乳腺乳頭狀癌病理亞型病例的臨床及影像學特征

周成禮，郭吉敏，劉 陽，鄂占森

1汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院2超聲科，3放射科，廣東 深圳 518028；4汕頭大學醫(yī)學院附屬深圳市龍崗中心醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 518116

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也成為女性主要的癌癥死因［1］。乳腺乳頭狀癌是一種少見的乳腺癌類型，在乳頭狀腫瘤中占比不足2%［2］，起源于導管-小葉系統(tǒng)［3］，通常表現為乳房疼痛、乳頭溢液和乳房腫塊。據世界衛(wèi)生組織2019年第5版乳腺腫瘤的最新分類，乳頭狀癌包括了伴導管原位癌的導管內乳頭狀瘤、乳頭狀導管原位癌（pDCIS）、包裹性乳頭狀癌（EPC）、實體性乳頭狀癌（SPC）、浸潤性乳頭狀癌（IPC）5種亞型［4-5］。相對于常見的乳腺癌類型，乳頭狀癌亞型的臨床治療及預后存在差異。早期診斷和識別不同亞型的乳頭狀癌具有重要的臨床意義。目前，國內外有關乳腺乳頭狀癌亞型的研究大多為某個單一類型，論述方向多集中在臨床病理特征分析、分子表型分析及某單一類型的單一影像學診斷等方面，鮮有全面評估的報道。本課題擬研究乳腺乳頭狀癌亞型的超聲（US）、乳房X線攝影（MG）和MRI影像學表現，對比分析乳腺乳頭狀癌病理亞型病例臨床和影像特征差異及其臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月16日～2021年12月20日經病理確診的1802例乳腺癌病例中的乳腺乳頭狀癌患者47例。納入標準：病理診斷乳腺乳頭狀癌；具有乳腺US、MG或MRI檢查；臨床相關資料完整；入院前沒有局部的手術和外傷史、未接受任何放化療。排除標準：合并嚴重的乳腺炎；合并其他嚴重器質性疾病或惡性腫瘤。所有患者均完成了US檢查，共計發(fā)現雙側乳腺病灶（變）89個（實性57個，囊性25個，混合性7個）；45例完成了MG檢查，其中3例顯示正常，MG共計發(fā)現雙側乳腺病灶（變）50個（等密度22個，高密度14個，結構紊亂14個）；14例完成了MRI檢查，共計發(fā)現雙側乳腺病灶（變）28個（囊狀1個，結節(jié)狀10個，腫塊12個，異常強化區(qū)5個）。根據空芯針活檢或真空旋切術后病理結果對病灶進行定位，US確定乳頭狀癌病灶47個，MG確定乳頭狀癌病灶42個，MRI確定乳頭狀癌病灶16個。依據世界衛(wèi)生組織2019年第5版最新的乳頭狀癌組織學分型［6］，本研究沒有收集到伴導管原位癌的導管內乳頭狀瘤這個亞型，故將47例患者（共49個乳頭狀癌病灶）分為4組：乳頭狀導管原位癌（pDCIS）組、包裹性乳頭狀癌（EPC）組、實性乳頭狀癌（SPC）組和浸潤性乳頭狀癌（IPC）組，并記錄患者相關臨床資料。本回顧性研究獲得本單位醫(yī)學倫理委員會批準，免除受試者知情同意。

1.2 影像檢查

1.2.1 US檢查 采用PhilipsU22型和Siemens S2000型超聲診斷儀，5～12 MHz的探頭頻率，選用乳腺檢查條件。檢查時患者仰臥，常規(guī)行乳腺橫、縱、斜切面掃查，以乳頭為中心，呈放射狀沿各個象限有序掃查，重點對結節(jié)部位進行多切面掃查。根據BI-RADS乳腺超聲評估標準記錄腫塊的形狀、縱橫比、邊界、回聲、鈣化等。

1.2.2 MG檢查 采用Giotto的FFDM攝像儀，型號為CR-190?；颊呷×⑽换蜃?，適當調整位置，進行乳房軸位和斜側位攝片。軸位檢查時，囑患者放松胸肌，下垂患側手臂并外旋，以避免皮膚褶皺對結果的影響。斜側位檢查時，囑患者將患側手抱頭，充分暴露腋窩投照區(qū)域，投照范圍包括腋窩前部、乳腺及胸大肌等。使用壓迫器攝片時，在患側乳腺下半部放置壓迫器，告知患者挺胸，使壓迫器充分壓到位，并標注乳腺的上下左右標識。在壓迫過程中，應控制壓迫力度以達到理想的拍攝效果為宜。

1.2.3 MRI檢查 采用飛利浦Achiva1.5T雙梯度MR掃描儀，搭配乳腺專用的相控陣表面線圈?；颊呷「┡P，雙側乳腺自然垂放于線圈洞穴內。掃描序列包括乳腺的T1WI（橫斷位及矢狀位）、T2WI（橫斷位、矢狀位及冠狀位）、橫斷位動態(tài)增強T1WI 及擴散加權成像（DWI）。圖像后處理由1 名經驗豐富的技師獨立完成。根據BI-RADS分類要求，進行多平面重組、測量表觀擴散系數（ADC）、制作病灶動態(tài)增強曲線（TIC）等［7］。

1.2.4 影像數據定義及解讀 腫塊的形狀分規(guī)則形（圓形、卵圓形或橢圓形）和不規(guī)則形（包含圓形、卵圓形、橢圓形有觸角或星芒狀）；邊緣清晰和邊緣不清晰（包含部分清晰部分不清晰）；后方回聲改變（增強、衰減）和無改變；內部回聲分為無回聲（完全由液性成分構成，包含擴張的導管）、混合回聲（指包含有部分液性成分的實體回聲、囊實性回聲）和低回聲（包含均質、不均質回聲）；縱橫比（與皮膚垂直長度除以與皮膚平行長度的比值）；密度（表達的是影像的灰度）分低密度、等密度和高密度，依據影像灰度的分布狀況分為均勻密度和不均勻密度；非腫塊（指影像學上無形態(tài)學腫塊，主要表現為乳腺結構紊亂：包含導管擴張、非對稱性致密、結構扭曲、片狀或團狀不均密度影等）；良性鈣化：在MG上表現為粗大、圓形、點狀、短棒狀、光滑蛋殼狀、光滑環(huán)狀等；可疑鈣化：在MG上表現為細小、線樣、泥沙樣或細分支鈣化、不規(guī)整不均質鈣化等。良性樣分布：在MG上表現為散在、彌漫、區(qū)域分布等；非良性樣分布：在MG上表現為簇狀、線樣、段樣分布等。結構紊亂：非對稱性致密、結構扭曲、片狀或團狀不均密度影等；T1WI突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別，T1越短，信號就越強；T1越長，信號就越低，長T1為黑色（低信號），短T1為白色（高信號）；T2WI突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別，T2越長，信號就越強；T2越短，信號就越弱，長T2為白色（高信號），短T2為黑色（低信號）；DWI反映水分子的擴散情況，DWI高信號，ADC值降低，提示真正擴散受限，DWI 高信號，ADC 值不降低，提示并不是真正擴散受限；強化類型：在MRI上分為腫塊均勻強化、腫塊非均勻強化及非腫塊樣強化。

1.3 BI-RADS分類標準

根據BI-RADS分類標準［8］，乳腺US、MG和MRI檢查結論可分為0～6類，0類：臨床表現，但評估不完全，需結合其他檢查再評估；1類：影像學檢查未見明顯異常；2類：影像學檢查顯示良性征象，建議每年定期隨訪；3類：影像學檢查提示良性病變可能，惡性可能低于2%，每3～6月隨訪1次；4類：影像學檢查提示惡性可能，其中4A惡性可能性2%～10%，4B惡性可能性10%～50%，4C惡性可能性50%～95%；5類：影像學檢查提示高度惡性，惡性可能性≥95%，有3項或以上征象提示惡性；6類：病理已證實為惡性病變，為實施外科切除、放化療等治療。本研究未發(fā)現6類的影像學診斷，故此類別不列入統(tǒng)計分類表中。根據BI-RADS分類≥4A被認為是陽性診斷，計算3種影像學診斷的誤診率。

1.4 圖像分析

圖像分析均由2名乳腺疾病診斷經驗豐富的影像專業(yè)醫(yī)師獨立完成，意見不一致時商討統(tǒng)一并形成最終診斷報告。評估及記錄乳腺US、MG及MRI檢查中病變的影像特征，并進行US、MG及MRI的BI-RADS分類。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS21.0對數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差表示，計數資料以n（%）表示；采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價計量資料是否符合正態(tài)分布。比較不同分組間的臨床特征、影像特征及BIRADS分類，計量資料采用單因素方差分析（正態(tài)分布）或Kruskal-Wails秩和檢驗（非正態(tài)分布或方差不齊），計數資料采用卡方檢驗；兩樣本比較的計量資料采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗或精確概率法（n＜40或理論頻數T＜1）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的臨床特征

47例乳腺乳頭狀癌病理亞型病例的臨床病理特征：各組之間觸到包塊比見到乳頭溢液的患者多，但兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。亞組間在觸診包塊的差異無統(tǒng)計學意義，pDCIS（9/16，56.3%）亞組乳頭溢液占比最高，IPC 組觸診到包塊的占比最高（9/11，81.8%）。亞組病例在患病年齡、臨床癥狀和體征、病灶位置、病灶最大直徑、乳房實質構成的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。IPC亞組的腫塊的平均直徑最大，EPC、IPC 亞組發(fā)生淋巴結轉移的幾率相似（9%～10%），pDCIS亞組C類乳房占比最高（75%）（表1）。

表1 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的一般臨床特征Tab.1 General clinical characteristics of patients with pathological subtypes of breast papillary carcinoma

2.2 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的US特征

47例乳腺乳頭狀癌病理亞型US顯示42例腫塊，非腫塊5例；其中23例腫塊內有血流信號顯示，亞組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。SPC亞組腫塊內檢出無血流信號的占比最高（70%），IPC亞組腫塊內檢出有血流信號占比最高（63.6%），IPC亞組腫塊內檢出血流信號占比高于SPC亞組（P=0.023）。US顯示腫塊不規(guī)則形狀特征在各亞組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），IPC亞組腫塊形態(tài)不規(guī)則的占比最高（72.7%），EPC亞組腫塊形態(tài)規(guī)則的占比最高（70%）。IPC亞組腫塊形態(tài)不規(guī)則占比高于EPC亞組（P=0.025，圖1～2）。US顯示腫塊邊界特征在各亞組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），IPC組腫塊邊界不清的占比高于SPC亞組（P=0.025）。US顯示腫塊內部回聲特征在各組之間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041），與pDCIS組相比，EPC組的囊實性腫塊占比更高（P=0.048）。亞組間測得腫塊縱橫比的差異無統(tǒng)計學意義，＜1的腫塊占多數，這與惡性特征不太相符。各組之間其他特征的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的US特征Tab.2 US characteristics of patients with pathological subtypes of breast papillary carcinoma[n(%)]

圖1 某43歲女性SPC病例Fig.1 A43-year-old female patient with SPC.

圖2 某68歲女性EPC病例Fig.2 A68-year-old female patient with EPC.

2.3 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的MG特征

45例患者接受MG檢查，發(fā)現腫塊與非腫塊分別為：pDCIS組6例和10例，EPC組6例和1例，SPC型6例和3例，IPC組8例和2例；3例MG檢查正常。腫塊與非腫塊在亞組間的差異無統(tǒng)計學意義，IPC亞組MG檢查為腫塊的占比最高（8/11，72.7%），pDCIS亞組MG檢查為非腫塊的占比最高（10/16，62.5%）。亞組間腫塊形狀的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），EPC亞組在MG檢查中有62.5%(5/8)常顯示為圓形或橢圓形，排除非腫塊病例則占比更高（5/6，83.3%）；而SPC組在MG檢查中顯示為不規(guī)則形腫塊的占比40%（4/10），排除非腫塊等病例占比亦更高（4/6，66.7%）。亞組間腫塊邊緣的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.012），腫塊邊緣在MG檢查中表現為邊界不清或見星芒狀特征方面，SPC亞組占比高于pDCIS亞組（P=0.015）。各亞組間腫塊密度、腫塊和非腫塊鈣化、鈣化類型、鈣化分布方面、非腫塊特征等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。IPC組出現鈣化占比最高（63.6%，7/11），pDCIS 亞組出現鈣化占非腫塊類亞型最高（56.25%，9/16）；鈣化類型方面，4組亞型均以良性鈣化為主（62.5%、62.5%、70.0%、45.5%），IPC組可疑鈣化占比最高（36.4%）；在鈣化分布方面，pDCIS、SPC組以良性樣分布為主（56.25%、60.0%），IPC組以非良性樣分布為主（54.6%）。其他特征的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的MG特征Tab.3 MG characteristics of patients with pathological subtypes of breast papillary carcinoma[n(%)]

2.4 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的磁共振特征

14 例患者接受MRI 檢查，包括腫塊13 例，非腫塊3 例，腫塊和非腫塊在各組間的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.336）。亞組間MRI檢查在腫塊形態(tài)、腫塊邊緣、非腫塊分布、T1WI、T2WI、DWI、強化類型、TIC曲線等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。DWI在各組非腫塊病灶內均顯示為高信號，在腫塊病灶內絕大多數顯示輕度高信號。ADC值范圍為0.12×10-3mm2/s～1.55×10-3mm2/s。各組間ADC水平的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003），SPC組低于其他亞組（P=0.005），EPC亞組低于pDCIS亞組（P=0.017，表4）。

表4 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的MRI特征Tab.4 MRI characteristics of patients with pathological subtypes of breast papillary carcinoma[n(%)]

2.5 乳腺乳頭狀癌病理亞型患者的影像學BI-RADS分類及誤診率

不同影像學BI-RADS 分類在4 組亞型病例的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究以BI-RADS分類≥4A為陽性診斷，計算3種影像學診斷的誤診率。47例US BI-RADS分類≥4A的有25例，3類及以下的22例，誤診率46.8%（22/47）；45例MG BI-RADS分類≥4A的有28例，3類及以下的17例，誤診率37.8%（17/45）；14例MRI BI-RADS分類≥4A的有12例，3類及以下的2例，誤診率14.3%（2/14）。相比MRI來說，US的誤診率最高（P=0.029），MG次之（表5）。

表5 BI-RADS分類在US、MG及MRI檢查中的誤診率Tab.5 Misdiagnosis rate of BI-RADS classification in US,MG and MRI[n(%)]

3 討論

本研究中，乳腺乳頭狀癌病理亞型的乳頭溢液占比低于乳房腫塊；乳頭溢液的占比為10%～56%，較常見于pDCIS（56.3%）和EPC 組（40.0%）。有文獻報道至少有1/3的EPC出現乳頭血性分泌物［9］，而乳房腫塊的占比為62%～95%。IPC（81.8%）中觀察到的腫塊比例高于其他亞組。腫瘤的大小直接關系到女性就診的迫切性，也關系到臨床早期干預及預后，在我們的研究中，EPC組的平均直徑最小，IPC組的平均直徑最大。EPC被認為是乳腺導管內原位癌，但也有一些EPC 表現為侵襲性［10］；IPC有1/3的病例可出現淋巴管侵犯，但預后也相對較好［11］。故需要早診斷早治療，不要因為腫瘤的大小而區(qū)別對待。

本研究中，4組發(fā)病年齡的差異沒有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計資料顯示，發(fā)生在39歲以前的有16例，40～59歲的有28例，60歲以上的有23例，中年婦女是發(fā)病高峰年齡段；也有研究表明，SPC也可能出現在20多歲的患者中［12］。本研究中最年輕的28歲診斷為IPC，年齡最大的患者在88歲時診斷為pDCIS，由此可見，惡性腫瘤病理類型和級別與年齡沒有相關性，患者有越來越年輕化的趨勢。腫瘤大小雖然在一定條件上也可以反映出腫瘤的良惡性程度［13］，但我們的研究組均為惡性腫瘤，沒有發(fā)現組間差異。

乳腺乳頭狀癌亞型的影像學表現多樣，在BI-RADS分類上可能會互相混淆。US診斷為4類的病例，在MG上僅表現為散在鈣化而診斷為0或1～3類；X線攝影上表現為不定形或簇狀鈣化而診斷為4類的病例，在US上表現為光滑的良性腫塊表現而判定為0或1～3類；磁共振BI-RADS分類與US和X線攝影存在重疊，但磁共振增強掃描發(fā)現病灶明顯強化并伴周緣區(qū)域內片狀結節(jié)狀強化或周緣區(qū)域皮膚強化時，BI-RADS通常判定為5類。本研究中，BI-RADS分類在4組病例中的差異無統(tǒng)計學意義。我們根據BI-RADS分類≥4A為陽性計算3種影像學診斷的誤診率，乳腺乳頭狀癌US誤診率約46.8%，MG誤診率約37.8%，MRI誤診率約14.3%。相比MRI來說，US的誤診率最高，MG次之。

US影像學是乳腺癌常用的檢查方法。US可以觀察到乳腺乳頭狀病變的囊性或實性成分以及與周圍擴張導管的關系，但對于外周細小導管US難以顯示，因而發(fā)生于外周導管的乳頭狀腫瘤很難與其他乳腺浸潤性腫瘤相鑒別。彩色多普勒超聲可以顯示乳頭狀腫瘤內血流信號、檢測腫瘤內血流阻力指數，并對腫瘤性質及類型進行初階段分析。在我們的研究中觀察到47例亞型病例中有23例可顯示血流，組間差異無統(tǒng)計學意義，IPC 亞組腫塊內檢出血流信號占比明顯高于SPC 亞組。本研究發(fā)現，US顯示腫塊內部回聲特征在組間的差異有統(tǒng)計學意義，與pDCIS亞組相比，EPC組的囊實性腫塊占比更高。有學者研究認為，EPC以復雜囊性腫塊伴囊壁內實性乳頭狀突起的特征居多［14-15］。我們的統(tǒng)計資料顯示，EPC組有50%的病例出現了典型的復雜囊實性US表現，而乳腺葉狀腫瘤、髓樣癌、粘液癌等也可以有類似表現［16］，因此在鑒別診斷中應引起重視。US顯示腫塊不規(guī)則形狀及邊界特征方面在各組之間比較無差異。IPC亞組腫塊形態(tài)不規(guī)則占比高于EPC亞組，IPC組顯示腫塊邊界不清的比例高于SPC組。SPC組多表現為圓形或不規(guī)則實性腫塊，邊緣有微分葉狀或毛刺，此種特征往往被認為具有侵襲性成分，與IPC亞組的US表現有重疊。各組間US測得腫塊的縱橫比值差異無統(tǒng)計學意義，縱橫比＜1的腫塊占大多數（82.1%，55/67），這與惡性特征不太相符，需要引起注意。

MG影像學是乳腺癌篩查的重要工具。本組研究中MG檢出腫塊26例（57.8%）、非腫塊16例（35.6%）、正常3例（6.6%）。非腫塊病例發(fā)病隱蔽，MG極易漏診，BI-RADS常診斷為0～3類。本研究中MG檢出腫塊比例最高的是IPC（72.7%）組，而pDCIS組占非腫塊的比例最高（62.5%），這與既往研究［17］的IPC占比最高不太一致，分析原因可能是與pDCIS的C型乳房占比較高有關。本研究發(fā)現，EPC、SPC及pDCIS亞組在MG檢查中顯示圓形或橢圓形腫塊為主；而IPC組在MG檢查中則顯示以不規(guī)則形腫塊為主。MG在顯示腫塊邊緣模糊或見星芒狀特征方面，SPC亞組占比遠高于pDCIS組。本研究顯示，各組間鈣化方面的比較，IPC組出現鈣化占比最高（63.6%，7/11），pDCIS亞組出現鈣化占非腫塊類亞型最高（56.25%，9/16）；鈣化類型方面，4組亞型均以良性鈣化類為主，但IPC組占可疑鈣化類最高；在鈣化分布方面，pDCIS、SPC組以良性樣分布為主，IPC組則以非良性樣分布為主。

MRI是乳腺癌重要的診斷技術，具有US和MG難以媲美的優(yōu)勢，特別是動態(tài)增強磁共振成像，能發(fā)現病灶局部擴散及伴發(fā)的同時性腫瘤，本研究與既往研究［18］的結果相似。我們發(fā)現14例中有16個異常MRI增強病灶，其中2 個病灶被US 和MG漏診，分別是1 例SPC合并IDC，1例pDCIS合并IDC。MRI動態(tài)增強掃描在各組中具有不同的成像特征，EPC、IPC亞組只顯示為腫塊增強，而其他組則均顯示為腫塊和非腫塊樣增強；EPC組的腫塊顯示均勻強化為主，而其他組的腫塊則顯示不均勻強化為主。除pDCIS外，DWI在其他組的腫塊病灶內均顯示增高信號。各亞組間ADC的比較發(fā)現，SPC亞組ADC值低于其他亞組，EPC亞組ADC值低于pDCIS亞組，差異有統(tǒng)計學意義。既往研究認為SPC 表現出最低的惡性病理ADC 值，范圍為（0.56～1.24）×10-3mm2/s［19］，也有學者測得EPC的ADC平均值為（876.3±128.5）×10-6mm2/s［20］，這些與我們的研究結果一致。在動力學曲線分類中，IPC、EPC、SPC及pDCIS組表現為流出型的比例分別為75%、66.7%、50.0%及40.0%，分析其原因可能與不同亞型病理級別相關。

本研究表明，US、MG及MRI影像學特征很難區(qū)分乳腺乳頭狀癌亞型病例。當腫塊與導管結構的形態(tài)關系密切，或表現為復雜的囊性和囊實性結構時應考慮乳頭狀病變的可能性。US和MRI在顯示腫塊的具體形態(tài)結構方面比MG更有效，對大多數囊性或囊實性病灶，MG只能顯示鈣化，US、MRI均能夠顯示囊性或囊實性病灶邊界，US可能因側邊聲影偽像影響而無法確定，而MRI可確定EPC具有典型囊內實性腫塊的形態(tài)學特征［21-22］。

由于我們的研究為回顧性設計，病例數量有限，影像學難以完全反映這種少見腫瘤的異質特征，在沒有進行組內及組間對照研究的情況下，其可靠性還需加大數據量進一步論證。

綜上所述，乳腺乳頭狀癌是很少見的乳腺癌類型之一，在影像學表現上相互重疊，在觀察腫瘤形態(tài)學特征時，US 和MRI 可以相互補充，但US 的誤診率高于MRI。MG對腫瘤鈣化類型和分布更敏感，MRI在發(fā)現腫瘤擴散及伴發(fā)的同時性腫瘤方面更有效。US顯示的腫塊內血流信號、US和MG顯示的腫塊邊緣及形態(tài)、MRI表觀擴散系數等影像特征在乳腺乳頭狀癌病理亞型病例中存在差異，這種差異可為影像醫(yī)生診斷、臨床醫(yī)生治療提供參考。