肝硬化門靜脈血栓的危險(xiǎn)因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型建立*

任小丹，郭 蒙，劉英豪，沈娜思，譙 敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干和(或)其分支形成的血栓，甚至血栓形成的范圍可以蔓延至腸系膜靜脈和脾靜脈[1]。失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的患病率為0.7%～20.0%[2-4]。常在體格檢查或篩查肝癌過程中偶然被發(fā)現(xiàn)，需要與惡性腫瘤導(dǎo)致的癌栓鑒別。研究發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者出現(xiàn)PVT會(huì)增加消化道出血及再出血率，增加肝移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[5-6]。目前PVT的主要治療方案為抗凝治療，而失代償期肝硬化患者由于凝血功能異常，抗凝治療可能會(huì)增加其發(fā)生內(nèi)臟出血的概率，抗凝治療難以標(biāo)準(zhǔn)化，治療效果也不夠理想[1,5,7]。因此早期識(shí)別可能導(dǎo)致PVT形成的危險(xiǎn)因素，并給予預(yù)防性措施，防止PVT形成，對(duì)患者預(yù)后改善起著重要作用。失代償期肝硬化患者出現(xiàn)PVT通常無特異性臨床表現(xiàn)，容易漏診。目前還缺少精準(zhǔn)預(yù)測肝硬化患者出現(xiàn)PVT風(fēng)險(xiǎn)的模型[1]。本研究通過回顧性分析2018年1月至2021年1月就診于本院的268例失代償期肝硬化患者的臨床資料，以期能找到PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步為PVT的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預(yù)防及早治療提供依據(jù)，減少肝硬化患者并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩生存期，改善預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月就診于本院的268例肝硬化患者的臨床資料，將肝硬化合并PVT的134例患者作為試驗(yàn)組，即PVT組，將同一時(shí)期肝硬化無PVT的134例患者作為對(duì)照組，即非PVT組。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定(審查批號(hào)：2021-569)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18周歲；(2)根據(jù)2019年《肝硬化診治指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為肝硬化失代償期；(3)不合并惡性腫瘤、布加氏綜合征，無肝移植；(4)臨床資料完善；(5)PVT組患者經(jīng)多普勒超聲、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)X射線體層照相術(shù)(computerized tomography，CT)或磁共振成像中至少1項(xiàng)診斷為PVT形成，而非PVT組患者經(jīng)影像學(xué)檢查皆未發(fā)現(xiàn)PVT形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于80周歲；(2)合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)??；(3)合并血友病、紫癜及除自身免疫性肝病外的其他自身免疫性疾??；(4)妊娠狀態(tài)或哺乳期婦女；(5)嚴(yán)重肢體活動(dòng)障礙；(6)6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過腦卒中；(7)3個(gè)月內(nèi)動(dòng)過需氣管插管下全身麻醉的大手術(shù)。

1.2 檢測指標(biāo)

收集包括患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、輸血史、癥狀、體征、并發(fā)癥、入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、Child-Pugh評(píng)分及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料的比較

收集2組的一般資料，2組性別、年齡、民族、病因構(gòu)成、BMI、吸煙史及行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。而住院時(shí)間、輸血史、脾切除術(shù)史、非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)使用史及內(nèi)鏡下治療史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者的一般資料比較(n=134)

2.2 血清學(xué)及影像學(xué)檢查的比較

PVT組和非PVT組的白細(xì)胞(white blood cells,WBC)、血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、血小板(blood platelets，PLT)、血清清蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TB)、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血清鉀離子、血清鈉離子、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、凝血酶原活動(dòng)度(Prothrombin time activity,PTA)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、D-二聚體、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及門靜脈主干內(nèi)徑(diameter of main portal vein，DPV)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)[M(P25,P75)，n=134]

續(xù)表2 2組患者的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)[M(P25,P75)，n=134]

2.3 癥狀及并發(fā)癥的比較

PVT組和非PVT組僅在腹痛史上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在腹水史、低鉀血癥、低鈉血癥、肝性腦病、上消化道出血病史、腹膜炎病史、肝腎綜合征及住院期間死亡率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者的癥狀及并發(fā)癥的比較[n(%)，n=134]

2.4 肝臟儲(chǔ)備功能的比較

PVT組和非PVT組Child-Pugh分級(jí)、MLED評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但非PVT組中患者肝功能為Child-Pugh C級(jí)的比例較PVT組更高，為30.6%；而PVT組和非PVT組在入院24 h內(nèi)DIC評(píng)分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者的肝臟儲(chǔ)備功能比較(n=134)

2.5 失代償期肝硬化合并PVT的危險(xiǎn)因素方面多因素分析

將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的資料作為單因素納入多因素logistic回歸模型中分析，提示FIB升高、有脾切除史、DPV增加及DIC評(píng)分升高是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而服用NSBBs是PVT形成的保護(hù)因素，見表5。

表5 多因素logistic回歸分析結(jié)果

將上述5個(gè)獨(dú)立的相關(guān)因素納入預(yù)測模型后建立失代償期肝硬化PVT形成風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化列線圖預(yù)測模型(圖1)。列線圖的應(yīng)用如下：根據(jù)該圖，可以查到每個(gè)預(yù)測指標(biāo)相對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)值并記錄為總分，圖中最后一行與總分相對(duì)應(yīng)的預(yù)測概率是失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)(范圍0～1)。

圖1 失代償期肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化列線圖預(yù)測模型

2.6 失代償期肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的評(píng)價(jià)檢驗(yàn)

2.6.1區(qū)分度

上述建模所得的受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線下面積(AUC)為0.832 [95%CI( 0.784,0.880)，P<0.001]，該值大于0.5，Cutoff值為 53.7%(相應(yīng)截?cái)帱c(diǎn)對(duì)應(yīng)的敏感度為76.1%，特異度為77.6%，陽性似然比為3.397，陰性似然比為0.308)，表明上述預(yù)測模型預(yù)測患者是否出現(xiàn)PVT的價(jià)值較高。見圖2。

圖2 失代償期肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型ROC曲線

2.6.2校準(zhǔn)度

對(duì)上述預(yù)測模型建立校準(zhǔn)曲線，橫坐標(biāo)是預(yù)測模型對(duì)失代償期肝硬化患者PVT形成的可能性預(yù)測值，縱坐標(biāo)是失代償期肝硬化患者實(shí)際形成PVT的發(fā)生率，對(duì)角線是擬合線；可以看到預(yù)測模型校正前后的校準(zhǔn)曲線與擬合線基本一致，表明模型擬合度好，見圖3；同時(shí)對(duì)預(yù)測模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(簡稱“H-L檢驗(yàn)”):χ2=11.128，P=0.195,再次證明建立的預(yù)測模型的擬合度較好。

圖3 失代償期肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.6.3臨床有效性

畫出預(yù)測模型的DCA曲線(圖4)，當(dāng)閾概率在5%～88%范圍內(nèi)，患者凈獲益都比圖中的2條極端曲線高，說明該范圍內(nèi)具有臨床有效性。經(jīng)上圖ROC分析得到的截?cái)嘀?53.7%) 也在該預(yù)測模型臨床決策曲線閾概率范圍內(nèi)，因此可見該預(yù)測模型具有臨床有效性。進(jìn)一步分析可知，若經(jīng)預(yù)測模型計(jì)算出PVT形成風(fēng)險(xiǎn)大于53.7%時(shí)即采取相應(yīng)的干預(yù)措施，在建模人群中可有26%的凈獲益率。

2.6.4預(yù)測模型的具體應(yīng)用

以某失代償期肝硬化患者為例：測得該患者DPV為15 mm，血清FIB 3.5 g/L，DIC評(píng)分2分，有脾切除史及服用NSBBs史，根據(jù)所建立的列線圖預(yù)測模型預(yù)測該患者PVT形成風(fēng)險(xiǎn)為82%(>53.7%)，此時(shí)根據(jù)DCA曲線，應(yīng)當(dāng)采取干預(yù)措施，進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，降低患者形成PVT的風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 失代償期肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型DCA曲線

3 討 論

大量臨床資料表明[9-11]，脾切除術(shù)與肝硬化患者PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。脾切除術(shù)后肝硬化患者PVT發(fā)生率約為22%[9-10]，本研究結(jié)果與此類似。脾切除術(shù)后PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要原因來源于兩個(gè)方面[9-11]，一方面是血流動(dòng)力學(xué)方面的因素，脾切除后，脾靜脈殘端成為一個(gè)沒有血流的盲端，容易形成血栓，如同河流中水不流動(dòng)，水中的固體渣質(zhì)會(huì)沉積下來形成淤泥。另一方面是脾切除術(shù)后PLT升高及質(zhì)量異常，血管中PLT積聚形成血栓。脾全切與脾部分切除術(shù)后PVT形成的概率是不一樣的。值得關(guān)注的是，脾全切除術(shù)后脾靜脈殘端形成血栓的概率非常高，但門靜脈主干及分支、腸系膜上靜脈等部位血栓形成概率會(huì)低很多。脾部分切除術(shù)后由于留下了部分脾臟及其血管的流入及流出道，有血流動(dòng)力的血管不容易形成血栓，因此，脾部分切除患者在血流動(dòng)力學(xué)方面能夠大大減少血栓的形成。同時(shí)，剩余部分脾臟使得術(shù)后患者PLT水平能夠基本維持在正常水平，也減少了PLT的聚集，減少血管內(nèi)血栓形成。因此在肝硬化伴明顯脾功能亢進(jìn)的患者中行脾切除術(shù)需要關(guān)注術(shù)后如何預(yù)防PVT形成。

肝硬化時(shí)由于肝小葉失去正常生理結(jié)構(gòu)及肝內(nèi)纖維組織增生，導(dǎo)致肝血竇破壞、血管迂曲閉塞及門靜脈高壓，引起門脈增寬，最終降低門靜脈流速[4]。多項(xiàng)文獻(xiàn)研究通過多普勒超聲發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝硬化患者的門靜脈血流速度<15 cm/s時(shí)發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)將增加10倍以上[12-14]。而NSBBs是肝硬化失代償期治療門靜脈高壓癥的常用藥物，國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道它可降低門靜脈流速導(dǎo)致PVT發(fā)生率增高[4,15]，但本研究得出的結(jié)論是，服用NSBBs可減少失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的概率。這可能是由于本研究在使用NSBBs的時(shí)長及劑量上不夠詳盡，且本次收集的資料為回顧性資料，存在一定的回憶偏倚，今后仍需更多的前瞻性研究來驗(yàn)證結(jié)論。

1項(xiàng)meta分析顯示，D-二聚體是肝硬化診斷PVT形成的一個(gè)重要標(biāo)志物，其濃度高低和血栓病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，但特異性較低[16]。本研究發(fā)現(xiàn)DIC評(píng)分對(duì)預(yù)測失代償期肝硬化患者發(fā)生PVT有重要價(jià)值，該評(píng)分系統(tǒng)通過將PLT、D-二聚體、PT和FIB這4個(gè)參數(shù)值對(duì)應(yīng)的分值相加獲得[17]。值得一提的是該評(píng)分系統(tǒng)中的PT、FIB及D-二聚體在單因素統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納入回歸模型中分析中僅提示FIB是PVT形成相關(guān)的獨(dú)立影響因素，它作為血液中含量最高的凝血因子，主要由肝臟合成。FIB在凝血和纖溶2個(gè)系統(tǒng)中既是凝血酶作用的底物又是高濃度纖溶酶的靶物質(zhì)，可在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，使血液凝固。FIB還能與PLT表面的膜蛋白結(jié)合，使PLT激活，促進(jìn)PLT聚集，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，有利于PVT形成。同時(shí)，F(xiàn)IB升高導(dǎo)致機(jī)體繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起D-二聚體水平升高[4,11,17]。綜上，血清中FIB水平會(huì)對(duì)PT、APTT、D-二聚體都會(huì)有影響，故凝血指標(biāo)中FIB的影響作用較其他指標(biāo)更大。由于DIC評(píng)分已經(jīng)包括常規(guī)的凝血參數(shù)，本研究探討了DIC評(píng)分作為預(yù)測失代償期肝硬化患者PVT發(fā)生的價(jià)值，與其他凝血相關(guān)的單項(xiàng)預(yù)測因素比較，DIC評(píng)分預(yù)測PVT的診斷價(jià)值良好，值得一步研究分析。

根據(jù)《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)(2020年)》[1]，目前對(duì)于可能發(fā)生失代償期肝硬化后PVT形成的高?；颊?包括準(zhǔn)備行肝移植手術(shù)的患者、有癥狀的急性閉塞性PVT患者、PVT影像學(xué)進(jìn)展的患者及有腸系膜缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者)，若無明顯禁忌應(yīng)盡早啟動(dòng)抗凝治療，有助于延長生存率。但是，對(duì)于肝硬化患者來說抗凝治療在預(yù)防血栓形成的同時(shí)又面臨著較健康人群更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。如何精準(zhǔn)地判斷哪些肝硬化患者需要早期的臨床干預(yù)值得深思。同時(shí)，目前尚缺乏肝硬化后PVT形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)研究。本研究通過建立失代償期肝硬化患者PVT形成的列線圖預(yù)測模型，根據(jù)患者既往史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、入院DIC評(píng)分預(yù)測其發(fā)生PVT的概率，對(duì)失代償期肝硬化人群建立個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療。在本研究中將 ROC曲線的截?cái)嘀?3.7%作為 DCA 曲線的閾概率值時(shí)，患者的臨床凈獲益率高于不采取或全部采取干預(yù)的2種極端方式，這也提示當(dāng)模型預(yù)測出患者PVT風(fēng)險(xiǎn)高于53.7%后，若立即采取干預(yù)措施，會(huì)使患者從臨床中獲益，低于53.7%時(shí)可通過定期體檢動(dòng)態(tài)觀察是否形成PVT。

模型的不足之處：列線圖中有一半以上的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為連續(xù)型變量，缺少簡潔性，為方便模型的臨床應(yīng)用后期可考慮將其轉(zhuǎn)換為分類變量；另外，住院期間患者指標(biāo)是動(dòng)態(tài)性變化的，是否需要在出院時(shí)進(jìn)行再一次評(píng)估還有待驗(yàn)證。若還能納入多個(gè)中心的前瞻性的研究，增大樣本量，同時(shí)反復(fù)內(nèi)外部交叉驗(yàn)證，能夠進(jìn)一步強(qiáng)化并完善風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。此外，在未來更多的研究中還應(yīng)更大程度地優(yōu)化成本效益。總之，失代償期肝硬化合并PVT的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全闡明，今后還需要收集更多相關(guān)病例進(jìn)一步研究。

PVT是肝硬化患者出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，會(huì)延長患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用和加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本研究通過多因素logistic回歸分析得出，血清FIB升高、DPV增加、既往有脾切除術(shù)史、入院后DIC評(píng)分高會(huì)增加失代償期肝硬化患者PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)，而使用NSBBs藥物可減少失代償期肝硬化患者罹患PVT的概率。通過建模得到預(yù)測肝硬化患者是否出現(xiàn)PVT的危險(xiǎn)得分方程：Logit(P)=0.528×FIB(g/L)+2.166×n1(脾切除術(shù)史，有n1=1，無n1=0)+0.267×DPV(mm)-0.980×n2(NSBBs使用，有史n2=1，無n2=0)+0.527×DIC評(píng)分-6.632(常量)。此預(yù)測模型ROC AUC為0.832[95%CI:(0.784,0.880)，P<0.001]，預(yù)測模型校正后的校準(zhǔn)曲線擬合度好(H-L檢驗(yàn):χ2=11.128，P=0.195)，表明上述多因素預(yù)測失代償期肝硬化患者是否出現(xiàn)PVT的價(jià)值較高，而該預(yù)測模型的DCA曲線表明當(dāng)閾概率值設(shè)為53.7%時(shí)，建模人群中有26%的凈獲益率。故此預(yù)測模型在臨床工作中可能有一定的應(yīng)用價(jià)值。