囊腔類肺癌的病理基礎(chǔ)與影像特征研究概況

李文超 魯繼斌

肺癌在男性惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位,在女性中居第二位,僅在乳腺癌之后[1],肺癌的高發(fā)病率和致死率嚴重威脅人類健康。隨著影像及診斷技術(shù)的不斷提高,一種特殊的肺癌被廣泛關(guān)注，其CT表現(xiàn)為肺內(nèi)充氣囊腔，壁厚多小于4 mm，常伴有肺氣腫表現(xiàn)，囊腔外周常伴有肺癌的普遍征象,但擴張的囊腔又給其帶來更多復(fù)雜變化的影像特征，容易誤診漏診，臨床上早期診斷和鑒別診斷較難[2-4]。該類肺癌無明確定論，較常用的定義為薄壁囊腔肺癌或囊腔類肺癌，為方便敘述，本文稱其為囊腔類肺癌[5-8]。據(jù)報道[9-11]，囊腔類肺癌病理發(fā)生機制較為復(fù)雜,可發(fā)展成沿囊壁生長的實性成分，病理類型以腺癌為主。囊腔類肺癌的影像表現(xiàn)和病理關(guān)聯(lián)及其進展模式還有待進一步闡明?，F(xiàn)就囊腔類肺癌的臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)與發(fā)生機制、囊腔及外周特征予以綜述。

1 臨床表現(xiàn)

國內(nèi)外文獻[12-13]報道中，囊腔類肺癌大多為囊壁厚度小于4 mm的肺腺癌，發(fā)病率較低，各肺葉發(fā)生率無顯著差異，中老年多見，男性多于女性，多數(shù)患者無臨床癥狀，主要見于當前或之前吸煙者，部分病例可合并有肺氣腫。Guo等[14]報道了321例囊腔類病變患者，其中15例為肺癌且壁厚小于4 mm，囊腔類表現(xiàn)的病灶惡變率約為4.7%。Shen等[15]報道了10 835例肺癌病例，其中囊腔類肺癌123例，約占1.1%，且30.9%(38/123)并發(fā)肺氣腫。陳光文等[16]報道的19例囊腔型肺癌中，其中11例有肺氣腫表現(xiàn)。有研究[17]指出，肺氣腫患者的囊腔可能會降低肺通氣和肺清除率，導(dǎo)致致癌物質(zhì)沉積，從而增加患肺癌的風(fēng)險。因此對于并發(fā)肺氣腫的患者，應(yīng)更加警惕，注意隨訪。劉琳等[18]發(fā)現(xiàn)一些囊腔病灶最終會發(fā)展為實性結(jié)節(jié)或腫塊，囊腔類肺癌的發(fā)生率可能被低估，其早期隨訪與診斷可能被忽視。

肺氣腫和囊腔類肺癌的關(guān)系并不明確，但從現(xiàn)有報道來看，囊腔類肺癌患者中伴發(fā)肺氣腫者較多，考慮到肺氣腫患者的肺組織結(jié)構(gòu)薄弱，腫瘤細胞生長更容易破壞肺泡和細支氣管結(jié)構(gòu)，從而擴張形成囊腔。為驗證肺氣腫對囊腔類肺癌形成的作用，可以對比分析囊腔類肺癌和非囊腔類肺癌患者并發(fā)肺氣腫的發(fā)生率。

2 病理表現(xiàn)與發(fā)生機制

2.1 病理表現(xiàn) 囊腔類肺癌以腺癌為主。Shen等[15]報道的123例囊腔類肺癌患者中，117例為浸潤性腺癌，浸潤成分以附壁型、腺泡型和乳頭型為主。馮會等[19]報道的55例囊腔類肺癌患者中，51例為浸潤性腺癌，浸潤成分以腺泡型為主。代平等[20]報道的50例囊腔類肺癌均為腺癌，其中浸潤前病變和微浸潤腺癌共28例，浸潤性腺癌22例。劉展等[5]報道了26例囊腔類肺癌均為浸潤性腺癌，浸潤成分以附壁型和腺泡型為主。劉富富等[21]報道的62例囊腔類肺癌中，59例為腺癌，其中浸潤前病變和微浸潤腺癌共14例，浸潤性腺癌45例。故對囊腔類肺癌的病理和發(fā)生機制研究應(yīng)該置于肺腺癌的研究系統(tǒng)中，推測囊腔類肺癌更符合肺腺癌發(fā)展過程中的一類變異表現(xiàn)。

2.2 發(fā)生機制 囊腔類肺癌的病理發(fā)生機制尚缺乏統(tǒng)一觀點，對其囊腔形成機制目前有兩種推斷。

①活瓣阻塞機制：腫瘤細胞的浸潤性生長導(dǎo)致細支氣管和肺泡的壁增厚，引起小氣道狹窄從而形成活瓣阻塞效應(yīng)，使狹窄小氣道遠端肺組織的含氣量增加，壓力上升，隨著肺泡壁的彈力纖維被破壞，肺泡腔逐漸增大而形成囊腔[22-23]。Tan等[24]對93例囊腔類腺癌的病理組織進行了HE染色，其中57例患者的腫瘤細胞形成了豐富的纖維組織，產(chǎn)生壓力壓迫與囊腔相鄰近的支氣管，34例患者的細支氣管壁直接被腫瘤細胞浸潤，引起閉塞。戚元剛等[25]報道也提出了由于腫瘤細胞浸潤性生長，對肺泡壁和支氣管壁產(chǎn)生壓迫，從而造成支氣管壁狹窄的觀點。

②原有空腔繼發(fā)：肺氣腫、肺大泡等可以導(dǎo)致肺組織局部通氣不足，引起致癌物質(zhì)沉積并抑制抗彈性蛋白酶活性，使得肺泡間隔被破壞而形成囊腔。李玉潔等[22]認為鑒于肺氣腫、肺大泡是肺癌的獨立危險因素，原有空腔病變上繼發(fā)的囊腔類肺癌更容易誤診、漏診，且由于細胞分化更差，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此這類病灶預(yù)后相對較差。而Jung等[26]研究指出囊腔類肺癌可伴有顯著的內(nèi)囊壁纖維化和新血管生成，預(yù)后比普通肺腺癌更差，其認為囊腔類肺癌更差的預(yù)后可能與p53基因缺失有關(guān)，缺失p53基因的腫瘤細胞會激活成纖維細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，進而導(dǎo)致腫瘤浸潤生長和新血管生成。

對于由兩種不同機制導(dǎo)致的囊腔類肺癌會產(chǎn)生差異性的預(yù)后，目前并無病例對照研究來證實，而多數(shù)報道中囊腔類肺癌為分化較好的肺腺癌可能與大部分病例為早期病例有關(guān)[5-7]。然而考慮到囊腔類肺癌對細支氣管肺泡造成破壞，形成了囊腔，病灶范圍變大，囊腔內(nèi)可能更容易積蓄腫瘤細胞，并且可能通過擴張的囊腔進行氣道播散，故在同等病理分級情況下，推測囊腔類肺癌風(fēng)險可能更大，這一猜測并未被證實。

3 囊腔及囊腔外周特征

3.1 囊腔形態(tài)與演變 囊腔的大小形態(tài)變化和囊壁實性成分浸潤生長對腫瘤的預(yù)測有提示作用。有學(xué)者[5]認可將4 mm作為薄壁與厚壁的分界，然而4 mm是用以判斷肺部囊腔類病變的良、惡性，而非區(qū)分厚壁與薄壁兩種囊腔類肺癌的標準。而有研究[27]則不認可將此類肺癌定義為薄壁囊腔肺癌，因為這類病變的的囊腔大小會隨著病變進展而增大或縮小，囊壁也可隨著病變發(fā)展而增厚增大甚至發(fā)展成為實性結(jié)節(jié)。

張彬等[6]報道的囊腔類肺癌病例中，囊腔壁不規(guī)則占100%(14/14)，囊腔伴有壁結(jié)節(jié)占50%(7/14)，增強掃描可見明顯強化，其中1例初檢誤診為感染性病變，7個月后隨訪示囊壁增厚、壁結(jié)節(jié)增大、囊腔變小、周圍實性成分增多，病理診斷為腺癌。陳光文等[16]報道中,10例囊腔類肺癌在初診時壁較薄而光滑，無囊壁增厚和壁結(jié)節(jié)，無周圍型肺癌征象，1年后復(fù)查出現(xiàn)了病灶增大、囊壁不均勻增厚、病灶周圍出現(xiàn)磨玻璃影等征象，病理證實為腺癌。代平等[20]報道中，1例囊腔病灶隨訪示囊腔增大，6例隨訪示囊腔縮小，但7例病灶的囊壁均有不均勻增厚，實性成分增大，病理結(jié)果證實均為腺癌。Fintelmann等[3]推測囊腔病灶發(fā)展趨勢為從單房向多房發(fā)展，多房囊腔中可有分隔組織或血管，可能預(yù)示腫瘤的進一步生長浸潤，多房囊腔惡性程度可能高于單房囊腔，但這一結(jié)論仍需要后續(xù)的對照研究才能證實。對比以上研究可以看出，以囊壁增厚為代表的實性成分增多表現(xiàn)是囊腔類肺癌進展的有力證據(jù)。

3.2 分化程度與實性成分 Shen等[15]研究指出，中低分化亞型組和良好分化亞型組相比，伴有不規(guī)則的邊緣和實性成分的幾率更大，伴生壁結(jié)節(jié)的大小和密度也更高，其分析囊腔伴有壁結(jié)節(jié)是分化更差的獨立危險因素。Jung等[26]則認為囊腔病灶的病理特征是動態(tài)變化的，當囊腔壁開始不規(guī)則增厚或出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)時，附壁和腺泡亞型的比例下降，而實性和微乳頭亞型的比例上升，并且其認為只有實性成分厚度與復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。對比以上關(guān)于分化程度與實性成分因果關(guān)系的兩個研究可以發(fā)現(xiàn)，無論因果如何，囊壁的增厚和實性成分的增加都代表著更高的風(fēng)險和更差的預(yù)后，因此對實性成分的評估應(yīng)該成為此類肺癌風(fēng)險評估的主導(dǎo)部分。

3.3 囊腔外周形態(tài) 很多報道中[18-19,28]，囊腔類肺癌都表現(xiàn)出典型的周圍型肺腺癌征象，包括囊腔周圍出現(xiàn)分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、支氣管充氣征等表現(xiàn)。代平等[20]報道，磨玻璃征多見于囊腔類肺癌的原位癌組，分葉征、毛刺征、腔內(nèi)分隔、壁結(jié)節(jié)等多見于浸潤性腺癌組。其研究結(jié)果提示，僅伴發(fā)磨玻璃征多見于早期囊腔類肺癌，而其他浸潤性腺癌的常見影像特征同樣適用于浸潤性囊腔類肺癌。祁聞等[29]報道中，肺磨玻璃結(jié)節(jié)伴囊腔樣的改變在良、惡性腫瘤辨別中有提示作用，伴囊腔的肺磨玻璃結(jié)節(jié)更傾向于惡性。劉富富等[21]研究則指出非囊腔性成分(即磨玻璃或?qū)嵭圆糠?可能是判斷腫瘤侵襲程度的關(guān)鍵，應(yīng)將病灶整體大小作為參考的最重要的指標。

3.4 形態(tài)學(xué)分類 既往關(guān)于囊腔類肺癌的研究[4,15,30]中，已經(jīng)提出了幾種形態(tài)學(xué)分類。然而，這些分類僅是根據(jù)囊腔類肺癌的外觀形態(tài)進行分類，而未探究其在不同進展階段的影像特征等。Jung等[26]則是將囊腔類肺癌依據(jù)進展狀態(tài)分為4期：I期，囊腔外周伴有磨玻璃結(jié)節(jié)；II期：囊腔變大，而囊腔周圍的磨玻璃成分的厚度沒有變化(或減小)；III期：囊腔外周出現(xiàn)實性成分；IV期：最后實性囊壁逐漸包圍囊腔，囊腔壁增厚，囊腔體積減小。這種依據(jù)病灶的發(fā)展模式來進行的形態(tài)學(xué)分類，更具有動態(tài)連續(xù)性，更加符合囊腔類肺癌按照浸潤程度進展的分類，后續(xù)研究可以參照這種分類思維進行病理和影像對照，不斷完善囊腔類肺癌的臨床診斷和分期方法。

3.5 可能的進展模式及診斷 囊腔類肺癌的發(fā)展可能遵循以下規(guī)律：浸潤前病變對應(yīng)囊壁菲薄均勻，內(nèi)部無分隔的病灶。隨著腫瘤細胞浸潤，活瓣阻塞效應(yīng)導(dǎo)致囊腔內(nèi)壓力增大，肺泡壁被破壞融合使囊腔變大，而尚未完全破壞的肺泡間隔組織則成為囊腔內(nèi)部的分隔，導(dǎo)致多房的出現(xiàn)。腫瘤細胞繼續(xù)浸潤，囊腔壁開始不規(guī)則增厚，隨之出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)，周圍磨玻璃結(jié)節(jié)發(fā)展為實性結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)分葉征、毛刺征等典型的周圍型肺癌影像表現(xiàn)。還有一些病例的腫瘤細胞沿囊腔環(huán)形浸潤，向內(nèi)生長，導(dǎo)致囊腔壁環(huán)形增厚，囊腔變小，甚至發(fā)展為實性腫瘤。

關(guān)于囊腔類肺癌的診斷，在未來的研究中，還可以運用三維計算機支氣管造影和血管造影技術(shù)之類的新技術(shù)，精準辨別肺囊腔內(nèi)血管走行關(guān)系和囊腔壁的浸潤程度，為術(shù)前定位和手術(shù)方式的選擇提供更多幫助[31]。亦可以通過對比囊腔類肺癌和肺良性囊腔病灶以及肺內(nèi)非囊腔類病灶的血清腫瘤標志物表達差異來更好地輔助診斷，提高確診率[32]。

4 歸納與總結(jié)

由于缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，目前尚無對于囊腔類肺癌病變的統(tǒng)一監(jiān)測標準。首次發(fā)現(xiàn)的肺部薄壁囊腔病灶，在未來的隨訪中也有可能發(fā)生癌變，因此積極的定期隨訪是十分必要的。隨訪過程中注意囊腔及周圍組織的變化，包括囊腔體積的變化，囊腔壁不規(guī)則增厚強化，囊腔內(nèi)分隔、血管以及囊腔壁結(jié)節(jié)的出現(xiàn)，囊腔外出現(xiàn)實性結(jié)節(jié)以及分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征等征象。鑒于囊腔類肺癌多為腺癌，外周影像表現(xiàn)也與含磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌相似，其發(fā)展規(guī)律可能會遵循含磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌的序貫?zāi)Ｊ?。將來的研究?yīng)當結(jié)合肺磨玻璃結(jié)節(jié)的研究基礎(chǔ)，通過對比囊腔病灶和磨玻璃病灶的異同點，進一步探究其病理發(fā)生機制與影像學(xué)關(guān)聯(lián)，提高早期癌診斷率，標準化其測量和分期，并制定囊腔病灶的隨訪標準，提高個性化治療可能性，實現(xiàn)精準治療。