硒與橋本甲狀腺炎的相關(guān)性研究進(jìn)展

耿文倩 祁爍 陳曉珩 李哲 李會(huì)龍 劉美君 葛亞雪 丁治國(guó)

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院甲狀腺病科，北京 100700

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是自身免疫性甲狀腺疾病，發(fā)病率約5%[1]，女性高于男性[2]，多以甲狀腺抗體滴度升高為主[3]，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，是引發(fā)甲狀腺功能減退的最常見原因[4]。組織病理學(xué)以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。HT 的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是環(huán)境等因素觸發(fā)具有遺傳易感性的個(gè)體，打破個(gè)體的免疫耐受平衡，因此產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺自身抗原的自身抗體，導(dǎo)致甲狀腺組織被這些抗體破壞，逐漸發(fā)展為甲狀腺功能減退[5]。血清抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）的滴度陽(yáng)性以及超聲進(jìn)行診斷[6-7]。目前尚無(wú)明確的治療方法，以隨診觀察為主；甲狀腺功能減退者進(jìn)行左甲狀腺素（levothyroxine，LT4）替代治療。硒作為一種重要的營(yíng)養(yǎng)元素，不僅參與體內(nèi)多種代謝活動(dòng)，更與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)[8-10]。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示硒在橋本甲狀腺炎的治療領(lǐng)域具有一定的潛在作用，本文擬系統(tǒng)綜述相關(guān)進(jìn)展。

1 硒與硒蛋白

硒是一種人體必需的微量元素，構(gòu)成硒代半胱氨酸后以多肽鏈的形式形成硒蛋白從而發(fā)揮作用，對(duì)人體健康至關(guān)重要[11]。目前研究發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)硒蛋白多達(dá)35 種以上，這其中主要的硒蛋白家族包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶系（glutathione peroxidase，GPxs），硫氧還蛋白還原酶系（thioredoxin reductase，TRxs）和碘甲狀腺素脫碘酶系（deiodinase，DIOs），它們與甲狀腺關(guān)系密切，能夠參與甲狀腺激素代謝、調(diào)節(jié)甲狀腺氧化還原平衡[12]。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）催化過(guò)氧化氫和有機(jī)過(guò)氧化物的還原，可以保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，GPx 中硒代半胱氨酸位于該蛋白酶的催化部位，使硒可以稱之為一種抗氧化劑[13]；硫氧化還原蛋白還原酶（thioredoxin reductase，TRx）和還原型輔酶Ⅱ（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）構(gòu)成了生物體內(nèi)行使氧化還原功能的主要系統(tǒng)——硫氧化還原系統(tǒng)，該酶同時(shí)對(duì)胚胎發(fā)育也起著關(guān)鍵作用[14]。脫碘酶（deiodinase，DIO）主要在T3和T4的轉(zhuǎn)化中起到作用，脫碘酶1（deiodinase 1，DIO1）和脫碘酶2（deiodinase 2，DIO2）可以通過(guò)除去5’-碘將T4轉(zhuǎn)化為T3，從而激活T4，而DIO1 和脫碘酶3（deiodinase 3，DIO3）可以通過(guò)將T4轉(zhuǎn)化為無(wú)生理活性的rT3來(lái)阻止T4被激活[15]。在甲狀腺外，DIO2 負(fù)責(zé)靶組織中T4到T3的局部轉(zhuǎn)化[16]。另外，硒蛋白S（Seleno）通過(guò)將錯(cuò)誤折疊的蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細(xì)胞質(zhì)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的炎癥反應(yīng)[17]。

2 硒元素與甲狀腺系統(tǒng)的病理生理學(xué)研究

2.1 生理學(xué)

甲狀腺中硒的濃度高于其他大多數(shù)器官，其細(xì)胞中表達(dá)多種硒蛋白，主要功能包括抗氧化、抗炎，并直接參與甲狀腺激素的合成[18]。

硒在甲狀腺激素合成過(guò)程中起重要作用。在過(guò)氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）存在的前提下，通過(guò)甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）參與完成甲狀腺激素合成需3 個(gè)過(guò)程，即碘活化、酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶聯(lián)。H2O2作為甲狀腺激素合成中的重要底物之一，構(gòu)成了甲狀腺內(nèi)的雙氧化酶體系，但同時(shí)因其強(qiáng)氧化性，又會(huì)造成甲狀腺組織細(xì)胞的局部氧化損傷。因此正常甲狀腺內(nèi)存在另一套系統(tǒng)能夠?qū)⑦@一過(guò)程產(chǎn)生的H2O2有效地還原為水和氧。硒蛋白中的GPxs 是甲狀腺內(nèi)最主要的還原H2O2的酶系。GPxs 由多種酶組成，硒代半胱氨酸位于該酶的催化位點(diǎn)，體內(nèi)硒含量反映該酶的活性。也就是說(shuō)，甲狀腺內(nèi)甲狀腺激素的正常合成，不僅受碘水平、TPO 活性的影響，也與甲狀腺H2O2水平、硒水平密切相關(guān)。因此，硒通過(guò)硒代半胱氨酸-GPxs 這種硒蛋白，參與甲狀腺激素的合成。

從甲狀腺激素的代謝過(guò)程來(lái)看，DIO1 和DIO2 催化T4轉(zhuǎn)為T3，DIO3 催化T4轉(zhuǎn)化為rT3。硒代半胱氨酸處于催化中心位點(diǎn)。體內(nèi)硒水平直接影響到DIOs 的活性，其中影響最大的是DIO1。此外，硒代半胱氨酸插入序列結(jié)合蛋白2（sequence-binding protein 2，SBP2）結(jié)合蛋白基因突變，導(dǎo)致DIO 活性異常，從而使血清促甲狀腺激素升高，T4升高，T3水平下降。

2.2 病理生理學(xué)

流行病學(xué)研究顯示，硒攝入狀態(tài)與多種甲狀腺疾病相關(guān)[19]，硒缺乏可能是引起甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺癌等多種甲狀腺疾病的相關(guān)因素，包括HT[20]。Rostami 等[21]臨床研究結(jié)果顯示，富硒對(duì)甲狀腺具有適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)作用，而缺硒可能是導(dǎo)致HT 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的重要原因。Vasiliu 等[22]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明，在Wistar 大鼠中施用硒制劑對(duì)甲狀腺炎癥細(xì)胞具有保護(hù)作用。

在病理機(jī)制方面，HT 的特征是存在針對(duì)甲狀腺過(guò)氧化物酶的自身抗體（thyroid peroxidases antibody，TPOAb），該抗體與甲狀腺功能障礙密切相關(guān)，并往往與進(jìn)行性甲狀腺損害和淋巴細(xì)胞炎癥相關(guān)[23]。在動(dòng)物模型中，GPx 受損可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的氧化（自由基）損傷，從而導(dǎo)致組織纖維化及組織修復(fù)功能受損。另外，鑒于硒在免疫系統(tǒng)中的重要作用，這一疾病進(jìn)程可能與T 細(xì)胞和B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能受損有關(guān)[24]。并且有研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性疾病中硒狀態(tài)呈下降趨勢(shì)且硒蛋白生物合成功能受損，因此可能需要補(bǔ)充這種微量元素來(lái)對(duì)抗炎癥[25]。另外，硒對(duì)HT 患者有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可能是通過(guò)打斷免疫反應(yīng)的連鎖效應(yīng)或阻斷細(xì)胞免疫應(yīng)答的某一個(gè)環(huán)節(jié)，從而減少TGAb、TPOAb 的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，緩解甲狀腺的自身免疫炎癥反應(yīng)。

3 硒制劑在甲狀腺免疫中的應(yīng)用研究

硒在甲狀腺激素合成與代謝、甲狀腺氧化還原系統(tǒng)中扮演著重要角色，缺硒可能是多種甲狀腺疾病的誘因。補(bǔ)硒是否可達(dá)到防治甲狀腺疾病的目的，成為目前國(guó)際研究關(guān)注的熱點(diǎn)?，F(xiàn)階段研究主要集中在硒對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病尤其是HT 的治療方面。

基于上述硒與甲狀腺之間的聯(lián)系，在自身免疫性甲狀腺炎尤其是HT 患者中進(jìn)行了一些應(yīng)用有機(jī)和無(wú)機(jī)硒化合物的研究，這些研究一般將降低TPOAb滴度作為有效觀察指標(biāo)，以評(píng)價(jià)硒治療HT 的效果。

Wang 等[26]學(xué)者開展的一項(xiàng)包含364 例HT 患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)顯示，硒治療后HT 患者的血清硒濃度顯著增加，3 個(gè)月時(shí)TPOAb 滴度下降了10.0%，而在6 個(gè)月時(shí)又下降了10.7%，而接受安慰劑的患者在隨訪期間TPOAb 滴度有增長(zhǎng)趨勢(shì)，并且提出，可能存在重要的遺傳成分影響個(gè)體間TPOAb滴度下降的差異。Nacamulli 等[27]研究圍繞生理劑量的硒制劑是否能夠影響自身免疫性甲狀腺疾病的疾病進(jìn)程這一問(wèn)題，將76 例受試者隨機(jī)分為空白對(duì)照組和亞硒酸鈉組（80 μg/d）。結(jié)果顯示，在隨訪6 個(gè)月后，亞硒酸鈉治療能有效預(yù)防甲狀腺回聲降低，在長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的隨訪中，亞硝酸鈉組TPOAb 和TgAb 水平持續(xù)性降低。王霏鷺等[28]分析HT 伴甲減患者應(yīng)用硒酵母片與LT4聯(lián)合治療對(duì)甲狀腺相關(guān)自身抗體的影響發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者TGAb 水平[（318.23±91.46）kU/L]、TPOAb 水平[（207.03±60.46）kU/L]低于對(duì)照 組[（562.51±92.19）、（381.52±56.19）kU/L]，差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示這項(xiàng)包含硒的聯(lián)合治療方案對(duì)降低HT 甲減患者的甲狀腺自身抗體安全有效。屈春梅等[29]探討補(bǔ)硒治療對(duì)甲狀腺功能正常的HT 患者免疫應(yīng)答功能的影響，治療組口服硒酵母片6 個(gè)月后，TPOAb、TGAb 水平與治療前及對(duì)照組相比顯著降低（P＜0.05）。冼秋花等[30]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒治療3、6 個(gè)月后均能降低HT 患者體內(nèi)TPOAb、TGAb 水平（P＜0.05），對(duì)甲狀腺功能無(wú)明顯影響?；谝陨涎芯?，認(rèn)為HT 患者應(yīng)用硒制劑治療，能夠改善機(jī)體甲狀腺相關(guān)自身抗體水平，且不會(huì)增加不良事件的發(fā)生概率，臨床用藥安全性高。

此外，目前已有許多針對(duì)HT 患者補(bǔ)硒療法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta 分析。一項(xiàng)涵蓋23 個(gè)臨床試驗(yàn)的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受LT4治療的人群中，補(bǔ)硒治療的患者在第3、6、12 個(gè)月時(shí)TPOAb 水平均降低，而TgAb 的水平僅在12 個(gè)月時(shí)下降；在未接受LT4治療的人群中，硒組在第3、6 個(gè)月后，TPOAb水平顯著降低，而TgAb 水平僅在第3 個(gè)月時(shí)下降，TSH 水平無(wú)明顯變化，但是硒組報(bào)告不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高[31]。還有一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒治療12 個(gè)月HT 患者的TGAb 滴度降低，甲狀腺回聲性改善，主觀幸福感增加[32-33]。但是，許多研究在方法學(xué)上存在著一些缺陷，例如，沒有設(shè)置雙盲，沒有安慰劑對(duì)照[34]，或者沒有考慮到碘的攝入差異等。在HT 疾病進(jìn)程方面，Winther 等[35]在一項(xiàng)涵蓋11 個(gè)臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta 分析中得出結(jié)論，對(duì)補(bǔ)硒治療進(jìn)行隨訪，HT患者的促甲狀腺激素、健康生活質(zhì)量及甲狀腺超聲沒有改善。另外有研究質(zhì)疑，不能簡(jiǎn)單依據(jù)基線硒狀態(tài)、疾病進(jìn)程、基線TPOAb 滴度、所用硒的形式或劑量來(lái)輕易地解釋某些研究的益處[36]。這些證據(jù)提示，仍需要大量設(shè)計(jì)良好、證據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT 試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證硒治療HT 在抗體滴度、疾病進(jìn)程、生活質(zhì)量方面的有效性。

硒與人體的營(yíng)養(yǎng)供給、細(xì)胞代謝、免疫調(diào)節(jié)等息息相關(guān)，也影響著HT 等自身免疫性疾病的產(chǎn)生與進(jìn)展。硒以硒蛋白的形式參與了甲狀腺激素的合成與代謝，從而影響甲狀腺的功能。目前的證據(jù)不能證明補(bǔ)硒在HT 的治療中是合理的，仍缺乏樣本量大、質(zhì)量等級(jí)高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)佐證這一治療效果，且硒對(duì)其發(fā)病機(jī)制的影響仍未十分明確。由于補(bǔ)硒能夠提供潛在獲益，且尚無(wú)明確臨床不良反應(yīng)，因此可以考慮在HT 疾病中嘗試性使用硒制劑治療，但尚不足以成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷提高和對(duì)該研究領(lǐng)域的不斷深入探索，將會(huì)更好地解釋硒與HT 之間復(fù)雜的作用機(jī)制，為硒治療HT 提供更加有力的證據(jù)，從而為HT 疾病的防治開拓新思路。