VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤相關性研究進展

李云鵬 肖民輝 肖龍 徐萬超

維生素D（VD）不足/缺乏一直是一個令人們關注的問題，因為早期的這種情況會導致代謝變化，從而增加對各種疾病的易感性。VD是人體必需的一種脂溶性微量營養(yǎng)素，其缺乏與多種疾病有關。較高水平的循環(huán)VD與降低多種癌癥的進展風險密切相關，有越來越多的證據(jù)表明VD的缺乏與患癌風險的增加有關[1]。VD通過其受體（VDR）的作用調節(jié)炎癥、免疫反應和抑癌。而VDR基因的多態(tài)性會使VD的生物活性改變。本文綜述了VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤的相關性最新進展。

1 VD及VDR的結構及功能

VD是一種脂溶性類固醇激素，在人體中，主要以VD2和VD3形式存在。VD2由植物中的麥角固醇經(jīng)紫外線照射轉化而成；VD3由人體皮下貯存的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉換而成。VD3是一種非活性形式，在形成活性1，25-二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]（骨化三醇）之前，它經(jīng)歷兩個羥基化步驟。首先在肝臟經(jīng)25-羥化酶羥化為25-羥維生素D3[25（OH）2D3]，25（OH）2D3與α球蛋白結合，轉移至腎臟，通過腎臟近曲小管上皮細胞線粒體中1α-羥化酶（CYP27B1）的作用，再次羥基化轉化為1，25（OH）2D3。25（OH）2D3通常適用于不同的研究，以估計VD水平，因為它具有較高的生理濃度。1，25（OH）2D3是VD的活性形式，與VDR偶聯(lián)。25（OH）2D3和1，25（OH）2D3均可進入血液循環(huán)與VD結合蛋白（DBP）相結合，DBP對于調節(jié)25（OH）2D3的生物利用度起重要作用，因1，25（OH）2D3與VDR親和力較25（OH）2D3高500 ～1 000倍，故1，25（OH）2D3即活性VD是VDR調控作用的主要激活因子。值得注意的是，骨化三醇的合成不僅在腎細胞中進行，甚至可以在皮膚、角質形成細胞、前列腺和癌細胞中建立。

VD的作用是由VDR介導的。VDR屬于轉錄因子的核受體家族，具有典型的核受體結構域，其氨基末端DNA結合域后接鉸鏈區(qū)，配體結合結構域和羧基末端活化功能結構域，與共調節(jié)因子相互作用，分為膜受體和核受體，膜受體主要參與機體鈣磷代謝，核受體主要通過調控基因轉錄和表達來影響相應蛋白質的合成。1，25（OH）2D3通過與V D核受體結合，根據(jù)1，25（OH）2D3量的改變而調控靶基因的表達量；通過與轉錄因子和共調節(jié)蛋白結合，1，25（OH）2D3-VDR復合物可促進或抑制多種基因的轉錄。

2 VDR基因多態(tài)性

VDR的典型DNA靶基序稱為VDR元件（VDRE），由三個核苷酸分離的重復一致序列AGG TCA組成。VDR是核類固醇受體家族的成員，是轉錄調節(jié)器，編碼VDR的基因位于人類12號染色體長臂的12q12-14位點，可控制維生素D活性，全長約75 000 bp，由11個外顯子和8個內含子組成，是體內主要介導活性1，25-（OH）2D3發(fā)揮生物學效應的核受體，據(jù)報道與多種疾病相關[2]。VDR表現(xiàn)出多種基因多態(tài)性，即單核苷酸多態(tài)性（SNPs），以聚合酶鏈反應-限制性內切酶為依據(jù)予以 識 別， 如 BsmI（rs1544410）、TaqI（rs731236）、FokI（rs2228570/rs10735810）和 ApaI（rs7975232）。ApaI和BsmI的多態(tài)性位于VDR基因的第八個內含子中，F(xiàn)okI和TaqI中的多態(tài)性分別位于VDR基因的第二和第九外顯子中。基因多態(tài)性會影響腫瘤遺傳的易感性，還會對腫瘤的治療效果產(chǎn)生影響。

3 VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤相關性

3.1 VDR基因多態(tài)性與乳腺癌

乳腺癌是全世界婦女死亡的主要原因，其發(fā)病機制尚未清楚，因為它涉及多種遺傳和環(huán)境因素及多種分子信號通路。VDR是一種核受體，參與基因表達的調控，在80% ～90%的乳腺癌患者中均有表達，與活性VD相互發(fā)揮作用。這提示VD通過與VDR結合，介導抑制細胞生長、分化和凋亡的過程。Ahmed等[3]調查了該多態(tài)性與埃塞俄比亞女性人群乳腺癌風險的關聯(lián)，其結果表明，在任何遺傳模型中，ApaI多態(tài)性均與乳腺癌無關。但是，亞組分析表明，在三苯氧胺治療組中，ApaI aa基因型與血漿中高濃度的25（OH）2D3相關。然而，El-Shorbagy等[4]報告說，VDR基因中的ApaI多態(tài)性是埃及女性人群乳腺癌的遺傳風險因素。Lu等[5]的Meta分析納入了8項研究結果顯示，VDR多態(tài)性（FokI、BsmI、TaqI和ApaI）與普通人群和高加索人群的乳腺癌風險無關。Raza等[6]研究發(fā)現(xiàn)SNPs可能會影響女性乳腺癌的發(fā)病機制和風險。FokI ff基因型與乳腺癌風險增加相關性明顯。目前較多研究表明FokI多態(tài)性與乳腺癌相關，且ff基因型會使患病風險增加。

3.2 VDR基因多態(tài)性與肺癌

肺癌的全球發(fā)病率和死亡率高于其他腫瘤，對患者的健康和生命安全造成嚴重危險。肺癌患者體內的維生素D水平與疾病進程和預后情況呈現(xiàn)一定關聯(lián)性。有研究報道VDR基因多態(tài)性與肺癌發(fā)病風險存在相關性[7]。Fu等[8]表明VDR BsmI多態(tài)性在肺癌發(fā)生中起到保護作用，而Zhong等[9]發(fā)現(xiàn)B等位基因和bb基因型與總體人群中的肺癌風險相關。此外，肺癌的發(fā)病率和趨勢因性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟地位和地理位置的不同而存在顯著差異[10]。Wu等[11]試驗研究了426例非小細胞肺癌患者和445例正常人，結果顯示VDR BsmI和VDR TaqI多態(tài)性與非小細胞肺癌（NSCLC）風險降低有顯著相關性。Li等[12]對9篇高質量相關研究文獻進行薈萃分析顯示，VDR中BsmI、TaqI和Cdx2多態(tài)性與肺癌易感性相關。在亞洲人中，BsmI和TaqI的變異與肺癌的相關性降低，而在白種人中，Cdx2多態(tài)性和肺癌也存在類似關聯(lián)。然而，ApaI基因未能在兩個種族中發(fā)現(xiàn)與肺癌發(fā)病率的相關性。Duan等[13]對15篇相關文獻進行了Meta分析，得出結果表明Bsm1和Cdx2多態(tài)性與肺癌風險降低相關，而Taq1的T等位基因和TT基因型與癌癥風險增加相關。此外，ApaI和BsmI變異的AA基因型是亞洲人群的保護因素；FokI和TaqI是亞洲人群的危險因素。

3.3 VDR基因多態(tài)性與結直腸癌

結直腸癌（CRC）是人類最常見的腫瘤之一，也是最致命的腫瘤之一。最近幾項研究報告了VDR SNPs與CRC發(fā)病風險之間存在關聯(lián)。左忠朝等[14]對9篇相關文獻進行了Meta分析結果顯示，TaqI和FokI位點多態(tài)性與CRC的發(fā)病風險無相關性。一項基于39項病例對照研究的薈萃分析表明，F(xiàn)okI、BsmI、ApaI和TaqI多態(tài)性及Cdx2可能是CRC的危險因素。然而，該研究并未顯示ApaI、TaqI、BsmI、FokI、Cdx2與較高CRC風險之間存在顯著相關性。所有四種VDR多態(tài)性在具有以下純合突變基因型的癌癥個體中均顯示為顯著性：aa、bb、ff和tt，Ⅳ期CRC患者具有所有這些突變基因型。結果表明，純合突變基因型患者的死亡率可能高于雜合突變基因型患者[15]。另外，Al-Ghafari等[16]研究了血清25（OH）2D3與VDR多態(tài)性之間的可能關系。他們的研究結果表明，ApaI是影響維生素D水平的一個重要因素，TaqI是血清鈣水平的一種修飾。在中國人群中，維生素D和鈣的攝入增加與結直腸癌風險降低近50%有關[17]。

3.4 VDR基因多態(tài)性與腎細胞癌

腎細胞癌（RCC）是最常見的泌尿系惡性腫瘤之一，約占所有惡性腫瘤的4%，有研究報道，在過去20年腎細胞癌的發(fā)病率年增長約2%[18]。據(jù)估計，2019年美國有73 820例新診斷惡性腫瘤，14 770例死亡與腎細胞癌有關[19]。近年隨著分子遺傳學技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腎癌的發(fā)生發(fā)展可能與相關基因的多態(tài)性變異相關[20]。有研究結果表明VDR表達與腎細胞癌的臨床病理特征相關[21-22]。Lin等[23]認為ApaI基因多態(tài)性和FokI FF基因型與亞洲人腎細胞癌易感性相關。Yang等[24]還指出，VDR ApaI基因突變與中國漢族人群腎細胞癌風險和易感性增加有關。另外一項研究發(fā)現(xiàn)VDR基因中ApaI的A等位基因與RCC風險增加顯著相關。最近一項研究發(fā)現(xiàn)FokI、BsmI和TaqI與腎細胞癌風險沒有顯著相關性[25]。

3.5 VDR基因多態(tài)性與前列腺癌

前列腺癌（PCA）具有高發(fā)病率和高死亡率，這使得它成為一個重要的世界性健康問題[26]。我國前列腺癌發(fā)病率不高，但近些年已呈明顯上升趨勢[27]。VDR廣泛分布于正常前列腺上皮細胞胞核，且在前列腺癌細胞中有表達，在前列腺癌細胞中的表達量顯著低于正常前列腺[28]。VDR存在于許多細胞途徑中，并且已經(jīng)表明VDR遺傳變異影響個體對前列腺癌的易感性。Chen等[29]對13篇相關文獻進行Meta分析，包括1 363例病例和2 101例對照組，結果表明，VDR TaqI多態(tài)性與亞洲男性PCA發(fā)病風險相關，尤其在日本人群中。此外，攜帶T等位基因和TT基因型的Pca患者更容易進展到晚期。因此，這些結果表明在亞洲人群中VDR TaqI多態(tài)性可能是檢測潛在Pca高度特異性的有價值的生物標記物。羅清等[30]對10篇相關文獻進行薈萃分析表明，VDR FokI、TaqI和ApaI位點的多態(tài)性與中國人PCA易感性無顯著關聯(lián)，VDR BsmI位點等位基因B可能為中國人PCA的保護因素。

4 小結

維生素D是人體內重要的類固醇激素，而VDR在許多細胞途徑中表達，在人體組織中發(fā)揮多種生理作用，VDR是維生素D細胞效應的關鍵介質，并與影響癌癥發(fā)展的其他細胞信號通路相互作用，產(chǎn)生多種生物效應。VDR是一種細胞內激素受體，特異性與1，25-（OH）2D3結合后，對許多不同類型的癌癥具有促凋亡和抗癌作用。不同研究的不同結果表明，VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤風險的相關性可能受到一些因素的影響，包括種族、遺傳、飲食、生活方式和環(huán)境因素。另外的原因可能是有些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多步驟、復雜的過程，涉及許多因素之間的相互作用的影響。但許多研究結果相似的基因位點似乎可以成為預測癌癥風險的生物學指標。