針灸治療創(chuàng)傷性顱腦損傷療效和安全性的meta分析*

伍振國，任 玲，何 竟，趙學宇，胡賢瑞，陳泳佳

(四川大學華西醫(yī)院康復醫(yī)學科，成都 610041)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是指由外力所引起的大腦結構或/和功能的改變，受傷者通常處于長期昏迷狀態(tài)或者遺留多種功能障礙。據統(tǒng)計全球每年新增TBI患者高達5 000多萬人，而每年中國的TBI患者數量遠超世界上其他大多數國家[1-2]。隨著急救醫(yī)學的發(fā)展，TBI患者病死率逐步降低，但致殘率卻在增加[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，TBI是由外部機械力轉移到顱內容物而造成損傷，從而繼發(fā)一系列分子損傷機制的級聯(lián)反應，包括炎性反應[4]及血管損傷導致的繼發(fā)性缺血等[5]。TBI患者的康復過程復雜漫長，不但常遺留運動功能障礙，還會出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙、情緒抑郁或焦慮等神經功能缺損癥狀，對家庭和社會帶來了沉重的經濟和精神負擔[6]。因此，選擇合適的、有效的治療方法對TBI患者進行干預，從而降低TBI患者的致殘率至關重要。

針灸療法作為中國一種傳統(tǒng)的治療方式，由于其簡便且價格低廉被廣泛應用于各種腦損傷的臨床治療中[7]。許多研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療有助于改善TBI患者運動功能及認知功能[8-33]。但由于針灸研究在方法學上存在諸多問題，目前難以對針灸在TBI康復中的療效和安全性做出結論[34-35]。因此本研究將對針灸治療TBI的研究文獻進行系統(tǒng)評價與meta分析，綜合評價針灸治療TBI的有效性和安全性，以期為TBI患者的臨床診療方案提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase數據庫，搜集有關于針灸治療TBI的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為從建庫至2021年5月3日。中文檢索詞包括：腦外傷、顱腦創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性顱腦損傷、顱腦外傷、針灸、電針、艾灸、針刺、溫針、灸法、隨機對照、RCT。英文檢索詞包括：Traumatic Brain Injury、Brain Traumas、Pharmacopuncture、Moxibustion、Acupuncture、Randomized、RCT等。本次系統(tǒng)評價及meta分析是根據PRISMA聲明所進行的[36]，已在PROSPERO數據庫中發(fā)布了該系統(tǒng)評價的方案(注冊號：CRD42021267362)。

1.2 文獻納入和排除標準

文獻納入標準：(1)研究類型為RCT，語種為中文或英文。(2)研究對象有明確顱腦外傷病史，經CT或MRI確診為TBI或已行TBI手術治療的患者。無性別、年齡及病程的限制。(3)干預措施：對照組常規(guī)治療，包括必要時的手術治療、藥物治療等對癥治療及康復訓練。針灸組使用針灸治療加常規(guī)治療，針刺方法包括頭針法、腹針法、電針刺法、埋線療法等；灸法包括溫針灸、艾條灸、艾炷灸等治療方法。(4)結局指標：①格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分；②格拉斯哥預后(Glasgow Outcome Scale，GOS)分級，4級以上均定為有效；③促醒率(GCS評分≥8分判定為有效)；④簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評分；⑤蒙特利爾認知功能評定(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分；⑥日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)：通過Barthel指數評價；⑦安全性指標：不良反應。排除標準：(1)動物實驗研究；(2)重復發(fā)表的文獻；(3)無法獲取全文或數據不完整的文獻；(4)納入標準不清楚的文獻；(5)針灸組中除針灸以外的療法與對照組不同的研究；(6)對比不同穴位、不同方式、不同流派的針灸療效的研究。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2位研究者獨立通過閱讀文獻進行篩選，并對文獻納入和排除情況進行核對，如存在分歧則由第3位研究者決定其能否納入。對選出文獻進行歸類，并由2位研究者獨立進行信息提取。從每篇文章中提取的信息包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、TBI程度、患者的年齡和病程、治療療程等，并對研究資料進行統(tǒng)計分析。研究小組選擇在治療1個月時報告的結果作為測量時間點。若研究在治療1個月時沒有進行測量評估，則選擇最接近1個月的測量點。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane協(xié)作網推薦的偏倚風險評估工具[37]由研究小組的2位研究者對納入研究的質量進行評估，包括：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。由2位研究者分別對每一項偏倚，逐項做出“是” (低偏倚風險)、“否” (高偏倚風險)、“不清楚” (偏倚情況不確定)的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用風險比(risk ratio，RR)為效應分析統(tǒng)計量；連續(xù)變量采用均數差(mean difference，MD)為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供其95%CI。采用Q檢驗法進行異質性檢驗，若P>0.10且I2<50%，則表明研究間異質性較小，應用固定效應模型進行計算合并效應量；若P≤0.10且I2>50%，則表明存在較大的異質性，應用隨機效應模型進行計算合并效應量。當研究間存在明顯異質性時，則采用敏感性分析或亞組分析的方法，或只行描述性分析。若納入meta分析的研究數≥10個，則用漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

本研究共獲取文獻967篇，經篩選最終納入26個RCT[8-33]，包括1 876例患者。文獻篩選過程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的一般情況

26篇[8-33]研究均在中國進行，共計納入患者1 876例，其中針灸組939例，對照組937例，納入研究的詳細信息見表1。

2.3 納入研究的質量

納入的26篇研究均為RCT，其中有14篇研究[8,10-13,15-16,18,20-23,25,29]采用了隨機數字表法進行分組有1篇研究[31]采用隨機軟件法進行分組，均為低風險偏倚，其余11篇研究[9,14,17,19,24,26-28,30,32-33]均描述“隨機”，因此認為隨機分組方法不明確。由于干預措施為針灸操作需要刺入皮膚的特點，故很難做到患者和實施者的盲法，23篇研究[8-18,20-27,29,31-33]均簽署了知情同意書，認為具有高風險，有3篇研究[19,28,30]未說明是否對操作者和患者實施盲法，因此認為偏倚風險不清楚。3篇研究[11,27,31]提及研究過程中發(fā)生脫落，但未報道具體處理方法，僅有1篇研究[8]描述全部患者完成試驗，未發(fā)生脫落。所有研究設計的結局指標均有報告，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告。各項研究的具體偏倚分析見圖2、3。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1GCS評分

共納入11篇研究[8,10,13-17,27-29,32]，其中1篇[13]數據存在歧義予以排除，共計639例患者。Q檢驗P=0.18,I2=29%，異質性較小，采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示，針灸組TBI患者的GCS評分高于對照組[MD=2.10，95%CI(1.77，2.43)，P<0.000 01]。亞組分析顯示：不同亞組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，針刺或電針加常規(guī)治療均可提高TBI患者的GCS評分且優(yōu)于對照組。見表2。

2.4.2GOS分極

共納入5篇研究[8,10,13,30,33]，共計358例患者。Q檢驗P=0.57且I2=0，異質性較小，采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示，針灸組TBI患者的GOS分極高于對照組[RR=1.58，95%CI(1.30，1.93)，P<0.000 01]。亞組分析顯示：不同亞組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，針刺或電針加常規(guī)治療均可提高TBI患者的GOS分級且優(yōu)于對照組。見表2。

2.4.3促醒率

共納入8篇研究[12-17,28-29]，其中2篇研究[14,29]采取GCS評分大于10分判定為有效，共計481例患者。Q檢驗P=0.67且I2=0，異質性較小，采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示，針灸組TBI患者的促醒率優(yōu)于對照組[RR=1.64,95%CI(1.41,1.91),P<0.000 01]。亞組分析顯示：不同亞組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，針刺或電針加常規(guī)治療均可提高TBI患者的意識恢復且優(yōu)于對照組。見表2。

2.4.4MMSE評分

共納入7篇研究[9,11,18,20,22,25,31]，共計577例患者。Q檢驗P=0.04，I2=56%，異質性較大，采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，針灸組TBI患者的MMSE評分高于對照組[MD=3.96，95%CI(3.00，4.93)，P<0.000 01]。亞組分析顯示：不同亞組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，針刺或灸法或電針加灸法聯(lián)合常規(guī)治療均可提高TBI患者的MMSE評分且優(yōu)于對照組。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)慶曉東等[22]的研究是導致此異質性較大的來源，考慮是由于該研究納入的受試者均為TBI手術后的患者有關，去掉該研究后異質性降低(P=0.53，I2=0)，采用固定效應進行meta分析，但其統(tǒng)計結果未有顯著改變[MD=3.71，95%CI(3.08，4.35)，P<0.000 01]。見表2。

2.4.5MoCA

共納入4篇研究[11,18,20-21,31]，共計242例患者。4篇研究均采用針刺進行治療，Q檢驗P=0.13，I2=46%，異質性較小，采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示，針灸組TBI患者的MoCA高于對照組[MD=4.03，95%CI(3.70，4.36)，P<0.000 01]。見表2。

2.4.6ADL評定

共有8篇研究[8,10-11,18-19,23-24,26]報道了Barthel指數，共計452例患者。Q檢驗P=0.08，I2=45%，異質性較大，采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，針灸組TBI患者的ADL優(yōu)于對照組[MD=11.45，95%CI(8.75，14.14)，P<0.000 01]。亞組分析顯示：不同亞組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，針刺或電針加常規(guī)治療均可提高TBI患者的ADL且優(yōu)于對照組。行敏感性分析發(fā)現(xiàn)張民等[24]的研究是導致此異質性較大的來源，考慮是由于該研究在治療中加入了亞低溫治療，去掉該研究后異質性降低(P=0.45，I2=0)，采用固定效應進行meta分析，但其統(tǒng)計結果未有顯著改變[MD=12.11,95%CI(11.13，13.08)，P<0.000 01]。見表2。

表2 針灸治療TBI療效的meta分析

續(xù)表2 針灸治療TBI療效的meta分析

2.4.7針灸治療的安全性

3篇研究[8,22,29]對治療后的不良反應進行了描述，2篇研究[8,29]明確描述了針灸治療后未出現(xiàn)不良反應，1篇研究[22]描述治療中出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，但與針灸治療無關。

2.4.8發(fā)表偏倚

對GCS結局指標繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，結果顯示其漏斗圖基本對稱，提示納入研究發(fā)表偏倚不明顯，見圖4。

圖4 針灸治療對GCS評分影響的漏斗圖

3 討 論

TBI是導致殘疾的一個主要原因[38]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，雖然許多TBI患者從死亡線上獲救，但患者通常處于長期昏迷狀態(tài)或者遺留嚴重功能障礙[39]。因此，選擇有效的治療方法對TBI患者進行干預，對降低TBI患者的致殘率具有重要意義。目前，TBI治療的主要手段包括手術、藥物、康復訓練、物理因子治療、中醫(yī)針灸等。雖然手術和藥物對患者的生命救治起到積極作用，但針灸對促醒、改善認知和運動功能障礙具有簡便且價格低廉的優(yōu)勢。祖國醫(yī)學中并無TBI、腦挫裂傷等診斷名稱。根據TBI的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學頭部內傷，神昏，眩暈，頭痛等病癥范疇。病因病機為外力損傷腦脈，致氣血逆亂，元神渙散，或淤滯腦脈，累及脾胃，痰濕內蘊，與淤血互結，溜滯經絡，從而出現(xiàn)神識昏聵，頭昏腦脹，頭痛目眩，認知言語及肢體運動功能等障礙。針灸通過化瘀通絡，醒腦開竅，或行氣活血，化痰通絡，或健脾養(yǎng)心，補腎活血達到對TBI康復治療的目的。

目前有系統(tǒng)回顧和meta分析提示針灸對TBI后昏迷是一種有效的促醒方法，但證據強度不高。本研究對針灸治療TBI后意識障礙、認知功能和ADL進行系統(tǒng)評價及meta分析，結果顯示對于TBI療效，使用針灸治療的針灸組在GCS、GOS分級、促醒率、MMSE評分、MoCA和Barthel指數上均顯著高于未采用針灸治療的對照組，提示針灸治療有助于促進TBI患者的意識恢復、改善患者認知功能、提高ADL。在不良事件方面，2篇研究[8,29]明確描述了針灸治療后未出現(xiàn)不良反應，1篇研究[22]描述治療中出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，考慮為藥物的不良反應，與針灸治療無關，其他文獻均未提及不良事件，說明針灸治療TBI是相對安全的，然而還需要更多關于針灸治療TBI安全性方面的細節(jié)研究，以進一步證明針灸治療的安全性。

此次meta分析存有一定的局限性：(1)納入的26個研究全部來自中國，由于語種限制為中文或英文，雖已檢索了大量數據庫，但日本、韓國、巴西等進行較多針灸的國家的數據庫尚未檢索，可能造成一些臨床試驗的遺漏，導致一定程度的選擇偏差。(2)此次納入的大多數文獻缺乏長期隨訪數據，無法對患者的疾病遠期預后、遠期生存質量及遠期不良反應等方面進行評價。(3)部分研究隨機分配方案不明確，無分配隱藏機制，難以確定隨機化的質量和真實性。(4)盲法的缺失。針灸治療作為操作性很強的治療手段，在實際臨床操作過程中很難實現(xiàn)雙盲(對研究者和受試者施盲)，因此有必要在結局測量和隨機分配過程中運用盲法。(5)大部分研究未描述從業(yè)者的培訓情況和熟練程度。以上不足使得本研究的論證強度受到一定程度的影響，因此在今后的研究中，還需開展設計良好、大樣本、多中心的RCT為結論提供更加堅實的證據。

綜上所述，針灸治療是一種可促進TBI患者的意識恢復、改善認知功能，提高患者ADL的康復治療方法。然而在不同年齡、病程、類型、嚴重程度及合并癥的TBI患者，對于針灸治療的效果區(qū)別目前還不清楚，包括對于針灸所選取的穴位、留針時間、進針方式、治療次數、療程及刺灸方法與效果的關系目前仍不清楚。因此本研究認為在今后的研究中，可進一步探討針灸治療不同類型TBI患者的最佳方式和時機，以及針灸作用于TBI患者的作用機制。