頭穴透刺聯(lián)合丁苯酞可改善大腦中動(dòng)脈狹窄患者的低灌注側(cè)支循環(huán)及認(rèn)知功能

馬 宇，路 凱，馬 龍，崔友祥，孫云川

河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院1影像中心，2神經(jīng)內(nèi)科，3放療中心，河北 滄州 061001

腦卒中是世界范圍內(nèi)人口死亡的常見(jiàn)原因之一，其 發(fā)生以突然性的意識(shí)及語(yǔ)言障礙、昏倒、半身不遂等為典型臨床表現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈（MCA）狹窄是誘發(fā)腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一［1］。腦卒中患者由于血栓等原因?qū)е履X組織局部血液供應(yīng)障礙，而局部腦組織因缺血、缺氧逐漸發(fā)生軟化、壞死，同時(shí)該發(fā)病區(qū)域的神經(jīng)功能也受到嚴(yán)重?fù)p傷，患者繼而出現(xiàn)認(rèn)知、語(yǔ)言、行動(dòng)障礙，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)及視神經(jīng)障礙等［2］。大腦在側(cè)支循環(huán)供血?jiǎng)用}出現(xiàn)嚴(yán)重狹閉時(shí)，將發(fā)生側(cè)支或新生血管吻合至缺血區(qū)域，使缺血區(qū)域得到不同程度的代償性血液灌注，從而減輕缺血區(qū)域的梗死，降低神經(jīng)損傷程度，該過(guò)程為側(cè)支循環(huán)開(kāi)放［3］。側(cè)支循環(huán)是決定卒中患者梗死體積、血管再通及新血管重建以及預(yù)后程度的關(guān)鍵，尤其是MCA受累面積超過(guò)70%以上的嚴(yán)重MCA狹窄患者［4］。有研究表示［5］，丁苯酞具有重構(gòu)缺血區(qū)域微循環(huán)，改善腦組織能量代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放的作用；亦有研究指出［6］，頭部電針刺激可促進(jìn)局部腦血循環(huán)，改善腦卒中梗死區(qū)域血流量。而兩者聯(lián)用對(duì)卒中患者側(cè)支開(kāi)放及認(rèn)知功能恢復(fù)研究尚少。本研究采用頭穴透刺聯(lián)合丁苯酞治療MCA嚴(yán)重狹窄患者，觀察其對(duì)低灌注側(cè)支循環(huán)開(kāi)放效果及認(rèn)知功能的影響，望為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年12月我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的96例單側(cè)MCA狹窄患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡44～75歲；顱多普勒超聲檢查確診MCA嚴(yán)重狹窄者；經(jīng)頭MRI檢查證實(shí)腦內(nèi)無(wú)急性梗死現(xiàn)象，且患者1月內(nèi)無(wú)缺血性梗死病史；患者及家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭部MRI提示顱內(nèi)占位或有水腫現(xiàn)象；患者有低血糖或甲狀腺功能減退、腦小血管病等疾??；患有嚴(yán)重心肺及肝腎功能障礙、帕金森及阿茨海默癥等精神類(lèi)疾病者；1月內(nèi)使用過(guò)丁苯酞、溶栓藥物或其它血管內(nèi)介入治療MCA狹窄者；對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏或不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為研究組及對(duì)照組，48例/組。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of the two groups of patients[n=48,n(%)]

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 兩組均給予基礎(chǔ)藥物治療：阿托伐他汀（天方藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051984，規(guī)格：10 mg/片）+氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：75 mg/片）兩種聯(lián)用，每種口服1片/d，連服4周。研究組在基礎(chǔ)治療上增加頭穴透刺及丁苯酞：丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司）0.2 g，口服3次/d，連服30 d；高血壓患者均采用二甲雙胍降血壓。

頭穴透刺治療：根據(jù)GB/T12346-2006《腧穴名稱(chēng)與定位》選擇穴位，依次為絡(luò)卻、承靈、通天、正營(yíng)、承光、目窗、五處、臨泣、頭維、曲鬢、天沖、角孫、和髎；操作方法：選用華佗牌針灸針（蘇州醫(yī)療用品廠生產(chǎn)，規(guī)格：0.35 mm×40 mm），將針具消毒，取患者正坐位，對(duì)相關(guān)穴位皮膚行常規(guī)消毒。透刺方向依次為絡(luò)卻向承靈、通天向正營(yíng)、承光向目窗、五處向臨泣、頭維向曲鬢、天沖向角孫、曲鬢向和髎方。進(jìn)針須平刺，沿著頭皮穴位斜向刺入帽狀鍵膜下層，進(jìn)針1寸，運(yùn)用抽提手法，即將灸針沿一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)至“插之不進(jìn)，提之不出”的得氣狀態(tài)，然后行提插的針灸手法。抽提幅度在0.5～1.0 cm，每次行針30 s，每秒抽提4～6次。待進(jìn)針15 min后捻針，捻針頻率及時(shí)間與提插相同。待進(jìn)針30 min后起針，在起針前先捻針，操作與上相同。每周治療2次，每次以不超過(guò)60 min為適宜。

1.2.2 影像學(xué)檢查 兩組患者入組后治療開(kāi)始前清晨，及治療30 d后次日清晨均行CT灌注（CTP）掃描檢查：檢查前患者遵醫(yī)囑禁食4 h，入室后開(kāi)放肘靜脈建立雙通高壓注射器連接通道。取患者仰臥位，使患者頭部與掃描設(shè)備眥耳線和正中線吻合，將頭部固定并囑咐患者保持雙眼及口部緊閉，保持清醒并放空大腦。采用采用西門(mén)子Definition Flash雙源CT（西門(mén)子）先進(jìn)行平掃，確定病灶區(qū)域后以5 mL/s速度注射50 mL非離子型碘造影劑，后立即用50 mL 0.9%氯化鈉溶液以相同速率沖管。設(shè)備設(shè)定參數(shù)：電壓80 kV，電流220 mAs，層厚5 mm，層距5 mm，間隔時(shí)間0.5 s，視野25 cm，矩陣512×512。掃描結(jié)果由2位10年以上CTP診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生共同測(cè)量分析，將獲得的原始數(shù)據(jù)經(jīng)EBW軟件進(jìn)行處理，對(duì)CTP圖像患病側(cè)灌注區(qū)行手工勾畫(huà)感興趣位置，并用鏡像對(duì)稱(chēng)方法畫(huà)出其非患病對(duì)稱(chēng)腦區(qū)，記錄雙側(cè)CTP的腦血容量（CBV）、腦血流量（CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）和達(dá)峰時(shí)間（TTP），計(jì)算患區(qū)灌注參數(shù)與對(duì)稱(chēng)非患區(qū)灌注參數(shù)比值，即rCBV、rCBF、rMTT、rTTP，最終結(jié)果以2位醫(yī)生測(cè)量的平均值為準(zhǔn)。

1.2.3 血清檢驗(yàn)及功能量表 取兩組患者入組后治療開(kāi)始前清晨及治療30 d后次日清晨空腹靜脈血5 mL，置于離心機(jī)（上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司，TD6K）上，以3500 r/min 速率離心10 min 后取上清液，并置于-80 ℃下保存待測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)：血清一氧化氮、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、s100β蛋白水平，上述檢驗(yàn)試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

兩組患者治療前后均行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知能力。MMSE從時(shí)間、地點(diǎn)、即刻及延時(shí)記憶、注意力及計(jì)算力、語(yǔ)言及視覺(jué)空間等7個(gè)方面測(cè)量，共30道題目，每題答對(duì)計(jì)1分，答錯(cuò)或不知?jiǎng)t視為0分。27分及以上認(rèn)知正常，21～26分為輕度認(rèn)知障礙，10～20分為中度認(rèn)知障礙，9分及以下為重度認(rèn)知障礙。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTP各參數(shù)比較

兩組治療前各參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后與治療前相比各參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中研究組治療后的CBV、CBF高于治療前，高于對(duì)照組治療后（P＜0.05），MTT、TTP、rCBV、rCBF、rMTT、rTTP均低于治療前，低于對(duì)照組治療后（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后各參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）?；颊逤TP圖像示例（圖1）。

圖1 患者CTP圖像Fig.1 CTP imagings of patients

2.2 血清指標(biāo)比較

兩組患者治療前各血清指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中兩組血清一氧化氮、ET-1、VEGF、BDNF、NSE、s100β水平均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組；兩組治療后TXB2、AngII均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者血清指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of serum indicators between the two groups(n=48,Mean±SD)

2.3 認(rèn)知功能比較

兩組治療前各指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究組各指標(biāo)均高于對(duì)照組（P＜0.05，表4）。

表4 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較Tab.4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(n=48,Mean±SD)

3 討論

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞已被證實(shí)是誘發(fā)卒中的最主要危險(xiǎn)因素，其不僅可增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)誘發(fā)患者認(rèn)知功能障礙，其中以MCA狹窄最為典型［7］。MCA狹窄使大腦長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài)、腦內(nèi)血氧儲(chǔ)備能力下降，導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元代謝異常；伴隨氧自由基的大量釋放，周?chē)窠?jīng)細(xì)胞大量損傷，最后致使海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，患者出現(xiàn)記憶力、注意力等多項(xiàng)認(rèn)知功能?chē)?yán)重障礙［8］。有研究表明，微血管代償供血可有效提高低灌注腦組織的血流量，降低因血氧儲(chǔ)備不足而造成的腦組織損傷，減緩認(rèn)知功能損害［9］。如何促進(jìn)MCA嚴(yán)重狹窄患者側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，成為緩解患者腦組織長(zhǎng)期低灌注，降低大腦認(rèn)知損害的關(guān)鍵。大量基礎(chǔ)及臨床實(shí)踐證實(shí)，丁苯酞具有保護(hù)腦組織，改善腦部微循環(huán)，提高腦梗死區(qū)域血流量，改善認(rèn)知障礙等作用［10-13］。頭穴透刺療法是采用灸針以經(jīng)絡(luò)為基礎(chǔ)，通過(guò)向相關(guān)穴位變化不同的透刺方向、透刺角度，以期達(dá)到通臟腑、通營(yíng)衛(wèi)、通經(jīng)絡(luò)進(jìn)而治療疾病的作用。中西醫(yī)結(jié)合治療已在腦卒中認(rèn)知障礙中取得顯著療效［14］。既往有研究通過(guò)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S-10013水平及腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈、后動(dòng)脈血流速度、神經(jīng)功能滯經(jīng)功能缺損評(píng)分量表和日?；顒?dòng)能力評(píng)估丁苯酞注射液聯(lián)合針刺治療急性缺血性腦卒中的療效，結(jié)果顯示可改善患者神經(jīng)功能、日?；顒?dòng)能力和顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕腦組織損傷［15］；也有學(xué)者通過(guò)甘油三酯、同型半胱氨酸、AngⅡ、腦卒中專(zhuān)用生活質(zhì)量量表評(píng)分來(lái)評(píng)估丁苯酞氯化鈉聯(lián)合溫針灸治療進(jìn)展性腦卒中的療效，結(jié)果顯示其可有效降低患者腦循環(huán)障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量［16］。本研究則是針對(duì)有腦卒中重要危險(xiǎn)因素的MCA狹窄患者進(jìn)行頭穴透刺聯(lián)合丁苯酞治療，并通過(guò)CTP各參數(shù)、血清一氧化氮、ET-1、VEGF、BDNF、NSE、s100β水平及MMSE量表等評(píng)價(jià)治療效果，這也是本研究與既往研究的最大不同。

本研究顯示，研究組在治療后血清一氧化氮、VEGF水平高于治療前，高于對(duì)照組；而血清ET-1、AngII及TXB2水平低于治療前，低于對(duì)照組（P＜0.05）。分析其原因可能為丁苯酞可通過(guò)上調(diào)一氧化氮、VEGF的表達(dá)，下調(diào)ET-1及AngII以及花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的表達(dá)量，抑制血小板凝聚，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、聚集，加速新血管的生成，進(jìn)而提高腦梗死區(qū)域的血灌注量；并通過(guò)抑制氧自由基對(duì)細(xì)胞內(nèi)皮及神經(jīng)細(xì)胞的損傷，提高腦細(xì)胞的抗氧化能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)的作用。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分析可知，腦卒中患者血液多呈粘、凝、濃的狀態(tài)，針灸通過(guò)刺激頭部穴位，使大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)得到激活，刺激生理功能恢復(fù)，促進(jìn)腦部血液循環(huán)，提高神經(jīng)功能活躍程度，進(jìn)而增強(qiáng)血漿纖溶系統(tǒng)活性，促進(jìn)新側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)頭穴刺激后，腦卒中模型大鼠大腦皮層CXCL12-CXCR4信號(hào)通路被激活，使血清VEGF表達(dá)水平上調(diào)，加速微血管形成，促進(jìn)腦神經(jīng)損傷修復(fù)［6］。

本研究對(duì)兩組患者治療前后的CTP結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后CBV、CBF均有上升，MTT、TTP均下降（P＜0.05），提示MCA嚴(yán)重狹窄患者在治療后，側(cè)支開(kāi)放程度增加，低灌注區(qū)血流量及血容量高于治療前。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員，可保護(hù)腦組織缺血性損傷，修復(fù)并促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)分化，預(yù)防運(yùn)動(dòng)神經(jīng)凋亡；NSE主要分布于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，游離參與糖酵解過(guò)程；s100β蛋白分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)，低濃度時(shí)可保護(hù)并營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)系統(tǒng)，刺激神經(jīng)元生長(zhǎng)，提高神經(jīng)元細(xì)胞的生存能力。本研究還對(duì)兩組患者的血清樣本進(jìn)行了檢測(cè)對(duì)比，MCA嚴(yán)重狹窄患者經(jīng)過(guò)頭穴透刺聯(lián)合丁苯酞治療后，BDNF水平升高，NSE、s100β水平降低（P＜0.05），可間接反映受損腦組織得到明顯修復(fù)。這是由于當(dāng)血腦屏障打破后，BDNF、NSE、s100β透過(guò)血腦屏障大量外溢，BNDF 越低，NSE及s100β水平越高，提示腦損傷越嚴(yán)重［17-18］。治療前后兩組患者的MMSE 評(píng)分同步顯示，研究組患者治療后認(rèn)知功能高于治療前，高于對(duì)照組（P＜0.05），評(píng)分結(jié)果與血清檢驗(yàn)結(jié)果相互吻合。有研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死的基礎(chǔ)治療上聯(lián)合頭穴叢刺可顯著提升患者M(jìn)MSE評(píng)分［19］，而本研究頭穴透刺與其采用的頭穴叢刺也有異曲同工之效。

綜上所述，頭穴透刺聯(lián)合丁苯酞可有效提高嚴(yán)重MCA狹窄患者側(cè)支循環(huán)開(kāi)放程度，提高腦血容量及血流量，降低腦損傷程度，有效促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。