多模態(tài)超聲造影技術(shù)對乳腺根治術(shù)患者放化療療效評估的價(jià)值

朱 陳，鄧 琪，梁 平

資陽市第一人民醫(yī)院超聲科，四川 資陽 641300

乳腺癌患者在行乳腺根治術(shù)前需進(jìn)行放化療，而放化療是進(jìn)展期乳腺癌綜合治療的重要組成部分，其療效與患者預(yù)后密切相關(guān)［1-2］。隨著放化療在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，正確評估治療效果對及時(shí)調(diào)整治療方案有重要意義，準(zhǔn)確評估放化療療效對改善乳腺癌療效具有較大幫助。評估放化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢查，但只能在術(shù)后檢測，對化療療效評估具有滯后性［3］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多種影像學(xué)檢測方法逐漸應(yīng)用于臨床，其中超聲技術(shù)是診斷及評估多種癌癥放化療療效的重要手段之一。目前，多模態(tài)超聲在乳腺癌診斷中的優(yōu)勢越發(fā)突顯，可較準(zhǔn)確評估放化療的臨床療效，如腫瘤硬度、血流灌注情況等。多模態(tài)超聲技術(shù)以常規(guī)超聲技術(shù)為基礎(chǔ)，發(fā)展為超聲造影、超聲彈性成像技術(shù)等多種新型超聲技術(shù)，能為臨床提供更多有價(jià)值信息［4］。但是目前多模態(tài)超聲造影技術(shù)對乳腺癌腺術(shù)前放化療療效評估的相關(guān)性研究尚不多見。本研究以我院收治的140例行乳腺癌根治術(shù)患者為研究對象，就多模態(tài)超聲造影技術(shù)對乳腺癌術(shù)前放化療療效的評估價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月～2019年1月我院收治的140例行乳腺癌根治術(shù)前放化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)活檢穿刺確診為乳腺癌，參考《乳腺癌HER2 檢測指南（2014版）》［5］；患者首次進(jìn)行放化療，并隨后進(jìn)行乳腺根治術(shù)治療；患者知情同意；年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者病灶轉(zhuǎn)移或存在多病灶；妊娠早期伴乳腺癌；合并其他器官原發(fā)性腫瘤；對化療無法耐受者。140例患者的年齡為51.25±7.84歲；臨床分期：Ⅱ期64例，Ⅲ期76例；癌癥類型：浸潤癌113例，原位癌20例，髓樣癌7例；單側(cè)病灶124例，雙側(cè)病灶16例。所有患者均行4周放化療。本研究我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 超聲檢查

患者于化療前后進(jìn)行超聲檢查，多普勒超聲診斷儀采用百盛MyLab Twice型，先進(jìn)行常規(guī)超聲檢查（LA523探頭，4.0～13.0 MHz，圖1A～B），再行彈性超聲檢查，計(jì)算病灶彈性評分［6］和的彈性應(yīng)變率比值（SR）（圖1C、D）。然后進(jìn)行超聲造影檢查（LA332探頭）（圖1E～F），選取血供較為豐富切面進(jìn)行觀察。注射造影劑2.5 mL和5 mL 0.96%NaCl，保持切面不便，持續(xù)觀察血流灌注情況，采集3 min參數(shù)用于定量分析，觀察超聲圖像表現(xiàn)為高增強(qiáng)或低增強(qiáng)、有無灌注區(qū)缺損和放射狀血管等。待造影劑消退后團(tuán)注2 mL造影劑，再采集約3 min用于定性分析。圖像質(zhì)量控制：圖像分析由2名高年資醫(yī)生獨(dú)立完成，有爭議處經(jīng)商議后決定超聲圖像感興趣區(qū)和需要記錄的定量指標(biāo)。

圖1 超聲檢查圖像Fig.1 Ultrasound imagings.

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定

采用Qontrast軟件對圖像進(jìn)行分析，生成時(shí)間-強(qiáng)度曲線。以病灶為分析區(qū)，手動圈出感興趣區(qū)，盡量避開灌注區(qū)缺損、鈣化、大血管、韌帶等區(qū)域，記錄化療前后病灶大小，定量分析指標(biāo)包括峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）、平均渡越時(shí)間（MTT）、區(qū)域血流量（RBV）、時(shí)間-強(qiáng)度的曲線下面積（AUC）。定性分析指標(biāo)主要為腫瘤增強(qiáng)（高、中、低增強(qiáng)）、有無灌注缺損和放射血管等。采用常規(guī)超聲測量腫瘤的最長徑線，并根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]對評價(jià)療效，可分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，將完全緩解和部分緩解作為有效，其余作為無效，分析超聲參數(shù)差值與化療療效關(guān)系。術(shù)后行病理檢查，采用Miller and Payne病理分級標(biāo)準(zhǔn)[7]分為5級：1級，浸潤癌細(xì)胞無改變或個(gè)別改變，總體數(shù)量未減少；2級，浸潤癌細(xì)胞稍微減少，總體數(shù)量減少在30%以內(nèi)；3級，浸潤癌細(xì)胞減少在30%以上但不超過90%；4級，浸潤癌細(xì)胞減少超過90%，但仍存在散余的小簇或單個(gè)細(xì)胞；5級，無浸潤癌細(xì)胞，可存在導(dǎo)管原位癌。其中1～3級作為無效，4～5級作為有效，并以此作為化療效果檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)超聲與術(shù)后病理評估放化療效果比較

常規(guī)超聲評估化療療效的敏感度為52.63%，特異性為87.50%，準(zhǔn)確度為68.57%，經(jīng)Kappa檢驗(yàn)，對常規(guī)超聲與病理進(jìn)行一致性分析，得出Kappa=0.388，一致性較差（表1）。

表1 常規(guī)超聲與術(shù)后病理評估放化療效果比較Tab.1 Comparison between conventional ultrasound and postoperative pathological evaluation of radiochemotherapy effect(n)

2.2 多模態(tài)超聲造影定性分析

放化療前所有患者腫瘤超聲圖像表現(xiàn)為高增強(qiáng)，放化療后有效患者主要表現(xiàn)為低增強(qiáng)（n=60，78.9%），無效患者主要表現(xiàn)為高增強(qiáng)和中等增強(qiáng)（n=58，90.6%）。放化療前無效患者有57例（75.0%）可見灌注區(qū)缺損，有效患者中只有9例（14.1%）可見灌注區(qū)缺損?；熐盁o效患者中有38例（59.4%）出現(xiàn)放射狀血管，而有效患者中只有5例（6.6%）。

2.3 不同病理結(jié)果的多模態(tài)超聲造影參數(shù)比較

放化療后相比于無效患者，有效患者的RBV、AUC、SR較低，彈性評分、TTP較高（P＜0.05，表2）。

表2 不同病理結(jié)果的多模態(tài)超聲造影參數(shù)比較Fig.2 Comparison of multimodal contrast-enhanced ultrasound parameters with different pathological results(Mean±SD)

2.4 多模態(tài)超聲造影與術(shù)后病理評估放化療效果比較

超聲造影評估化療療效的敏感度為94.7%，特異性為98.4%，準(zhǔn)確度為96.4%；超聲造影與病理的一致性分析顯示Kappa=0.928，一致性較好（表3）。

表3 超聲造影與術(shù)后病理評估放化療效果比較Fig.3 Comparison of contrast-enhanced ultrasound and postoperative pathology in evaluating the effect of radiotherapy and chemotherapy(n)

3 討論

近年來，我國乳腺癌患者具有逐漸遞增和年輕化趨勢［8］。放化療是臨床乳腺癌治療方案的重要部分，在乳腺切除術(shù)前行放化療能縮小病灶，減少對周圍組織浸潤從而提高手術(shù)全切率［9］。放化療療效評估一方面能發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展情況以便及時(shí)更換化療方案，另一方面能識別殘余腫瘤以便安排手術(shù)。本研究中化療后病灶長、寬、厚度、面積、體積均縮小，提示化療方案能在一定程度上縮小病灶；而腫瘤細(xì)胞數(shù)量的減少不一定表現(xiàn)為體積的縮小，放化療后腫瘤變化具有個(gè)體差異性，能否準(zhǔn)確評估其形態(tài)、血流量等變化對指導(dǎo)臨床下一步治療具有重要意義［10］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，MRI和常規(guī)超聲都存在高估和低估放化療效果情況，因此需要其他檢查手段提高準(zhǔn)確度［11］。本研究采用常規(guī)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)其與術(shù)后病理結(jié)果一致性差，對化療療效評估效果不佳。常規(guī)超聲只能顯示直徑大于200 mm的滋養(yǎng)血管，無法像超聲造影中PI等參數(shù)一樣捕捉到微循環(huán)血流情況。研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影能在腫瘤體積改變之間檢測到血流動力學(xué)改變，放射狀血管的多少和灌注區(qū)缺損的有無是鑒別腫瘤良惡性的重要參考，并且能在一定程度上預(yù)測預(yù)后［12-13］。本研究中無效患者化療前多見灌注區(qū)缺損和放射血管，而在有效患者中少見。腫瘤壞死區(qū)周圍組織常處于缺氧狀態(tài)，對化療藥物敏感度較低，而血流灌注不足會影響化療藥物到達(dá)瘤體，進(jìn)一步對化療療效產(chǎn)生影響［14］，因此灌注區(qū)缺損多提示化療效果不佳。

本研究中，通過多模態(tài)超聲造影定性分析得出，放化療前所有患者腫瘤超聲圖像表現(xiàn)為高增強(qiáng)，放化療后有效患者主要表現(xiàn)為低增強(qiáng)，無效患者主要表現(xiàn)為高增強(qiáng)和中等增強(qiáng)。放化療前無效患者有75.0%可見灌注區(qū)缺損，有效患者中只有14.1%可見灌注區(qū)缺損。此外，多模態(tài)超聲造影與術(shù)后病理評估放化療效果比較中，化療前無效患者中有59.4%出現(xiàn)放射狀血管，而有效患者中只有6.6%。超聲造影評估化療療效的敏感度為94.7%，特異性為98.4%，準(zhǔn)確度為96.4%，超聲造影與病理進(jìn)行一致性分析結(jié)果顯示Kappa=0.928，一致性較好。

研究發(fā)現(xiàn)，放化療后超聲造影相關(guān)參數(shù)PI、AUC、RBV、彈性評分均較放化療前降低，SR升高，在乳腺癌中新生血管豐富，管壁薄弱、血管分支雜亂易形成動靜脈瘺，提示乳腺癌患者化療前造影表現(xiàn)為高增強(qiáng)，PI、AUC、RBV均較高［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，放化療后相比于無效患者，有效患者RBV、AUC、SR較低，彈性評分、TTP較高（P＜0.05），這可能與進(jìn)入病灶內(nèi)的造影劑微泡量減少、流入速度變慢、流入阻力降低有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)成分硬度的增加能影響化療效果，浸潤性乳腺癌的間質(zhì)越硬常提示化療效果不良［16］。彈性超聲評分下降提示腫瘤硬度的下降，說明腫瘤硬度的改善。SR是公認(rèn)評估化療療效的敏感指標(biāo)，SR升高提示化療療效的改善。放化療后殘余病灶發(fā)生退行性變化，新生血管減少，引發(fā)其血供減少，而造影劑的進(jìn)入正好可顯示降低的血管速度和數(shù)量，表現(xiàn)為PI、AUC、RBV的降低。既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌化療后血管阻力和流速均下降［17］，這與本研究結(jié)論一致。而分析不同療效患者的超聲定量參數(shù)發(fā)現(xiàn)，放化療后有效患者RBV、AUC、SR均低于無效患者，彈性評分、TTP高于無效患者，提示血流灌注增強(qiáng)時(shí)間越長、區(qū)域血液流量越大，在治療時(shí)能更好地幫助藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞，增加放化療效果，提示化療后超聲造影參數(shù)RBV、AUC、TTP對化療療效具有一定評估價(jià)值。已有研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者化療1期后腫瘤體積未明顯變化，但血流灌注相關(guān)指標(biāo)已經(jīng)表現(xiàn)出差異［18］，推測腫瘤血流變化早于腫瘤大小變化，因而血流灌注相關(guān)指標(biāo)對療效評價(jià)更具有指導(dǎo)意義。研究發(fā)現(xiàn)，有效的放化療可引發(fā)乳腺腫瘤血管內(nèi)皮生長因子減少，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而引發(fā)血管密度、結(jié)構(gòu)及功能改變，超聲參數(shù)繼而表現(xiàn)出TTP和AUC的變化，由此可見，RBV、AUC、TTP均可作為評價(jià)化療療效的有效指標(biāo)。

綜上所述，多模態(tài)超聲造影的部分定性和定量指標(biāo)對乳腺癌患者放化療療效有一定的評估和預(yù)測價(jià)值，可無創(chuàng)、直觀地評價(jià)乳腺癌放化療效果。