人結(jié)直腸息肉病理預(yù)測(cè)模型，為臨床初步判斷提供依據(jù)。