胚胎植入前遺傳學檢測技術應用的倫理爭議與現(xiàn)狀*

趙麒然 郭鵬鵬 趙 華 張芙娟 王志強

自1988 年我國首例試管嬰兒在北京成功誕生后，輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)在我國蓬勃發(fā)展。近年來，隨著ART和遺傳學檢測技術的不斷發(fā)展，胚胎植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic testing，PGT)技術在遺傳病防控領域得到了廣泛應用。PGT技術是指對符合適應證的患者在接受輔助生殖治療過程中，在胚胎移植前對胚胎進行遺傳學檢測，對沒有遺傳風險的胚胎進行移植從而獲得健康子代的過程。目前，PGT技術根據(jù)其適應證及檢測方法的不同，分為胚胎植入前非整倍體檢測(PGT-A)、胚胎植入前單基因病檢測(PGT-M)以及染色體病的植入前遺傳學檢測(PGT-SR)，PGT技術是目前利用ART及遺傳學檢測技術對遺傳缺陷高風險患者實施遺傳病阻斷、降低遺傳缺陷兒出生、提高出生人口素質(zhì)的一種重要手段。但是，由于PGT技術在實施過程中包含遺傳咨詢、胚胎活檢、遺傳學檢測以及依據(jù)檢測結果選擇移植胚胎等特殊的處理手段，使得患者在接受PGT技術治療過程中面臨著知情同意、遺傳咨詢、移植胚胎選擇以及胚胎性別篩選等各種不可預知的倫理風險。

1 遺傳咨詢的倫理爭議

遺傳咨詢是現(xiàn)代醫(yī)療服務體系中不可或缺的重要組成部分。近年來，隨著遺傳學檢測技術的發(fā)展及其在各個學科中的廣泛應用，遺傳咨詢也得到了醫(yī)療機構的普遍認可并逐步開展[1]。目前我國遺傳咨詢服務的開展現(xiàn)狀為除了少數(shù)傳統(tǒng)的遺傳?？茩C構和一些遺傳學起步較早的綜合性醫(yī)院設立了專門的遺傳咨詢門診并配備了專業(yè)的遺傳咨詢?nèi)藛T外，其他大部分醫(yī)院并未設立遺傳咨詢服務崗位或雖已設立遺傳咨詢崗位，但其具體負責咨詢的醫(yī)生為各科室臨床醫(yī)生。由臨床醫(yī)生代行遺傳咨詢，雖然有很多醫(yī)生具備扎實的遺傳學功底，完全具有進行遺傳咨詢服務的能力，但由于目前在我國尚缺乏官方或公認的遺傳咨詢相關資質(zhì)培訓體系，許多遺傳咨詢服務人員僅從國內(nèi)各種非官方組織獲取了相應的遺傳咨詢師資格證書或完全沒有遺傳咨詢服務資格證，導致臨床醫(yī)生在進行遺傳咨詢服務時可能存在一些與醫(yī)療資質(zhì)相關的未知風險。PGT技術作為一種特殊的ART，在其實施過程中需要進行多階段、多頻次的遺傳咨詢，根據(jù)患者進行PGT助孕的適應證不同，每位患者在進入PGT周期前、實施胚胎活檢操作前、胚胎遺傳學檢測報告出具后均需要專業(yè)的遺傳咨詢服務。近年來，隨著新一代測序技術應用到PGT過程后，由于醫(yī)患雙方對于新技術的理解均存在不同程度的缺乏，同時，歸因于測序技術的局限性，PGT周期中胚胎的遺傳學檢測過程可能具有一定概率的漏診或者誤診的風險，這導致PGT周期遺傳咨詢過程中存在一些不可預知的倫理問題。因此，迫切需要衛(wèi)生行政部門盡快建立統(tǒng)一、權威的遺傳咨詢資質(zhì)培訓體系，使每位進行遺傳咨詢服務的醫(yī)務人員都能具備合法資質(zhì)。

2 知情同意過程中的倫理問題

美國著名的法官Cardozo在審判1914年的Schloendorff“同意”缺失案時說過， “任何健全心智之人有權決定如何處理其身體”。知情同意是醫(yī)療服務過程中必不可少的環(huán)節(jié)，強調(diào)的是對患者自我決定權和個人自主權的尊重，目的在于維護患者對醫(yī)療過程的知情權和對各項醫(yī)療服務的選擇權[2]。二者緊密聯(lián)系，知情是同意的前提和保證，同意是知情的價值體現(xiàn)。有關知情同意最真實含義體現(xiàn)在要給予具有健全心智的自主個體足夠詳細并可理解的信息去知曉，使其在“出于自己的自由意志”下自愿地選擇是否“同意”。因此，知情同意最主要的前提是必須清楚“知曉事情”。在PGT技術實施過程中涉及知情同意的步驟較多，包括卵胞漿內(nèi)單精子注射技術、胚胎冷凍和解凍技術、胚胎活檢技術等。在這些技術實施前，首先要通過知情，讓PGT助孕患者充分知曉并理解有關診療服務的一切內(nèi)容，并在此基礎上做出客觀的、自由的、自主的、符合自身價值取向的選擇，而PGT技術中咨詢服務實施者有責任和義務向咨詢者提供這些過程的全部細節(jié)。對于知情同意的具體實施，可根據(jù)以下步驟逐步實施，在此基礎上結合患者的個體化差異，定制最適于每位患者的方式加以鞏固。首先，所有信息告知應該分階段、分步驟、反復進行，PGT患者在整個治療過程中，周期較長、過程較復雜，應根據(jù)患者就診的不同階段進行分段宣講告知。其次，在信息告知過程中要注意采用溝通技巧，避免過于專業(yè)化的用詞。醫(yī)務人員在與PGT助孕患者進行信息交流時，要注意避開生硬、復雜的表述。最后，所有信息的告知要反映客觀事實，并做到準確、充分。PGT技術咨詢內(nèi)容要包括所涉及的相關檢測、取卵、移植等手術的可能結果和存在的風險，同時還應包括技術上的局限性和各技術對未來子代可能帶來的潛在風險。最重要的是要如實告訴患者，任何ART都只不過是對不孕不育或者遺傳缺陷高風險患者的助孕幫助，而不是完全替代患者的生育過程，患者夫婦雙方的遺傳學情況以及生理和心理狀況才是生育子代的最終決定因素。盡管如此，在對以上各環(huán)節(jié)進行充分知情告知的前提下，知情同意過程仍然存在一些不完全可控的倫理風險，這主要表現(xiàn)在PGT技術是在胚胎遺傳學檢測基礎上實施的助孕技術，而這其中包括胚胎活檢、染色體篩選以及基因診斷給子代可能帶來的遠期風險。由于技術開展時限以及固有的局限性，很多技術可能帶來的遠期風險仍在進一步研究中。同時，PGT技術高昂的治療費用、有限的成功率、嚴格的適應證、遺傳信息的可獲得性以及遺傳缺陷兒出生的可能性都給PGT技術的知情同意過程帶來了巨大挑戰(zhàn)[3]，這就要求生殖醫(yī)學工作者需根據(jù)現(xiàn)有的專業(yè)理論知識以及各輔助生殖機構特有的情況建立起一套行之有效的知情告知流程，以保證PGT技術能在安全、理解、知情的基礎上進行穩(wěn)定的開展[4]。

3 胚胎活檢及冷凍過程中的倫理問題

3.1 胚胎活檢過程中的倫理問題及風險

胚胎活檢是PGT技術實施過程中有別于其他ART的操作，在進行胚胎操作時需采用胚胎活檢針取1個～2個卵裂期胚胎的卵裂球細胞或者5個～10個囊胚的滋養(yǎng)外胚層細胞，是一種有創(chuàng)的損傷性操作。胚胎活檢具有導致胚胎發(fā)育潛能下降，甚至胚胎凋亡的風險。因此，在PGT技術胚胎活檢過程中的相關倫理問題中首先要解決的仍舊是對胚胎的道德及法律地位的界定。世界上大多數(shù)國家包括我國對胚胎的法律地位沒有明確的定性。目前，全球范圍內(nèi)對胚胎的定位和認知主要存在著大致以下三種觀點：第一，胚胎不具有法律地位，該觀點認為胚胎只是一組未分化的尚缺乏個性特征的細胞集合，可看作是母親身體的一部分，尚不具有自主意識，母親有權行使胚胎的各項權利[5]。第二，胚胎作為生命的起始形態(tài)，已經(jīng)具備了生命的特征，應該擁有人類的全部地位。形成這種假設的基礎條件是在配子受精的過程中已經(jīng)形成了一套全新的基因組，并且每一枚胚胎都具有發(fā)育成為一個人類個體的潛能。這種假設的最終觀點是胚胎已經(jīng)完全擁有了自己的各項權利，不應該由母親來全權代理有關胚胎未來的各項利益。第三，是目前被生殖醫(yī)學及社會學領域普遍接受的觀點，即認為胚胎是一個潛在的生命個體，只要在不損害母親、他人和社會利益的前提下，就應該在最大程度上尊重其應用的尊嚴與權利。但是在這一派觀點中仍然存在一些分歧，即關于胚胎在何時將獲得潛在人類的地位[6]。除此之外，有人認為胚胎是一種財產(chǎn)，但是這一定義不符合倫理道德原則。還有人把胚胎視為組織或器官，以禁止器官買賣來達到對胚胎的間接保護?？傊?，胚胎的屬性是對胚胎進行各種處理或操作之前首先要考慮的議題，也是很多生殖相關特殊事件發(fā)生的主要問題來源。因此，衛(wèi)生行政部門應在生殖醫(yī)學長期發(fā)展和實踐過程中對胚胎屬性進行明確的界定，以盡可能保證醫(yī)生、患者和胚胎的各項權益。

3.2 胚胎冷凍過程中的倫理問題

胚胎冷凍技術解決了ART中剩余胚胎的保存問題。目前，胚胎冷凍技術普遍應用于ART中卵裂期胚胎或囊胚的長期保存中。但由于胚胎冷凍保存過程中不可避免地存在胚胎死亡、卵裂球凋亡以及胚胎復蘇后發(fā)育潛能降低等問題，使得胚胎冷凍過程中存在相應的倫理學爭議。有觀點認為，胚胎是早期的有生命的個體，而現(xiàn)有的胚胎冷凍方法無論是傳統(tǒng)的程序化冷凍技術還是目前最為先進的玻璃化冷凍技術，均不可能完全避免胚胎在冷凍保存過程中可能存在的潛在損害，更不可能保證所有胚胎都能成功復蘇。

PGT技術中冷凍的胚胎因經(jīng)過遺傳學檢測而具有一定特殊性，包括遺傳學檢測為完全異常的胚胎，嵌合體胚胎以及在檢測精度范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯異?；蛑虏⌒缘呐咛?，對于這些胚胎的處置，目前生殖醫(yī)學領域尚未達成共識，不同中心對相應胚胎的處理沒有統(tǒng)一的規(guī)范。因此，在PGT技術冷凍胚胎的處理過程中，可能存在一些不可預知的倫理風險。就目前的處置策略來說，對于完全異常的胚胎可在患者夫婦知情同意并簽署相關文件后進行銷毀，而對于嵌合體胚胎，因其在后續(xù)的發(fā)育過程中，可能具有由胚胎的自我修復功能進行修復而發(fā)育成一個健康個體的能力，因此，該部分胚胎可能具有一定的使用價值。但是，一旦在解凍移植后的發(fā)育過程中仍未修復而形成異常的缺陷胚胎，雖然每位PGT患者在妊娠后需進行嚴密的產(chǎn)前診斷，但該患者可能仍然需面臨人工終止妊娠或自然流產(chǎn)的風險。而對于在檢測精度范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯異?；蛑虏⌒缘呐咛?，也可能具有因檢測手段的局限性而未發(fā)現(xiàn)致病位點等帶來的不可預期的風險。針對以上各種情況，PGT技術中冷凍胚胎的處置也是一個較為復雜的問題，異常胚胎和嵌合體胚胎是否可以在充分告知的情況下直接進行醫(yī)學處理，正常的胚胎在患者無生育要求后應該如何處置，這些都需要生殖醫(yī)學研究者們在充分考慮醫(yī)療服務狀況和社會倫理狀況后達成科學的共識，從而在最大限度保證患者利益的情況下對胚胎進行合理化的處置[7-8]。

4 遺傳學檢測過程中的倫理爭議

4.1 遺傳學檢測方法應用過程中的倫理爭議

1989年，世界首例PGT試管嬰兒成功誕生。截至目前，PGT技術不僅可對復發(fā)性流產(chǎn)、反復種植失敗、高齡等問題進行胚胎種植前非整倍體篩查，還可對平衡易位、羅氏易位、單基因病等在胚胎植入前進行區(qū)分，從而將遺傳學風險最小的胚胎植入母體宮腔，最終獲得妊娠。而在PGT技術遺傳學檢測過程中，從最初的聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術、熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)到目前應用最為廣泛的二代測序技術(next-generation sequencing,NGS)，經(jīng)歷了數(shù)十年的研究。NGS又稱為高通量測序技術，NGS的技術方案是靶向區(qū)域測序、全外顯子測序、全基因組測序和線粒體DNA測序。而如何正確地選擇NGS，加之NGS繼續(xù)會產(chǎn)生海量的測序數(shù)據(jù)，如何專業(yè)地解釋測序結果，必須要擁有足夠遺傳學知識的遺傳咨詢師來承擔[1]。在PGT患者進行遺傳學檢測方法相關的遺傳咨詢時，遺傳咨詢服務者必須充分告知將采用何種遺傳學檢測方法、采用該種檢測方法的目的、簡要的檢測原理、檢測性質(zhì)、樣本取材類型等，從而使患者充分了解采用該技術可能給自己的PGT治療周期帶來的利益和存在的風險以及后續(xù)可能因此而需面臨的生理、心理及社會等方面的影響，充分保護患者在接受PGT治療過程中各項權利[9-10]。

4.2 非醫(yī)療目的的性別選擇等相關倫理爭議

受傳統(tǒng)思想影響，我國社會重男輕女的現(xiàn)象仍然頑固地滲透在各地各民族文化習俗、精神生活以及心理需求等方面，并從內(nèi)心深處影響著人們在生育子女時的性別傾向。同時，“養(yǎng)兒防老”思想使得很大一部分人群生育男孩的愿望更為強烈，特別是在一些較為落后的偏遠山區(qū)，性別比例失調(diào)的問題已經(jīng)比較明顯，并且有逐年加劇的趨勢。隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，在育齡期夫婦接受PGT助孕的過程中，不管用何種遺傳學檢測方法，都使性別選擇成為可能。例如，當男方患有嚴重的Y連鎖遺傳病時，可在PGT過程中通過性別選擇避免男性子代的出生，從而阻斷Y連鎖遺傳病在親子之間的傳遞。而隨著性別選擇在技術層面完全可行的背景下，非醫(yī)療目的的性別選擇成為某些患者接受PGT治療的主要目的。但由此可能造成人群中一定的性別比例失衡，也必然是對人類自然繁衍規(guī)律的極大挑戰(zhàn)[11]。

作為一名生殖醫(yī)學工作者，在面對患者性別選擇的訴求時，必須嚴格把握適應證。如果PGT技術適應證把握不嚴或者在一些商業(yè)利益的驅(qū)使下，可能存在擴大適應證或者非醫(yī)療目的的情況下進行性別選擇的可能。對于非醫(yī)療需要的性別選擇方面的倫理爭議主要有以下幾個觀點：大部分倫理觀點認為，不孕不育因關乎育齡期夫婦生育問題，妨礙正常的生命活動，阻礙了夫婦基本生育權的實現(xiàn)，因此可通過ART進行助孕并生育子代。而生育某一性別的子代并不屬于生育權所保護的范疇，反而開放的性別選擇可能導致整個人群性別比例失衡。同時，即使目前ART已經(jīng)成為一種相對安全有效的助孕手段，但因胚胎體外培養(yǎng)、胚胎活檢、控制性超促排卵等醫(yī)學干預給胚胎和胎兒帶來的遠期影響尚不確定。此外，開放的性別選擇可能會導致一些惡性的社會負性事件，影響社會和諧穩(wěn)定，因此，不應支持非醫(yī)療目的的性別選擇。但是，也有少部分觀點認為非醫(yī)療目的的性別選擇也具有一定的積極性。首先，性別選擇可使育齡期夫婦快速獲得心目中性別的胎兒，從而減少生育次數(shù)，具有不增加過多社會人口的優(yōu)勢。同時，快速獲得理想性別的子代不僅可減輕家庭因撫養(yǎng)過多孩子所帶來的經(jīng)濟壓力，而且理想性別的子代在父母撫養(yǎng)和教育過程中可能會得到更多的統(tǒng)籌規(guī)劃和資源分布而獲得更好的成長和發(fā)展機會。

5 報告解讀及移植胚胎選擇過程中的倫理問題

在PGT助孕過程中，由于高齡、復發(fā)性流產(chǎn)、染色體病患者在助孕前需要進行染色體核型分析，單基因病遺傳學檢測需要在PGT周期中首先進行突變位點檢測的預實驗和家系驗證。而在進入PGT周期后通過胚胎體外培養(yǎng)形成囊胚并進行囊胚活檢后要對每個胚胎的樣本進行遺傳學檢測，這其中根據(jù)檢測目的，所采取的遺傳學檢測方法也各不相同，最終將形成特定形式的遺傳學檢測報告。而在以上所有過程的報告解讀過程中，無論是外周血核型分析報告，還是家系突變位點的預實驗和驗證報告，或是胚胎遺傳學檢測報告，都可能在報告解讀過程中存在各種由于對報告的理解存在偏差或者因交流過程中未能充分解釋而引起其他可能對患者或胎兒產(chǎn)生不良影響的情況。這其中可能存在的倫理風險主要包括如何準確地解讀遺傳學檢測報告，同時，如何根據(jù)遺傳學檢測報告指導PGT助孕過程中的移植胚胎選擇。例如，染色體核型分析G帶核型是目前最為常用的染色體異常初篩辦法，其本身為一種分辨率較低的染色體檢查，而對于一些位于染色體末端且片段較小的易位或倒位等染色體異常經(jīng)常無法識別，此時如果患者病史還明顯指向染色體異常，則還應結合患者病史綜合判斷，是否需要通過高分辨核型分析或結合病史采用其他檢測技術進一步檢測染色體的異常情況，從而減少因檢測技術本身或報告解讀導致的漏診或其他風險的發(fā)生。

胚胎遺傳學檢測結果報告的解讀直接關系到移植胚胎的選擇，胚胎移植是ART中的基本操作，在PGT技術中，胚胎移植是在胚胎遺傳學檢測結果返回后根據(jù)檢測結果進行遺傳咨詢，讓患者明確所有胚胎的染色體是否具有遺傳風險及風險的大小，同時結合胚胎從受精開始至活檢時整個過程的發(fā)育情況，評估和預測胚胎的后續(xù)發(fā)育潛能，最終選擇遺傳風險最小而發(fā)育潛能最優(yōu)的胚胎進行移植。在此過程中，因胚胎的遺傳學檢測結果都比較復雜，如果有檢測分辨率范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何異常的胚胎且形態(tài)學評分也較高，則按形態(tài)學評分由高到低進行移植。但如果沒有遺傳學完全正常的胚胎，則應考慮是否有在患者明確所有風險條件下可供移植的嵌合胚胎。選擇嵌合胚胎進行移植是具有較高風險的，表現(xiàn)在嵌合胚胎有一定幾率發(fā)育為異常胚胎，可能給母親帶來胚胎停育、早期流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)以及生育出生缺陷兒等不可預知的嚴重風險，因此，嵌合胚胎的移植必須經(jīng)過醫(yī)療團隊討論評估并在患者充分知情同意和了解可能存在的風險之后再執(zhí)行。

6 產(chǎn)前診斷驗證過程中的倫理問題

產(chǎn)前診斷是PGT技術實施過程中必不可少的一個環(huán)節(jié)，為了進一步驗證胚胎遺傳學檢測結果，每個PGT助孕患者必須接受嚴密的產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷是夫婦雙方、胎兒以及實施產(chǎn)前診斷的醫(yī)療保健機構四方的醫(yī)療服務。為了安全有效地實施產(chǎn)前診斷，必須考慮到在產(chǎn)前診斷過程中可能存在的一些倫理爭議。首先，傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷必須遵從當事人的意愿和人格尊嚴，在當事人充分了解有關產(chǎn)前診斷的信息并在充分理解的前提下，充分告知可能存在的風險和技術局限并簽署知情同意書之后進行。這其中十分重要的一個前提條件就是自愿的原則。而PGT技術由于其本身的特殊性，根據(jù)2018年版《胚胎植入前遺傳學診斷篩查中國專家共識》[12]，在其實施過程中當患者成功妊娠之后必須行產(chǎn)前診斷用以驗證胚胎檢測結果，而這與原本產(chǎn)前診斷中自愿的原則是相違背的。因此，如何運用專業(yè)知識和表達能力讓患者自愿接受產(chǎn)前診斷并承擔可能存在的風險，要求相應的遺傳咨詢服務人員具有較高的服務能力和素質(zhì)。其次，產(chǎn)前診斷的目的是在孕期借助各種醫(yī)學手段判斷胎兒是否攜帶某些健康危險因素，這其中某些介入性檢查手段可能會對母親和胎兒產(chǎn)生一定的損害或帶來不可預知的風險。因此，醫(yī)務人員應盡可能按照不傷害的原則，在可保證醫(yī)療目的的前提下選擇對母兒風險最小的檢測手段。最后，必須遵從遵守隱私、保守秘密的原則。從產(chǎn)前診斷過程中所獲取的信息是涉及當事人家庭的特殊信息，包括胎兒的健康情況、胎兒性別以及遺傳缺陷的攜帶情況等。因此，醫(yī)務人員必須嚴格為當事人保守秘密，避免因產(chǎn)前診斷結果給當事人或其親屬帶來不可預知的影響。產(chǎn)前診斷結果可能帶來的倫理風險包括“基因歧視”等，基因歧視是指因個體攜帶某種致病或不致病的異?；蚨鴮е聜€體甚至家族成員在社會關系中遭受到的區(qū)別對待?；虮旧硎桥c生俱來的，不以人的意志為轉(zhuǎn)移，在基因面前人人平等，并無貴賤之分。因此，作為產(chǎn)前診斷專業(yè)的遺傳咨詢醫(yī)師，必須在保證咨詢者后續(xù)權益的前提下，為咨詢者提供遺傳咨詢服務，以避免因產(chǎn)前診斷遺傳咨詢而給咨詢者帶來在勞動就業(yè)、商業(yè)保險方面以及其他不可預知的倫理風險[13]。

7 結語

科學技術是一把雙刃劍，在各種技術進步給人類帶來福音的同時，也給人類帶來許多不可預知的風險或災難，PGT技術也不例外。PGT技術的發(fā)展一方面使得在孕前對胚胎進行遺傳學風險的識別、篩查和診斷成為了可能。然而，同樣由PGT技術所帶來的性別選擇、基因選擇等又可能引發(fā)一系列復雜的倫理和社會風險。例如，性別比例失衡、非嚴重遺傳病的基因選擇等可使人類的尊嚴和生命的本質(zhì)在胚胎時期通過阻礙胚胎享受其應有的基本權利而受到一定威脅，同時也是對人類傳統(tǒng)倫理和自然生殖方式的重大挑戰(zhàn)。而產(chǎn)生這些倫理問題最直接原因之一就是有關ART的法律規(guī)范不健全及缺乏有效的監(jiān)督機制。目前，除《婚姻法》《繼承法》《收養(yǎng)法》等法律對有關ART的相關內(nèi)容進行了相對簡要的規(guī)定外，僅存在《人類精子庫管理辦法》《人類輔助生殖技術管理辦法》等相對早期的行政規(guī)定，并沒有一部直接針對ART管理、臨床實施以及后續(xù)各項權利保障等各個多層面的法律文件。因此，基于由法律支撐不完善、不健全所導致的潛在風險以及倫理問題，我們最終需要在現(xiàn)有法律規(guī)定的基礎上對其進行逐步完善，從而加強人類ART實施和發(fā)展過程中的政策保障和法律調(diào)控。