呼出氣一氧化氮測定在哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床應用

王玥

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，江蘇 淮安 223300

引言

在臨床中，哮喘-慢阻肺重疊綜合征（Asthma-COPD Overlap Syndrome，ACOS）患者會出現(xiàn)持續(xù)性氣流受限特征，其較慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者病發(fā)快，肺功能惡化程度更顯著，生存質(zhì)量更差，存在根治難、預后差、醫(yī)療資源花費大等問題。有研究表明[1-3]，ACOS患者氣道嗜酸粒性細胞（Eosinophilic Granulocyte，EOS）炎癥程度、免疫球蛋白（Immunoglobin E，IgE）衰減情況較哮喘患者高，還呈現(xiàn)出高氣道應激性，甚至危及生命。而其診斷需要綜合考慮患者的癥狀體征、肺功能測試、對激素治療反應以及氣道高反應測定等[4-8]。常規(guī)診斷一般采用納庫侖一氧化氮（Nitric Oxide，NO）分析儀檢測方法，其較支氣管激發(fā)試驗檢測簡單、可靠，但存在檢測精度欠佳、與肺功能測試和氣道高反應性測量的協(xié)調(diào)性較差等缺點。鑒于此，本研究通過應用一款新型呼出氣一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide，F(xiàn)eNO）測定設備探討其在ACOS治療中的價值，以期實現(xiàn)反映ACOS的疾病情況和治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

隨機選取2020年1月至2021年12月于我院確診為ACOS的患者（病例組）、哮喘患者（常規(guī)組1組）、慢阻肺患者（常規(guī)組2組）各100例為研究對象。3組基礎資料如下：① 病例組男性65例、女性35例，年齡50～74歲，平均年齡為（66.32±5.62）歲，患有哮喘平均時間為（6.39±1.63）年，慢阻肺患病平均時間為（7.23±1.7）年；② 常規(guī)1組，男性50例、女性50例，年齡52～75歲，平均年齡為（67.43±6.12）歲，患有哮喘平均時間為（6.28±1.54）年；③ 常規(guī)2組男性71例、女性29例，年齡49～76歲，平均年齡為（66.31±5.42）歲，患有慢阻肺時間平均時間為（6.81±1.54）年。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（202101221-1），患者及其家屬均同意并簽署知情同意書。

納入標準：① 年齡＞18歲；② 意識清晰，可進行正常溝通；③ 對本研究內(nèi)容知曉，簽署知情同意書；④ 哮喘患者均符合《支氣管哮喘防治指南（2020版）》[9]中的診斷標準；慢阻肺患者診斷標準符合《2017年更新版慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南》[10]；ACOS診斷標準參照GINA2019[11]，IgE水平明顯升高、第1秒用力呼氣容積（Forced Expiratory Volume in One Second，F(xiàn)EV1）增加幅度＜12%且絕對值≤200 mL、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（Forced Expiratory Volume in One Second Prediction，F(xiàn)EV1%pred）＜80%、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比例（Forced Expiratory Volume in One Second/Forced Vital Capacity，F(xiàn)EV1/FVC）＜70%。

排除標準：① 確診患者入組前存在上呼吸道感染或肺部感染疾病；② 存在器質(zhì)性疾病史或檢查依從性不足[12]；③ 患者在過去3個月中，患嚴重心腦血管疾病者或表現(xiàn)出嚴重抗藥性[13]。

1.2 設備與方法

本研究應用新型可快速測定FeNO的醫(yī)療設備，測定系統(tǒng)為NIOX VERO，通過精準化學發(fā)光原理進行工作，其主機由顯示器、外殼組成，附件包括呼吸手柄和手柄帽、NO傳感器、一次性吹嘴、充電電源、USB數(shù)據(jù)線、電源適配器和電源線等，見圖1。該設備較以往的FeNO檢測分析儀實現(xiàn)了動態(tài)測定，還可以判斷預后和評價抗感染治療的效果，有引導精確治療、高效控制及提供個性化數(shù)據(jù)管理的優(yōu)點。

圖1 新型快速測定FeNO設備

具體測定方法為：用FeNO監(jiān)測法對患者進行檢測，首先使受檢者心情放松并挺腰坐直在檢測座位上，夾住鼻腔，讓口腔與咬合器有效連接，保證咬合器與肺量計連接良好，引導患者進行4～5次平靜呼吸后進行完全吸氣、快速并用力完全呼氣，反復3次，每次休息3～5 min。統(tǒng)計3組患者治療前與治愈后的肺部功能性指標值；結(jié)合3組患者疾病情況，分別給予對癥診治。對于哮喘患者FEV1低于正常水平50%以及慢阻肺患者的治療，應用320 mg/吸的布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB，國藥準字H20110556）進行治療，結(jié)合患者哮喘發(fā)病次數(shù)、疾病嚴重情況明確藥物使用劑量，達到調(diào)節(jié)哮喘癥狀的目的。對ACOS患者使用吸入糖皮質(zhì)激素（Inhaled Corticosteroid，ICS）添加長效β受體激動劑診治，對3組患者進行連續(xù)30 d的診斷和治療記錄。

1.3 觀察指標

3組患者接受對癥治療，同時將其治療前后呼吸功能指標進行統(tǒng)計和對比，將治療前后實驗室指標改變情況進行記錄和對比，探究呼吸功能指標、實驗室指標與FeNO的相關性。治療前后由專業(yè)的醫(yī)護人員于早上起床后1 h內(nèi)對患者進行靜脈血采集，在采集患者血液樣本之前對患者開展健康宣教，讓患者了解在采集血液樣本前應保持空腹狀態(tài)。利用新型的FeNO測定設備檢測指標[15]，并檢測血液中EOS及嗜酸性粒細胞比率（Eosinophilic Granulocyte Ratio，EOS-R）水平，對C-反應蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）水平檢測應用酶聯(lián)免疫吸附法[14]。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究獲取的全部信息使用SPSS 22.0軟件進行整理和分析，計量資料用±s表示，計數(shù)資料用n（%）表示，組間數(shù)據(jù)對比應用χ2檢驗，3組間比較用方差分析，組間兩兩對比用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般情況比較

3組患者的mMRC分級均為Ⅱ級，其組間的性別比例、平均年齡及體質(zhì)量指數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較（n=100，±s）

表1 3組患者一般資料比較（n=100，±s）

組別 性別（女/男）年齡/歲體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2）ACT評分/分CAT評分/分病例組 35/65 9.20±2.2常規(guī)1組 50/50 66.32±5.62 24.42±2.52 11.20±2.2 8.30±1.6 F/Z值 7.432 1.263 2.079 114.7 6.931 P值 0.112 0.284 0.127 ＜0.001 0.001 8.90±1.3常規(guī)2組 39/61 67.43±6.12 23.81±2.68 14.90±2.3 66.31±5.42 23.72±2.72 15.30±1.8

2.2 3組患者治療前后肺功能指標情況

病例組患者殘氣量（Residual Volume，RV）/肺總量（Total Lung Capacity，TLC）指標在實施治療前后均高于其他組，常規(guī)1組和常規(guī)2組RV/TLC水平對比，常規(guī)2組顯著偏高，組間數(shù)據(jù)對比差異顯著（P＜0.05）。病例組患者在診療前后FEV1/FVC及FEV1%pred都低于其他2組，常規(guī)1組和常規(guī)2組的FEV1/FVC、FEV1%pred相比，常規(guī)2組水平明顯較高（P＜0.05），見表 2。

表2 3組患者診治前后肺功能指標變化對比表（n=100，±s）

表2 3組患者診治前后肺功能指標變化對比表（n=100，±s）

注：FEV1%pred為第1秒用力呼氣容積占預計值百分比；RV/TLC為殘氣量占肺總量的比例；FEV1/FVC為第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比例。同組病例實施治療前后對比，aP＜0.05，F(xiàn)值和Z值表示的是治療后3組對比的統(tǒng)計值。

組別 F EV1%pred RV/TLC FEV1/FVC常規(guī)1組 治療前 52.67±5.72 32.35±3.69 55.12±5.86治療后 59.31±60.10a27.63±2.88a65.56±6.34a常規(guī)2組 治療前 59.96±6.52 43.52±4.55 62.14±6.42治療后 66.51±6.52a 30.72±3.70a73.53±6.74a病例組 治療前 49.77±5.41 45.93±5.24 49.36±5.13治療后 56.62±5.72 41.26±4.68 60.52±6.04 t值 17.436 8.146 8.162 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 實驗室指標情況

通過記錄和對比，病例組指標均高于其他2組，常規(guī)1組和常規(guī)2組指標對比，常規(guī)2組偏高（P＜0.05），見表3。

2.4 分析ACOS與FeNO、肺功能、實驗室指標間關聯(lián)性

根據(jù)表3所取得的3組實驗室指標治療前后對比數(shù)據(jù)，采用SPSS 22.0軟件進行變量之間線性相關程度的量的分析，結(jié)果得出ACOS患者FeNO和EOS間呈正相關性（r=0.757，P=0.012）。

2.5 FeNO診斷的敏感度、特異性分析

由表3可知，病例組FeNO誘導痰中EOS數(shù)值均較常規(guī)1組、常規(guī)2組高，為進一步驗證FeNO診斷效果，采用ROC曲線下面積為0.857，P＜0.05時，以30 ppb單位節(jié)點為標準，所得FeNO診斷哮喘、慢阻肺癥及ACOS的數(shù)值如圖2所示，發(fā)現(xiàn)FeNO診斷對于以上3種病癥均具有較高的診斷價值，其中FeNO對于病例組的診斷敏感度達89.7%，特異性達88.3%（圖2c），表明了存在支氣管哮喘炎癥的客觀特征，也就是顯著的EOS呈現(xiàn)增多態(tài)勢。

表3 3組實驗室指標治療前后對比表（n=100，±s）

表3 3組實驗室指標治療前后對比表（n=100，±s）

注：FeNO為呼出氣一氧化氮；EOS為嗜酸性粒細胞；EOS-R為嗜酸性粒細胞比率；CRP為C-反應蛋白；PCT為降鈣素原。3組對比，aP＜0.05；同組病例實施治療前后對比，bP＜0.05。

組別 時間 FeNO/ppd EOS/（pg/mL） EOS-R CRP/（ng/mL） PCT/（mg/L）常規(guī)1組 治療前 0.12±0.02 1.01±0.50 14.35±4.31 0.24±0.07 4.52±1.01治療后 0.07±0.02ab 0.82±0.34ab 9.67±2.12ab 0.12±0.02ab 2.36±0.92ab常規(guī)2組 治療前 0.17±0.05 1.28±0.63 20.22±7.12 0.53±0.16 23.11±8.23治療后 0.10±0.03ab 1.02±0.54ab 12.63±3.31ab 0.35±0.10ab 15.45±2.74ab病例組 治療前 0.22±0.06 2.65±1.02 52.15±9.57 1.62±0.94 43.34±21.11治療后 0.14±0.04a 2.22±0.87a 24.31±6.41a 1.23±0.56a 25.16±5.67a

圖2 3組FeNO診斷的ROC曲線對比

3 討論

ACOS屬于呼吸內(nèi)科范圍，由于近年來發(fā)病率的持續(xù)上升，引起了醫(yī)學界的高度重視。該病好發(fā)于中老年人群，患者通常會伴有吸煙史，而哮喘也屬于呼吸疾病范疇，常發(fā)于兒童群體，患有哮喘病癥狀變化速度快，一般情況下會出現(xiàn)濕疹以及過敏性鼻炎等癥狀。截至目前，對ACOS患者診斷的過程中，臨床主要依據(jù)哮喘疾病和慢阻肺表征的數(shù)目進行鑒別，當哮喘和慢阻肺疾病表征滿足≥3個，便可將其定義為ACOS患者，其存在較高誤診率和缺乏延續(xù)管理的科學參照性[16-18]。隨著科學技術的發(fā)展，不斷研發(fā)出更高精尖的醫(yī)療設備，將ACOS患者臨床特征更準確地定義為持續(xù)性氣流受阻，且能通過FeNO設備快速測定，從而精準獲取患者炎癥因子以及肺功能指標進行監(jiān)測。而NO作為一項生物標記物，其水平可以反映氣道的炎癥及高反應性，具有較高的敏感性和特異性，是近年來開展的一項新型、無創(chuàng)的檢查項目[19-20]。

通過該新型快速測定FeNO醫(yī)療設備的應用，除了在ACOS測定上表現(xiàn)出其無創(chuàng)、便捷、重復性好等優(yōu)點，還在臨床上有精確、定量的氣道炎癥測量值，可更有效地對哮喘進行診斷和管理。本研究成果主要體現(xiàn)如下。

（1）能夠通過氣道炎癥的客觀測定發(fā)現(xiàn)對激素有反應的患者，設備能準確反映出患者氣道炎癥的狀態(tài)特征。本研究3組實驗室指標結(jié)果顯示，ACOS病例組誘導痰中EOS-R與快速測定FeNO值存在著相似的差異趨勢，表明ACOS組患者有顯著的EOS氣道炎癥，其結(jié)果數(shù)據(jù)與FeNO的測定水平存在著高度一致性。

（2）快速測定FeNO對ACOS患者診斷及ICS法治療具有重要價值。本研究結(jié)果顯示，ACOS病例組FeNO誘導痰中EOS數(shù)值較慢阻肺患者組高，其ROC曲線分析的敏感度達89.7%，特異性達88.3%，通過研究FeNO作為檢測炎性反應標記物，能反映患者的氣道炎癥水平，為正確診斷提高依據(jù)。其可作為ACOS的重要確診指標，其為ACOS治療盡早介入ICS，改善其依從性提供指引。

（3）將快速測定FeNO作為ACOS患者確診參照，再進行精確個性化治療。本研究結(jié)果表明，ACOS、慢阻肺、哮喘患者的肺功能指標、實驗室指標和FeNO水平存在較大差異（P＜0.05）。通過肺功能指標、實驗室指標以及FeNO水平提示疾病嚴重情況而言，ACOS患者同慢阻肺和哮喘患者嚴重程度對比，其病情最為嚴重。通過對3組患者連續(xù)治療30 d，每組患者的病情雖然有所緩解，ACOS患者的RV/TLC、FeNO、EOS、EOS-R、CRP、PCT得到改善，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred也趨向良好，然而ACOS患者與哮喘或慢阻肺患者對比，改善效果不夠理想。通過有關分析得出，患者EOS和FeNO間存在正相關性，表明ICS治療對穩(wěn)定期內(nèi)的ACOS效果明顯，且該快速測定FeNO可對炎癥進行評估，便于為患者定制更高效的哮喘控制方案。

4 結(jié)論

綜上所述，由于ACOS患者的臨床特征為持續(xù)性氣流受阻，而采取新型快速測定FeNO能高效便捷、無創(chuàng)及反復測定，從而精準獲取患者炎癥因子以及肺功能指標進行監(jiān)測。結(jié)合其對炎癥進行評估，引導臨床專家必要時調(diào)整或停止使用抗炎藥，能改善ICS治療依從性，并通過FeNO數(shù)值分析，為患者定制更高效的治療方案，證實ACOS患者在診治中采取新型快速測定FeNO具有較高的價值。后期研究重點在于對其開展更深層次的臨床應用和患者的個性化延續(xù)護理研究。