PET心肌灌注
--代謝不匹配能準確診斷阻塞性冠心病

王方虎，徐衛(wèi)平，杜東陽，程希元，路利軍，王淑俠

1廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院）核醫(yī)學科，廣東 廣州 510080；南方醫(yī)科大學2生物醫(yī)學工程學院，3公共衛(wèi)生學院，廣東 廣州 510515

冠心?。–AD）已經成為我國居民慢性病的主要死因，其發(fā)病率和死亡率正逐年上升，且呈現出年輕化的趨勢［1］，有效且準確的早期診斷對控制冠心病意義重大。冠狀動脈血管造影是臨床診斷阻塞性冠心病的“金標準”［2］，該檢查雖簡單易行，但存在有創(chuàng)、造影劑過敏、血管損傷等缺點［3-4］。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）作為一種無創(chuàng)的檢查方式［5-6］，在冠心病的診斷、危險分層和預后評價中應用逐年增長［7-10］。PET心肌灌注顯像（MPI）能夠無創(chuàng)、準確地定量測量心肌血流量（MBF）、灌注總缺陷（TPD）等臨床指標［11-12］，對阻塞性CAD的診斷和危險分層具有良好的準確性［13-14］。PET心肌代謝顯像（MMI）能夠有效、準確地評估心肌活力，可用于指導阻塞性CAD的血運重建和預后評價［15-16］。將PET-MPI與MMI相結合，可獲得PET“心肌灌注-代謝不匹配”（MIS），這一定量指標被臨床視為存活心肌的判斷標準［17］，但目前尚未用于阻塞性CAD的無創(chuàng)診斷。本研究提出將定量的PET MIS與靜息MPI相結合，通過構建冠脈血管分類的Logistic回歸模型，觀察能否進一步提高阻塞性CAD的診斷準確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年10月～2019年9月在廣東省人民醫(yī)院就診住院的疑似CAD患者97例。納入標準：均接受13N-NH3PET/CT MPI、18F-FDG PET/CT MMI和冠狀動脈血管造影三項檢查。排除標準：既往患有嚴重心臟瓣膜病、重癥心肌炎、心律不齊、圖像質量差或臨床數據缺失。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會審查，并獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 心臟PET/CT顯像

所有患者均在靜息狀態(tài)下，依次進行13N-NH3PET/CT MPI和18F-FDG PET/CT MMI。顯像前，患者需禁食至少6 h，12 h內禁止吸煙、停止服用咖啡因類飲料及藥物，48 h內停止服用心臟相關藥物。

對于13N-NH3PET/CT MPI，受檢者的13N-NH3注射劑量統(tǒng)一為20 mCi（誤差±10%），動態(tài)采集15 min，采用基于有序子集期望最大化（2次迭代，24個子集）算法和高斯濾波（FWHM=5 mm）分別重建出1幀靜態(tài)圖像、16幀心電門控圖像和21幀（12×10 s、6×30 s、2×60 s、1×180 s，10 min）動態(tài)圖像，同時在重建過程中對圖像進行衰減校正、散射校正和隨機校正。

對于18F-FDG PET/CT MMI，根據受檢者是否患有糖尿病及初始血糖值，口服25 g或50 g葡萄糖粉進行糖負荷，45 min后靜脈注射5 U或3 U胰島素，之后每隔30 min監(jiān)測1次血糖，直至受檢者血糖降至7.8 mmol/L及以下方可注射FDG 藥物，劑量系數為0.2 mCi/kg，90 min后進行20 min的靜態(tài)采集，采用有序子集期望最大化算法和高斯濾波分別重建出1幀靜態(tài)圖像和16幀心電門控圖像。

心臟PET/CT圖像采集流程如下：先進行CT定位掃描（120 kVp，10 mA），用于確定患者斷層顯像的位置；再進行15 min或20 min的PET斷層采集，最后進行CT掃描（140 kVp，80 mA），用于PET圖像的衰減校正等。

1.3 PET圖像分析

使用QPS/QGS商用軟件將斷層PET圖像自動調整為短軸、水平長軸和垂直長軸圖像，根據美國心臟協會的17段模型分別生成MPI和MMI的靶心圖。根據靶心圖分別計算出左前降支、左回旋支和右冠狀動脈的局部定量指標：（1）TPD（%）：反映心肌灌注缺損的程度；（2）MBF[mL/(min/g）]：表示單位時間內通過單位質量心肌的血流量；（3）MIS：是指心肌組織在灌注圖像中表現為灌注降低或缺損，而在代謝圖像中對18F-FDG攝取正?；蛳鄬υ黾印?/p>

1.4 冠狀動脈血管造影

所有患者均在PET/CT檢查的1月內按照臨床標準進行檢查。心內科醫(yī)師根據造影圖像判斷每支冠狀動脈是否存在狹窄以及狹窄程度。判定患有阻塞性CAD的標準為至少存在一支冠狀動脈的直徑狹窄≥75%［12］。

1.5 數據劃分與模型構建

將97 例患者按照5：3 隨機劃分為訓練集（n=61，183支血管）和測試集（n=36，108支血管），訓練集用于模型訓練，測試集用于模型的性能評估與比較。

采用單變量和多變量的Logistic回歸分析來評估TPD、MBF和MIS預測阻塞性CAD的能力。首先，在單變量Logistic回歸分析中，將ROC曲線上敏感度和特異性相等的點確定為指標的最佳截斷值。其次，建立3個Logistic回歸分類模型，分別為：Model_1（包含TPD和MBF）、Model_2（僅包含MIS）、Model_3（包含TPD、MBF和MIS）；采用ROC曲線下面積（AUC）評價模型性能，并使用Delong檢驗［18］比較模型間的差異是否有統(tǒng)計學意義。最后，采用CART算法構建決策樹用于快速判斷血管是否存在狹窄、患者是否患有阻塞性CAD。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0和MedCalc15.2.2軟件對各項數據資料進行統(tǒng)計學分析，計數資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床特征

冠狀動脈血管造影結果顯示，97例患者中，有阻塞性CAD 患者87 例（94%），非阻塞性CAD 患者10 例（6%）。與非阻塞性CAD患者相比，阻塞性CAD患者中男性更多，且舒張壓和收縮壓更高（P＜0.05，表1）。

表1 97例患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 97 patients(Mean±SD)

2.2 阻塞性CAD的有效預測因子

在訓練集的183支血管中，有101支（55%）狹窄≥75%，診斷為阻塞性CAD；剩余82支（45%）血管狹窄＜75%，診斷為非阻塞性CAD。與非阻塞性CAD的血管相比，阻塞性CAD 的血管具有更高的TPD、MIS 和更低的MBF，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表2）。

表2 定量指標TPD、MBF和MIS在訓練集兩類血管中的差異性比較Tab.2 Comparison of the three indicators (TPD,MBF and MIS) in vessels with and without obstructive CAD on the training set(Mean±SD)

在單變量Logistic回歸分析中，TPD、MBF和MIS在測試集中的AUC 值分別為：0.735（95%CI：0.642～0.816）、0.758（95%CI：0.666～0.835）和0.823（95%CI：0.737～0.889），均為阻塞性CAD的有效預測因子。根據單變量模型的敏感度和特異性曲線（圖1），確定了TPD、MBF和MIS在鑒別阻塞性CAD時的最佳截斷值分別為：6%、0.65 mL/min/g、9%。

圖1 MIS在鑒別阻塞性CAD時的敏感度和特異性曲線Fig.1 Sensitivity and specificity for the identification of obstructive CAD using regional MIS.

2.3 MIS對阻塞性CAD的診斷價值

經Logistic 回歸算法分別訓練后，Model_1、Model_2 和Model_3 在測試集上的AUC 值分別為0.766（95%CI：0.674～0.842）、0.823（95%CI：0.737～0.889）和0.839（95%CI：0.756～0.903）（圖2）。與Model_1相比，Model_2的AUC值雖有所提高，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.272）；而Model_3的AUC值較Model_1顯著提高（P=0.0034）。AUC值愈大，模型的診斷性能愈高，因此MIS的引入，提升了模型對阻塞性CAD的診斷準確性。

圖2 三個模型在測試集上的ROC曲線Fig.2 ROC curves of the three models on the validation set.

2.4 MIS與TPD、MBF間的關系

根據TPD、MBF和MIS的最佳截斷值，對訓練集中的183支血管進行分組分類（圖3）。在85支MBF＞0.65 mL/min/g的冠脈血管中，隨著MIS的增高，阻塞性CAD的發(fā)病率在兩組TPD中均升高（50%vs16%和72.2%vs0）；相似地，當MBF≤0.65 mL/min/g時，在兩組TPD中，MIS≥9%血管的發(fā)病率均高于MIS＜9%的血管（70%vs36.4%和94.2%vs57.1%）。采用Spearman 相關性分析，證實MIS與局部TPD成正比（r=0.71），與局部MBF成反比（r=-0.33）。

圖3 當冠脈血管的MBF＞0.65 mL/min/g（A）及MBF≤0.65 mL/min/g（B）時，阻塞性CAD在不同TPD和MIS組別中的發(fā)病率Fig.3 Prevalence of obstructive CAD across different categories of TPD and MIS in vessels with MBF＞0.65 mL/min/g(A)and MBF≤0.65 mL/min/g(B).

2.5 決策樹

根據TPD、MBF和MIS的最佳截斷值，構建了冠脈血管分類的決策樹（圖4）。該決策樹共有3個節(jié)點，4個分支，其中局部MIS值作為根節(jié)點，當MIS＜9%時，決策樹不再進行分裂，當MIS≥9%時，則根據TPD和MBF繼續(xù)分裂。將構建的決策樹應用于測試集的108支冠脈血管，4個分支的預測準確率分別為：46%、68%、78%和96%，可見，隨著節(jié)點的分裂，決策樹的預測準確率逐漸升高。

圖4 基于TPD、MBF和MIS的最佳截斷值，構建的冠脈血管分類的決策樹Fig.4 Decision tree for the identification of obstructive CAD based on the best trade-off values of TPD,MBF and MIS.

3 討論

核醫(yī)學科醫(yī)生傳統(tǒng)上依靠視覺評價和半定量分析對PET圖像做出解釋和判斷［19-20］，該方法雖簡單易行，但受醫(yī)生個人主觀影響較大，且醫(yī)生間因臨床經驗不同，對圖像做出的判斷和解釋差異性較大，從而使得該方法的診斷準確性較低［21］。近年國內外多項研究證實PET MPI定量分析能夠顯著提升阻塞性CAD診斷的準確性。如有學者將定量的心肌血流儲備分數與負荷狀態(tài)下的MBF、TPD相結合，構建多變量的Logistic回歸模型用于阻塞性CAD 的診斷分析，結果顯示模型的AUC值由0.790提升至0.875（P＜0.05），且重分類改善指標為0.99，提示模型的診斷準確率顯著提高［12］。有學者在MBF和心肌血流儲備分數的局部量化分析中引入運動校正，結果顯示校正后的局部負荷MBF和心肌血流儲備分數改善了阻塞性CAD的診斷性能［22］。但是，以上研究均需患者在靜息和負荷兩種狀態(tài)下進行檢查，對于中重度患者而言，負荷檢查容易導致心臟不良事件，如致命性心律不齊、心源性休克等，醫(yī)生和患者都需要承擔巨大的心理壓力和醫(yī)療風險。因此，我國臨床核醫(yī)學科室（以廣東省人民醫(yī)院為例）大多采用靜息PET MPI與MMI相結合的方式，對阻塞性CAD患者的心肌存活情況進行判定，且并未將其用于阻塞性CAD的無創(chuàng)診斷。本研究嘗試將靜息PET MPI和MMI相結合，評估定量的PET MIS指標對阻塞性CAD診斷的價值。

當把阻塞性CAD定義為血管狹窄≥75%時，單變量Logistic回歸分析結果顯示TPD、MBF和MIS均為阻塞性CAD的有效預測因子，與既往研究結果相符合［11-12］。與Model_1相比，Model_2的AUC值雖有所增加，而差異無統(tǒng)計學意義，說明單獨的MIS指標可用于阻塞性CAD的診斷，但并不能提高診斷的準確性。包含MIS指標的Model_3經訓練后在測試集上性能最優(yōu)，獲得了最高的AUC值（0.839），且與Model_1之間的差異有統(tǒng)計學意義，說明定量的MIS為阻塞性CAD的診斷提供了更多有用信息，能夠進一步提升模型的診斷性能。與文獻［12］相比，本研究所提出模型的AUC值雖然略低（0.839vs0.875），但是兩者之間仍有可比性，且本研究僅需患者在靜息狀態(tài)下進行檢查，避免了負荷檢查導致的心臟不良事件，降低了醫(yī)生和患者的風險。

此外，基于Model_3構建的決策樹，在測試集中表現出較高的準確度，隨著節(jié)點的增多，決策準確度也隨之升高，最高達到了96%。因此，在臨床診斷阻塞性CAD時，除了定量的灌注顯像指標之外，也可以將量化的MIS納入診斷依據的行列，綜合衡量，可提高診斷的準確性。

本研究有一定的局限性：首先，這是一項單中心的回顧性分析，可能會導致對結果的偏倚，故亟需開展多中心或者大樣本研究；其次，本研究未包含PET負荷實驗，因此未能評估MIS和靜息MPI聯合顯像相較于負荷顯像的優(yōu)劣勢。

綜上所述，局部量化的PET MIS是阻塞性CAD的有效預測因子，將其與MPI相結合能夠進一步提升阻塞性CAD診斷的準確性，能夠為疑似病例的早期診斷提供有用的臨床信息。