讓老百姓用得起基因治療
——記李華鵬博士和他的派真生物技術(shù)有限公司

文/萬紹山

[導讀]

2014年12月，一家名叫派真生物（PackGene）的創(chuàng)業(yè)公司在廣州科學城起步。它用8年的時間不斷裂變、蝶變，實現(xiàn)跨越式發(fā)展，從初創(chuàng)時的僅3人到今天的300多名員工；從最初160平方米的辦公實驗場地到如今8000多平方米的生產(chǎn)廠房；從180萬元創(chuàng)辦資金到目前已完成五輪總計數(shù)億元的融資；從GMP平臺搭建到全亞洲 產(chǎn)能最大的腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus,AAV）基因治療CDMO（定制研發(fā)生產(chǎn)機構(gòu)）企業(yè)……八年里發(fā)生了怎樣的創(chuàng)新勵志故事，讓我們一起走近企業(yè)創(chuàng)始人李華鵬博士和他的派真生物。

李華鵬博士

科研：“從事生物醫(yī)學研究能從疾病根源上解決問題”

派真生物是一家以基因治療藥物生產(chǎn)和載體研發(fā)為切入口的基因藥物產(chǎn)業(yè)化平臺，創(chuàng)始人李華鵬博士是國內(nèi)為數(shù)不多既擅長AAV分子層面研究，又掌握大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)的專業(yè)人才。他在生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究長達22年，在20載如一日的科研路上，他靜心專注學術(shù)的同時又不失濟世情懷，因此一路走來，既興味盎然又沉穩(wěn)踏實。

1996年，李華鵬受“21世紀是生物的世紀”這句科學預言的影響，在高考志愿填報時選擇了生物學而沒有遵從父愿學醫(yī)，他堅定地認為“生物學研究能從疾病根源上解決問題，能救治更多病人?！?000年從中山大學生物系本科畢業(yè)后，李華鵬在母校繼續(xù)攻讀分子遺傳學碩士，研究方向是通過基因工程手段改造植物，以提升植物的抗蟲害能力。碩士畢業(yè)后，李華鵬在實驗室工作了兩年，期間，他將研究對象從植物轉(zhuǎn)向人。2006年，李華鵬考入中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攻讀博士，師從裴端卿院長從事干細胞與癌癥方向的研究，在這里，他對以AAV為載體裝載正?；蛑委熀币姴〕錆M了興趣，并調(diào)整了自己的研究方向。2010年12月，憑著對AAV研究的強烈興趣，李華鵬選擇到美國麻省大學醫(yī)學院（UMass Medical School）基因治療中心進行博士后研究，從此在這個領(lǐng)域越鉆越深。他在完成第一輪博士后研究后，又到該校癌癥分子生物學部開始了第二輪博士后，主攻以AAV作為關(guān)鍵工具做眼科腫瘤疾病的機理研究。雖然求學的歷程和科研之路比較漫長，甚至較為艱苦，但李華鵬始終沒有忘記當年高考填報志愿時的初衷——“用所學的知識救治更多的人”。

派真生物公司外景

派真生物QC實驗室

創(chuàng)業(yè)：科研逐夢路上一次水到渠成的選擇

在科研逐夢的路上，李華鵬的研究方向雖不斷調(diào)整，但研究的指向卻是越來越明晰——那就是離臨床越近越好，這樣就能夠救治患者。剛進入基因治療研究領(lǐng)域時，李華鵬一度想研發(fā)一種罕見病的基因治療藥物，但一個發(fā)現(xiàn)讓他改變了主意。在麻省大學醫(yī)學院基因治療中心有一個專為學校實驗室提供基因治療載體AAV定制包裝的地方。由于AAV包裝技術(shù)門檻高，市面上獲得足夠的高質(zhì)量AAV比較難，所以哈佛醫(yī)學院、麻省理工學院等高校研究機構(gòu)以及一些大型藥企，如默沙東等，都會從這里定制。由此，李華鵬看到了定制包裝AAV載體的前景，“如果能做一個大的AAV病毒載體包裝的CDMO平臺，就可以助力更多基因治療藥企，從而推動整個基因治療領(lǐng)域的發(fā)展?！?/p>

明確了目標，2014年12月，李華鵬拉上大學同學，用拼湊的180萬元啟動資金在廣州國際企業(yè)孵化器一間不到160平方米的房子里成立了派真生物?！芭烧妗敝怯伞癙ackGene”音譯而來，表達的正是“包裝+基因”的意思。有趣的是，公司的地址正是李華鵬當年讀博時的臨時院址。在自己開始AAV研究的地方開啟AAV定制服務創(chuàng)業(yè)之路，對李華鵬來說意義非凡。

然而，這次創(chuàng)業(yè)既沒有成熟的模式可以復制，也沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗可供借鑒，因為他創(chuàng)立的企業(yè)是國內(nèi)唯一的單純生產(chǎn)AAV的平臺公司，這其中的困難可想而知。公司成立后，各方面工作他都親力親為，在最關(guān)鍵的實驗儀器置備過程中，李華鵬費盡心思。AAV生產(chǎn)所需的儀器十分昂貴，如超高速離心機，便宜的一臺都要好幾十萬元，還有熒光定量的PCR儀價格也不菲?？紤]到經(jīng)費有限，李華鵬決定買二手儀器。由于當時國內(nèi)沒有專門的實驗室二手儀器市場，只得尋求二手市場成熟的美國。最終，他在美國二手設(shè)備網(wǎng)站上找到性能和價格都合適的儀器，并在評估賣家信用后下單，讓對方直接將儀器從美國西海岸的加州寄到廣州的實驗室。回想當初這一重大決定，李華鵬至今都還有些后怕，“因為沒到現(xiàn)場實地考察，萬一買回來不能用，那損失就非常大了！”

正是這樣的一些經(jīng)歷，讓李華鵬快速成長起來，他表示“如果當時所有的事情都是有了十足把握才去做，肯定會錯失時機和先機。創(chuàng)業(yè)就是擁抱不確定性，我們只能在有限條件下兼顧效率和成本作出最佳決策?！?/p>

派真生物AAV載體車間

派真生物VND生產(chǎn)車間

突破：實現(xiàn)AAV包裝效率和質(zhì)量的雙重提升

2019年年底，全球有近500家基因治療研發(fā)企業(yè)，但成熟的臨床級的AAV載體包裝供應商，在國外不足10家，國內(nèi)更是鳳毛麟角。供求懸殊的數(shù)字表明，全球AAV病毒載體產(chǎn)能緊張，所以，病毒載體的生產(chǎn)能力成為基因治療發(fā)展的關(guān)鍵。要執(zhí)牛耳必先做牛人！對此，李華鵬有著清醒的認識，“初創(chuàng)公司要發(fā)展，關(guān)鍵是要在生產(chǎn)技術(shù)上有突破，要在生產(chǎn)成本上有優(yōu)勢。”

于是，李華鵬在兩個方面進行了突破：一是改造當時廣泛應用的三質(zhì)粒轉(zhuǎn)染生產(chǎn)體系，二是改造當時的生產(chǎn)工藝。但相關(guān)研究并不順利，有半年時間他們生產(chǎn)的AAV連基本的滴度都上不去，純度也成問題。李華鵬及其團隊沒有氣餒，做了一系列不同載體改造，反反復復進行驗證和優(yōu)化，接著，他們又花了幾個月的時間打磨上游的轉(zhuǎn)染方法和參數(shù)，又做了數(shù)十輪的實驗……最終，經(jīng)過數(shù)月潛心探索、實驗、驗證、優(yōu)化，派真生物實現(xiàn)了AAV包裝效率和質(zhì)量的雙重提升。通過技術(shù)改進，一方面使上游的載體改造取得了突破，大大提高了產(chǎn)率；另一方面通過對下游的工藝改造，提高了質(zhì)量并簡化了流程。在交付周期上，派真生物實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，研究級的AAV交付周期由1個月～2個月縮短為1周～2周，大大領(lǐng)先于同行。

通過持續(xù)創(chuàng)新，李華鵬及其團隊為公司注入了蓬勃生長的基因和力量，使得派真生物快速成長壯大。目前，派真生物已有研發(fā)人員53人，占到公司總?cè)藬?shù)的20%，其中博士13人、碩士27人；研發(fā)經(jīng)費投入逐年遞增，2021年達到2800萬元，同比增長155%。截至目前，派真生物已獲授權(quán)專利22項，6項專利正在申請中。此外，派真生物還與中國食品藥品檢定院合作完成了中國第一個AAV國家標準品的制備，并作為協(xié)作標定單位參與了標準品的標定。

蝶變：打造亞洲產(chǎn)能最大的AAV基因治療CDMO企業(yè)

2018年，派真生物在行業(yè)內(nèi)聲名漸起，隨著研發(fā)投入加大、人才聚集增多、生產(chǎn)規(guī)模擴大，企業(yè)發(fā)展資金開始捉襟見肘。李華鵬意識到，持續(xù)充足的資金流是初創(chuàng)企業(yè)的有源之水，此時的派真生物需要融資才能飛得更高更遠。但融資的過程卻讓他身心疲憊，甚至有些無奈，因為很多投資人在實地考察中看到派真生物人員少、場地小的實情后都因沒有足夠的信心而放棄了投資計劃。

第一筆融資發(fā)生在2019年，投資方是凱泰資本，一位有著北京大學生物學博士背景的老總專門負責該項目。這是李華鵬接觸到的投資人中對基因治療和AAV了解最深的，對方非常理解派真生物所做事情及其意義，并對公司清晰的定位、發(fā)展突破性技術(shù)的潛力以及創(chuàng)業(yè)者精神都十分認同，因此，李華鵬在經(jīng)過不懈努力后最終促成了這筆融資。當年7月，派真生物獲得了凱泰Pre-A輪融資1200萬元。第一筆融資對派真生物來說不啻是一場及時雨，幫助企業(yè)開始搭建GMP體系。

隨著AAV領(lǐng)域越來越熱，越來越多的投資人開始真正了解派真生物，一筆筆投資也接踵而至——2020年3月，騰業(yè)創(chuàng)投，完成了A輪融資；2020年8月，凱輝基金、元禾原點，完成B輪融資；2020年8月，紅杉資本，完成B+輪融資；2021年3月，招銀國際，完成Pre-C輪融資。至此，五輪融資為派真生物融得數(shù)億元投資，助力企業(yè)走向更廣闊的天地。

在GMP體系搭建后，派真生物的技術(shù)平臺得到驗證，公司發(fā)展面臨如何實現(xiàn)AAV的產(chǎn)業(yè)化和規(guī)?；?，這也是基因治療行業(yè)面臨的難題。2019年年底，李華鵬下決心建造屬于自己的足夠大、足夠?qū)I(yè)、足夠超前的AAV生產(chǎn)車間。起初，這一決定遭到部分團隊成員的反對，但他以其專業(yè)性、洞察力和前瞻性說服了伙伴們。2020年8月底，經(jīng)過一番周折和努力后，公司選定了場地，然后緊鑼密鼓、夜以繼日地開始建設(shè)，僅用9個月時間就完成了建廠房、訂設(shè)備、安裝設(shè)備、調(diào)試設(shè)備、廠房驗證……2021年5月，新工廠完成驗收。派真生物的生產(chǎn)基地面積為8000平方米，同時符合中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA、日本MHLW的cGMP要求，配置了產(chǎn)能為4000L的全球領(lǐng)先基因治療規(guī)?；a(chǎn)平臺，可以滿足全球合作伙伴從創(chuàng)新概念到IND（investigational new drug，新藥臨床研究審核）申報、臨床樣品生產(chǎn)，再到商業(yè)化生產(chǎn)的基因治療藥物開發(fā)需求。派真生物又打贏了一場硬仗，并當之無愧地成為目前亞洲產(chǎn)能最大的AAV基因治療CDMO企業(yè)。

愿景：讓老百姓用得起基因治療

征途如虹，踔厲前行。2019年，派真生物被評為廣東省高新技術(shù)企業(yè)；2020年，獲評2020年度中國醫(yī)療及健康服務產(chǎn)業(yè)最佳生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資案例TOP10；2021年，入選廣州市“專精特新”（兩高四新）企業(yè)，同時被認定為黃埔區(qū)瞪羚培育企業(yè)；在2021年擬上市企業(yè)“領(lǐng)頭羊”評選中，獲評“最受資本關(guān)注領(lǐng)頭羊”；2021年年底，德勤“2021中國高科技高成長50強及明日之星”榜單正式發(fā)布，憑借在基因治療載體領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新和卓越表現(xiàn)，派真生物成功入選50強。諸多榮譽讓大家堅信，在廣州開發(fā)區(qū)這片創(chuàng)新熱土上，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域這片藍海中，派真生物會繼續(xù)在基因治療CDMO行業(yè)中劈波斬浪、乘風前行，加速推動全球基因治療研究成果產(chǎn)業(yè)化。

談及派真生物的未來及愿景，李華鵬底氣十足地表示，“技術(shù)創(chuàng)新和規(guī)?；瘜⑹冀K是派真生物關(guān)注的重點，我們的目的就是大幅降低生產(chǎn)成本，并最終降低基因治療藥物的成本，讓基因治療不再遙不可及，讓老百姓用得起基因治療?！?/p>