肌少癥的中西治療及靶點(diǎn)研究

姜慧陽，駱天炯

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 老年科，江蘇 南京 210000）

0 引言

肌少癥是與增齡相關(guān)，以全身骨骼肌質(zhì)量和（或）力量減退為特征的臨床綜合征[1]，最終導(dǎo)致跌倒、住院率上升、殘疾及死亡等不良事件風(fēng)險增加，其不良后果使得老年人更加依賴家庭陪護(hù)，大大增加了醫(yī)療費(fèi)用及家庭負(fù)擔(dān)。

1 非藥物治療

1.1 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的一個重要原因[2]。足量的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)（1.2～1.5）g/（kg·d）[3]、維生素D（12～15）μg／d[4]、氨基酸、抗氧化營養(yǎng)劑等是老年肌少癥患者主要所需的營養(yǎng)物質(zhì)。院內(nèi)患者可選擇合適的腸內(nèi)營養(yǎng)劑，如ONS[4]，對健康老人進(jìn)行營養(yǎng)宣教格外重要。

1.2 運(yùn)動康復(fù)干預(yù)

運(yùn)動神經(jīng)元退化、細(xì)胞自噬、線粒體功能紊亂、慢性炎癥可能通過影響肌肉的合成分解導(dǎo)致肌肉衰減及疲憊[5]，運(yùn)動可通過上調(diào)IGF-1表達(dá)、激活PI3K/Akt/mTORC1通道[6]、降低炎性因子、緩解神經(jīng)功能衰弱[7]等改善肌肉衰減、增強(qiáng)軀體功能。目前暫無一較為統(tǒng)一適用于肌少癥患者的運(yùn)動方案，但其運(yùn)動持續(xù)時長不應(yīng)少于40～60min/次、2～3次/周、持續(xù)至少8周。

1.3 熱量限制

IL-15水平的減少被認(rèn)為與肌少癥的發(fā)生相關(guān)，體外和動物實(shí)驗(yàn)證明其對肌肉具有蛋白質(zhì)合成增加及降解減少、成肌細(xì)胞分化、骨骼肌肥厚、骨骼肌葡萄糖攝取增加等積極作用[8]。熱量限制可以減緩IL-15水平隨年齡增長而下降的趨勢[9]、減少脂肪堆積、改善胰島素抵抗及慢性炎癥浸潤，攝入正常數(shù)量的低熱量食物與壽命延長相關(guān)[10]。熱量限制為治療肌少癥提供了新的思路。

1.4 其他物理治療

震動療法可能是一種安全、有效的保持肌肉質(zhì)量及含量的方法，尤其是長期臥床及不愿常規(guī)運(yùn)動患者[11]。40Hz的中等強(qiáng)度頻率、每6min間隔一次的全身震動運(yùn)動，可顯著提高老年人膝關(guān)節(jié)伸展度[12]；體外反搏治療可增加心衰患者6m步行速度[13]、改善糖耐量異常和外周動脈功能[14]。同時目前有相關(guān)治療肌少癥的電刺激及熱療裝置已投入使用[15-16]。此外，中醫(yī)傳統(tǒng)療法如穴位貼敷[17]、痿三針[18]、推拿治療[19]等均在臨床運(yùn)用中取得相當(dāng)不錯的療效。

2 西藥治療

2.1 激素類藥物

2.1.1 生長激素（Human Growth Hormone，GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF-1）

一項(xiàng)多重比較試驗(yàn)[20]發(fā)現(xiàn)低血清IGF-1水平與1型糖尿病患者低骨骼肌質(zhì)量相關(guān)，是糖尿病肌少癥發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因子。Ailin Bian等[21]通過對3276例老年患者的分組對比，認(rèn)為GH和IGF-1與老年人骨骼肌減少有關(guān)。替莫瑞林作為一種生長激素釋放激素類似物，臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)替莫瑞林治療后，內(nèi)臟脂肪含量減少，骨骼肌的面積和密度得到有效增加[22]。Chakravathy等[23]研究表明局部使用IGF-1可增強(qiáng)肌肉功能,為無法接受運(yùn)動訓(xùn)練的老年人肌少癥提供了可能性,比如血液透析患者等。

2.1.2 睪酮（Testosterone，T）及雌二醇（estradiol，E2）

樊菡等[24]通過對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肌少癥組患者擁有低血清T及E2水平。T通過激活肌肉細(xì)胞的β-catenin，增加蛋白質(zhì)合成，增加肌肉力量及功能、減少脂肪生成[25]。低劑量的T可增加肌量并減少脂肪含量,高劑量的T還可以增加肌力[26]。性激素替代療法通過調(diào)節(jié)肌細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及細(xì)胞外基質(zhì)、能量代謝等途徑改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量及功能[27]，因其使用的局限性及不良風(fēng)險的增加，用法及用量仍需考察。

2.1.3 甲狀腺激素（Thyroid Hormones，TH）

T H 對于骨骼肌的收縮功能，肌發(fā)生和生物能代謝至關(guān)重要[28]，一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)在16.05～17.70pmol L-1范圍內(nèi)的血清FT4具有保留老年男性住院患者肌肉力量的潛力，有可能改善老年患者握力狀況[29-30]。但由于肌肉對TH濃度的高敏感性及研究缺乏肌肉切片等實(shí)際證據(jù)，TH的使用仍需更多的臨床研究支持。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）

骨骼肌萎縮與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活相關(guān)[31]，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過增加血漿中糖皮質(zhì)激素[32]、IL-6或SAA的濃度[33]間接使骨骼肌萎縮。研究發(fā)現(xiàn)培哚普利通過增加原發(fā)性高血壓大鼠的骨骼肌毛細(xì)血管密度增加了毛細(xì)血管攜氧能力以提高其運(yùn)動能力[34]。沒有直接證據(jù)可以證明ACEIs用于肌少癥的治療，但其在延緩高血壓合并糖尿病患者肌少癥的發(fā)生有獲益。

2.3 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）

SARMs是一類雄激素受體靶向劑，可用于治療性腺機(jī)能減退、肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松等。一些化合物在一些動物模型和人類模型中已被證明可以有效增加肌肉質(zhì)量[35-36]，證明SARMs可能是一種有效的治療骨骼肌減少癥和惡病質(zhì)的方法[37]。目前如Enobosarm、GSK 2881078（WO2015110958）等臨床藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行，雖目前試驗(yàn)結(jié)果不理想[38-39]。但其仍為尤其是前列腺癌肌少癥患者的治療提供思路。

2.4 bimagrumab（BYM338）

肌肉生長抑制素（MSTN）是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員，是骨骼肌生長和發(fā)育的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，與骨骼肌的增長呈負(fù)相關(guān)[40-41]。bimagrumab（BYM338）是一種靶向肌生成抑制蛋白的抗體藥物，薈萃分析[42]研究得出BYM338可以改善肌少癥患者6m步行速度，且更適合于活動受限的患者。48w的bimagrumab[43]治療，可增加質(zhì)量以及減少體脂率，但其對于肌肉質(zhì)量等方面的治療效果尚未顯著且充滿爭議，其臨床試驗(yàn)未能順利進(jìn)行，但不可否認(rèn)其為治療肌少癥提供了新的思路。

2.5 胃饑餓素（Ghrelin）

胃饑餓素是一種主要由人胃底部的P/D1細(xì)胞和胰腺的ε細(xì)胞產(chǎn)生的激素，能夠調(diào)節(jié)食欲、進(jìn)食和身體構(gòu)成。胃饑餓素激動劑阿拉莫林可增加惡病質(zhì)患者的食物攝入量和肌肉質(zhì)量，但沒有增加其握力[44]。胃饑餓素主要通過增加飲食攝入以改善肌肉質(zhì)量，但并不能改善肌肉功能及力量，且存在增加心力衰竭的風(fēng)險。

2.6 谷氨酰胺

谷氨酰胺具有增長肌肉、增強(qiáng)免疫、提高抗氧化能力等作用[45]。小鼠實(shí)驗(yàn)[46]發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可調(diào)控IRS1/PI3K/Akt/FoxO1信號通路相關(guān)蛋白表達(dá),增強(qiáng)肌肉含量，高劑量的谷氨酰胺通過改善胰島素抵抗,達(dá)到增強(qiáng)保護(hù)骨骼肌的作用。口服補(bǔ)充L-谷氨酰胺30d可改善運(yùn)動老年婦女膝關(guān)節(jié)肌肉的強(qiáng)度和力量[47]、改善血糖水平并同時提高血漿抗氧化能力。

3 中藥治療

肌少癥并無特定中醫(yī)病名與其相對，根據(jù)其肌肉萎軟、乏力、步履緩慢等癥狀，可將其歸為“虛勞”“肉痿”“骨痿”等。

3.1 健脾補(bǔ)虛

《素問·痿論》：“脾主身之肌肉。”脾氣健運(yùn)則肌肉豐盛，脾氣虧虛，則肌肉失養(yǎng)漸萎。健脾補(bǔ)虛可改善脾胃氣虛型肌少癥。陳穎穎[48]等通過補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)合基礎(chǔ)干預(yù)治療老年肌少癥發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合治療更能有效改善患者的臨床癥狀,包括肌肉質(zhì)量、力量及功能的改善。李瑤等[49]發(fā)現(xiàn)八珍湯配合強(qiáng)化營養(yǎng)及抗阻運(yùn)動訓(xùn)練可顯著改善老年慢性心力衰竭合并肌少癥患者的臨床癥狀,其心功能、骨骼肌肌肉量及微炎癥反應(yīng)均得到了改善，提高了患者日常運(yùn)動能力和生活質(zhì)量。

3.2 補(bǔ)腎壯骨

《素問·宣明五氣》云“腎主骨”，腎藏精，精生骨髓，骨髓充實(shí)，筋骨強(qiáng)健，則運(yùn)動敏捷。趙俊[50]通過臨床數(shù)據(jù)研究分析得出陽虛型肌少癥患者的四肢骨骼肌含量及相對骨骼肌質(zhì)量與骨密度值呈線性正相關(guān),說明了陽虛型肌少癥的發(fā)生與骨質(zhì)疏松相關(guān)，而經(jīng)補(bǔ)腎健脾聯(lián)合治療后，患者中醫(yī)陽虛癥狀評分及體能得到了改善。

4 治療靶點(diǎn)

4.1 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素可改善代謝功能障礙、增加產(chǎn)熱、參與骨骼肌收縮、調(diào)節(jié)骨代謝等[51]。初步臨床試驗(yàn)提示鼻噴催產(chǎn)素可以增加肥胖型老年肌少癥患者的瘦體重并可降低LDL水平[52]。短期全身注射催產(chǎn)素[53]可以改善小鼠肌肉衰減，并分析得出更進(jìn)一步的催產(chǎn)素的開發(fā)有望用于治療肌少癥。由于目前此項(xiàng)研究僅在國外有少量數(shù)據(jù)證明，但仍可作為一個可以深刻挖掘的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

4.2 外泌體

外泌體內(nèi)含有大量的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA等，Nakasa等[54]在外泌體中檢測到了如miR-1、miR-133和miR-206等肌源性miRNA，并通過對骨骼肌損傷的大鼠注射相關(guān)外泌體miRNA發(fā)現(xiàn)可加速肌肉生長。外泌體因其磷脂雙層膜結(jié)構(gòu)，可以輕松通過生物屏障，作為藥物運(yùn)輸分子在癌癥、炎癥治療等方面的作用得到了肯定[55]。其可作為肌少癥的靶向藥物運(yùn)輸載體尚有成為治療肌少癥的可能。

4.3 鳶尾素

糖尿病引起的脂質(zhì)代謝紊亂及蛋白質(zhì)分解增多使糖尿病患者罹患肌少癥的概率增高，鳶尾素為一種肽類激素，主要由骨骼肌分泌，參與糖脂代謝調(diào)節(jié)，且研究表明肌少癥患者呈低鳶尾素水平[56]。微劑量重組人鳶尾素治療后，失神經(jīng)性肌肉萎縮模型小鼠骨骼肌明顯生長[57]。是否可以通過調(diào)控人體內(nèi)鳶尾素水平以減少肌少癥的進(jìn)程仍是需要更進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

老齡化社會的由于老年人的活動及營養(yǎng)吸收等下降，肌少癥的發(fā)生是必然的。目前認(rèn)可的預(yù)防及延緩肌少癥發(fā)生的主要方法為運(yùn)動及營養(yǎng)干預(yù)肌少癥為是與增齡相關(guān)的、以肌肉含量及肌肉質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)的一種疾病。此病與多種疾病的不良預(yù)后聯(lián)系密切，因此如何減少或延緩肌少癥的發(fā)生應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾?，但考其目前治療方法，尚未有一明確藥物可用于治療，新藥的研發(fā)及臨床的干預(yù)方法亟待明確，以其此文可為臨床工作者治療肌少癥提供一些思路。