直腸脫垂注射療法的國外應(yīng)用情況

李瑩倩 李華山

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院肛腸科，北京 100053

直腸脫垂（restal prolapse，RP）是一種直腸全層套迭、脫出于肛門外的疾病[1]。目前手術(shù)仍是治療RP 的主要手段，方式多達(dá)百種，但沒有哪一種手術(shù)方式是令人滿意的[2]。注射療法是治療RP 的一項(xiàng)重要方法，主要是通過誘導(dǎo)直腸黏膜和黏膜下組織間的強(qiáng)烈纖維化，以實(shí)現(xiàn)對注射部位及下方組織的牽拉[3]。國內(nèi)關(guān)于注射療法治療RP 的研究始見于20 世紀(jì)50 年代[4]，如今，經(jīng)過幾代專家學(xué)者的不斷研究發(fā)展，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，且取得了較好的療效。與此同時(shí)，相關(guān)研究和文獻(xiàn)報(bào)道也比較豐富。但國內(nèi)關(guān)于國外注射療法治療RP 的文獻(xiàn)研究相對較少，故本文將通過搜集相關(guān)外文文獻(xiàn)，綜述不同注射藥物治療RP 的應(yīng)用情況，以完善注射療法治療RP 的文獻(xiàn)研究，同時(shí)也希望能為國內(nèi)RP 注射療法的研究提供一定參考。

越來越多的回顧性研究支持將注射治療作為RP的初始治療方法。美國兒科外科協(xié)會的一項(xiàng)調(diào)查顯示，注射療法的治愈率為70%～95%[5]。單次治療后的總體成功率為（76.9±8.8）%，總并發(fā)癥發(fā)生率為（14.4±2.0）%[6]。注射藥物有多種，國外常用的有乙醇、葡萄糖溶液、鹽水、牛奶、石炭酸、硫酸鋁鉀鞣酸等，每一種藥物的治愈率和并發(fā)癥都有差別，優(yōu)先選用哪種注射藥物尚待確定。

1 ALTA 注射液

基于消痔靈注射液的應(yīng)用，1998 年，日本醫(yī)學(xué)家研制出ALTA（aluminum potassium sulfate and tannic acid，Zione，Mitsubishi Pharma Co.，Osaka，Japan）注射液，取名“痔穩(wěn)”，作為硬化劑治療內(nèi)痔，稱為“ALTA療法”。與此同時(shí)，有專家學(xué)者也將痔穩(wěn)用于RP 的注射治療，并取得了較好的臨床療效。Hachiro 等[7]對14 例RP 患者采用ALTA 注射治療：沿線性軌跡在30～80 個(gè)點(diǎn)位進(jìn)行黏膜下注射，每點(diǎn)注射0.5～1 ml，總計(jì)20～60 ml。術(shù)后隨訪2～10 個(gè)月，有3 例患者出現(xiàn)輕微的復(fù)發(fā)性脫垂，1 例患者需再次進(jìn)行注射治療，無術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)前大便失禁的10 例患者中，有7 例在術(shù)后得到緩解或者治愈。該文獻(xiàn)還通過肛門直腸測壓、肛門敏感度測試、肛門內(nèi)超聲檢查和排糞造影的聯(lián)合檢查，較全面地評估了ALTA 療法，具有很好的參考意義。Tokunaga[8]在2009—2011 年，對12 例術(shù)前有高危并發(fā)癥的RP 女性患者進(jìn)行ALTA 注射治療[平均每例注射量為（39±6）ml]，所有患者均治療成功，無手術(shù)或術(shù)后并發(fā)癥。Abe 等[9]、Kim 等[10]也肯定了ALTA 療法治療RP 的效果，認(rèn)為該方法操作簡單、快速，無嚴(yán)重并發(fā)癥，且有一個(gè)可接受的復(fù)發(fā)率，對于體弱、老年和高?；颊?，可能是合理的替代方案。

關(guān)于ALTA 療法治療RP 的安全性問題，尚無借鑒文獻(xiàn)，然而ALTA 療法治療內(nèi)痔的文獻(xiàn)中有幾例引起我們的注意，可作為參考。Yoshikawa 等[11]報(bào)道了1 例ALTA 療法治療內(nèi)痔后藥物性肝損傷的不良事件。這是首次描述在ALTA 療法后出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟疾病的病例，雖然致病機(jī)制尚不明晰，但該事件仍值得思考。Tsunoda 等[12]對10 例接受ALTA 療法治療內(nèi)痔的透析患者進(jìn)行了血清鋁濃度的測量，無患者出現(xiàn)鋁性腦病相關(guān)癥狀。然而，ALTA 注射治療RP 的劑量遠(yuǎn)大于治療痔病的劑量，大劑量的使用是否依然會產(chǎn)生上述結(jié)論，尚未可知。

如上所述，ALTA 注射治療RP 療效已被得到肯定，安全性尚無相關(guān)報(bào)道；注射方法多采用圓周線性多點(diǎn)位（30～80 個(gè)不等）注射，這與國內(nèi)的注射方法有所不同；每點(diǎn)注射量為0.5～1.0 ml，但無藥物濃度的描述，亦缺少相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。另外，關(guān)于ALTA療法治療RP 的動物實(shí)驗(yàn)研究也尚無報(bào)道。總體來說，ALTA 療法治療RP 的研究存在些許不足，但其中尚有我們可參考之處，例如術(shù)后療效評價(jià)方面。

2 乙醇

1922 年Alexsander 報(bào)道用乙醇注射于黏膜下，使注射部位產(chǎn)生硬化而固定。之后J.Fraser（1930）、Galbraith（1931）等也相繼報(bào)道了用不同濃度和劑量的乙醇注射治療RP。這是關(guān)于乙醇作為注射劑治療RP 的早期記載。之后有越來越多的研究詳盡報(bào)道了治療的具體情況，總體來說，乙醇是療效較好，使用頻率較高的注射藥物。

Morrison 等[3]在2019 年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中表示，乙醇似乎是最好的注射藥物，因?yàn)槠涫状巫⑸涑晒β瘦^高，且并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率較低，經(jīng)濟(jì)、使用方便。Malyshev 等[13]使用70%乙醇作為硬化劑，第一次注射后成功率為96%，第二次注射后成功率為99%，無并發(fā)癥。Bahador 等[14]經(jīng)黏膜下注射96%乙醇治療165 例原發(fā)性RP 患兒，單次注射后的成功率為96%，兩次注射后為98%，未發(fā)現(xiàn)感染性并發(fā)癥，但4 例患兒出現(xiàn)跛行，可能是由于硬化劑在坐骨神經(jīng)水平的直腸外壁浸潤所致。這一并發(fā)癥需引起我們的警惕。

上述研究皆報(bào)道了乙醇注射治療RP 具有較好的效果且并發(fā)癥較少，但在Fahmy 等[15]的一項(xiàng)研究中，他們采用98%乙醇注射治療RP，一次注射后的成功率為78%，兩次注射后的成功率為88%，1 例在直腸前壁和側(cè)壁進(jìn)行注射的女性患者，于術(shù)后第5 天發(fā)展為直腸陰道瘺，2 例患者在注射后出現(xiàn)黏膜潰瘍。究其原因，是否與注射濃度過高有關(guān)，是否與直腸前壁注射時(shí)操作失誤有關(guān)，尚未可知。因此，有必要開展相應(yīng)的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以探究不同濃度乙醇的注射療效和安全性，實(shí)現(xiàn)注射療法的精準(zhǔn)應(yīng)用。

3 石炭酸

石炭酸，又名苯酚，常與杏仁油、花生油、甘油、蓖麻油或橄欖油等混合使用。其混合物如5%苯酚杏仁油（PAO），可在組織內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)，以治療RP。與此同時(shí)，由于石炭酸的特殊化學(xué)性質(zhì)，該藥物注射的安全性有待證實(shí)。因此，關(guān)于石炭酸作為RP硬化劑的應(yīng)用價(jià)值各文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同。

20 世紀(jì)七八十年代，Wyllie[16]使用5%PAO 注射治療RP，1 次注射后成功率為91%，2 次注射后為100%，且無并發(fā)癥發(fā)生。Freeman 等[17]也建議兒童應(yīng)盡早通過黏膜下注射苯酚杏仁油進(jìn)行治療，以減少兒童脫垂的不適。他們3 年間用此法治療了18 例患兒，皆成功防止了直腸脫垂的進(jìn)展。而后Lukram[18]也極力推薦該法：對于兒童RP，建議通過改善營養(yǎng)不良、手法復(fù)位、黏膜下注射5%PAO 來治療。Sasaki 等[19]在1993—2000 年，對9 例（2 歲零6 個(gè)月～14 歲）RP 患兒進(jìn)行了5%PAO 注射治療，結(jié)果顯示，9 例患兒經(jīng)1～3 次注射均治愈，無任何并發(fā)癥，且肛門測壓結(jié)果表明，注射治療后肛門直腸反射和其他肛門直腸參數(shù)均正常。Sahay 等[20]對23 例直腸黏膜脫垂患者使用5%石炭酸植物油注射治療，初次注射后成功率為69.5%，2 次注射后提高到73%，3 次應(yīng)用后，成功率為78.2%，無并發(fā)癥發(fā)生。因此，總體來說，石炭酸植物油注射硬化療法是一種安全、有效和微創(chuàng)的治療選擇。

然而，亦有研究對其安全性提出了質(zhì)疑。2014 年，F(xiàn)ahmy 和他的團(tuán)隊(duì)[15]使用5%PAO 注射治療22 例RP患兒，經(jīng)治療后無復(fù)發(fā)，但有2 例出現(xiàn)肛瘺，4 例出現(xiàn)膿腫和黏膜脫落，2 例需行結(jié)腸造口術(shù)以治療并發(fā)癥。更有甚Philip 等[21]報(bào)道到：1 例患有囊性纖維化RP伴先心病的2 歲女童，在使用5%PAO（共10 ml）進(jìn)行注射治療后死亡。尸檢結(jié)果和毒理學(xué)測試確定為苯酚中毒，死因?yàn)槔^發(fā)于苯酚中毒的急性心血管衰竭。這份病例報(bào)告強(qiáng)調(diào)了使用苯酚治療的風(fēng)險(xiǎn)，并強(qiáng)調(diào)該過程不是無害的，可能會出現(xiàn)包括死亡在內(nèi)的不良后果。另外，鑒于所使用的植物油，很多來源都是常見的食物過敏原，如杏仁、花生等，因此存在致敏的可能性，雖然鮮見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但依然是使用的安全隱患，需臨床醫(yī)師詳詢患者的過敏史，以減少不良事件發(fā)生。

因此，盡管既往該注射藥物得到了很多專家學(xué)者的推薦，也有不少研究肯定了其療效和安全性，但隨著相關(guān)研究的增多，有關(guān)不良事件也被相繼報(bào)道，也許應(yīng)重新審視該藥物的安全性，并盡力尋找事件緣由，趨利避害，使藥物獲得更好的臨床評價(jià)。

4 鹽水溶液

黏膜下注射鹽水溶液可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，以此來治療RP，但不同濃度的鹽水溶液產(chǎn)生的反應(yīng)程度不同。

Kay 等[22]采用30%鹽水注射治療RP，首次注射后成功率為78%，2 次注射后成功率為94%，3 次注射后成功率為100%。在其研究中共出現(xiàn)5 例（9.8%）術(shù)后并發(fā)癥，2 例為直腸周圍炎性腫塊，3 例直腸周圍膿腫。Dutta 等[23]使用30%生理鹽水注射治療30 例RP患者，1 次注射后治愈率為83%，2 次注射后治愈率為97%，3 次注射后治愈率為100%，并發(fā)癥發(fā)生率為13.3%，包括1 例直腸膿腫伴直腸黏膜壞死，需手術(shù)干預(yù)，2 例直腸周圍炎癥，1 例尿潴留。

基于此Abes?等[24]認(rèn)為，高滲溶液直接作用于腸黏膜會導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞損傷，采用30%鹽水溶液注射治療RP，易發(fā)生直腸周圍間隙腫塊、直腸周圍膿腫、直腸黏膜壞死等并發(fā)癥。因此，他們使用15%的鹽水代替30%鹽水，于左、右、后直腸周圍間隙進(jìn)行注射，每點(diǎn)注射2～3 ml。1 次注射后，治愈率達(dá)到93.7%，無任何并發(fā)癥。Shah 等[25]也報(bào)道了采用15%鹽水進(jìn)行RP注射治療：在齒狀線上方1～2 cm 的4 個(gè)象限，進(jìn)行黏膜下平面注射，最多注射10 ml（每個(gè)象限2～2.5 ml）。結(jié)果顯示，無術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥，接受治療的17 例患兒（5 歲以下），單次注射成功率為71%，兩次注射成功率為83%。

由此看來，目前多認(rèn)為，相較于30%鹽水溶液，15%鹽水溶液產(chǎn)生的并發(fā)癥較少，注射成功率也較滿意，但尚缺乏不同劑量濃度之間的對照研究加以論證。

5 牛奶

早在20 世紀(jì)二三十年代，就有人提出用牛奶作為硬化劑治療RP[26]。Peado 等[27]在1948 年也曾報(bào)道用牛奶注射治療兒童直腸脫垂。雖然牛奶注射治療RP 的方法很早就已出現(xiàn)，但后續(xù)研究報(bào)道較少。其中，Zganjer 等[28]對86 例患兒進(jìn)行了注射牛奶的硬化療法，總成功率為95.3%，無術(shù)后或術(shù)中并發(fā)癥。具體操作方法如下：在施用牛奶前，將牛奶煮沸10 min，冷卻后使用。在4 個(gè)象限進(jìn)行直腸黏膜下層注射，深度4～5 cm，每點(diǎn)2～3 ml。牛乳價(jià)格低廉，使用方便，而且操作安全，沒有副作用，是一種簡單有效、并發(fā)癥少的治療方法。

然而目前國外應(yīng)用牛奶注射治療RP 的比例較小，原因可能是牛奶自身的易致敏性。牛奶蛋白過敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）是嬰幼兒最常見的食物過敏，世界過敏組織估計(jì)，在歐洲各國的幼兒中，CMPA 的患病率為1.9%～4.9%[29]。而注射療法的受眾人群主要為嬰幼兒，這無疑會增加操作的危險(xiǎn)性。

6 聚糖酐/透明質(zhì)酸共聚物（dextranomer/hyaluronic acid copolymer，Deflux）

Deflux 是一種新的生物植入物，是美國FDA 唯一批準(zhǔn)用于治療膀胱輸尿管反流的藥物。Deflux 可在黏膜平面下促使纖維細(xì)胞活躍生長，并在微球之間生成膠原，從而導(dǎo)致內(nèi)源性組織增生[30]?；诖擞袑＜覍W(xué)者將其作為硬化劑治療RP，例如在Fahmy 等[15]的一項(xiàng)研究中，28 例患者使用了該材料，3 例于術(shù)后即刻復(fù)發(fā)，并自發(fā)好轉(zhuǎn)，其余患兒均治愈，無任何并發(fā)癥。Deflux 注射具有低的并發(fā)癥發(fā)生率，長期隨訪無復(fù)發(fā)，使用這種材料的唯一限制是成本高。

目前關(guān)于Deflux 注射治療RP 的研究報(bào)道較少，盡管在僅有的一項(xiàng)研究中報(bào)道了100%的成功率，但并不能完全肯定其療效[15]。

7 葡萄糖溶液

葡萄糖溶液作為注射藥物治療RP，常用的濃度有25%、30%、50%，但因其文獻(xiàn)報(bào)道較少，暫無研究給出推薦濃度劑量。Chan 等[31]報(bào)道了14 例接受50%葡萄糖注射治療的患者，一次注射后治愈率為64%，3 次注射后為93%。Dolejs 等[32]的一項(xiàng)研究中有2 例RP患者使用了25%葡萄糖溶液注射治療，均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但經(jīng)反復(fù)硬化治療后全部得到治愈。

8 注射療法的實(shí)驗(yàn)研究

國外報(bào)道的關(guān)于注射療法治療RP 的實(shí)驗(yàn)研究較少。Ezer 等[33]觀察研究了大鼠黏膜下注射不同藥物（牛奶組、30%鹽溶液組、30%葡萄糖溶液組、70%乙醇和5%PAO 組）后的組織病理學(xué)變化（半定量纖維化評分系統(tǒng)）。結(jié)果顯示，在牛奶組中，所有標(biāo)本具有1 級組織病理學(xué)改變（黏膜侵蝕和充血）；30%葡萄糖組中，60%的大鼠觀察到2 級組織病理學(xué)改變（黏膜成纖維細(xì)胞增殖增加），余為1 級組織病理學(xué)改變；70%乙醇組所有標(biāo)本均顯示1 級組織病理學(xué)改變；5%PAO 組中所有大鼠都具有3 級組織病理學(xué)改變（黏膜下層成纖維細(xì)胞增殖增加），并且觀察到有顯著的黏膜纖維化、淋巴管擴(kuò)張、異物反應(yīng)和脂肪肉芽腫。上述四組與對照組（未注射）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。30%鹽水組中，80%表現(xiàn)為1 級組織病理學(xué)改變，余為0 級，與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。5%PAO 組的組織病理學(xué)改變與牛奶組（P <0.01），30%鹽水組（P <0.01），30%葡萄糖組（P <0.01）和70%乙醇組（P <0.01）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。但除5%PAO 外的其他四組間未發(fā)現(xiàn)顯著的組織病理學(xué)差異。從該實(shí)驗(yàn)結(jié)果來講，5%PAO 組織病理學(xué)變化更有利于RP 的治療，而且這種異物反應(yīng)類似網(wǎng)片（如Ivalon、Fypro 等）在直腸后間隙產(chǎn)生的反應(yīng)，似乎可以更好地預(yù)防RP。

該研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給臨床醫(yī)師選擇更有效的注射藥物提供了指導(dǎo)，但考慮到實(shí)驗(yàn)樣本的有限性，還需要增加樣本量來進(jìn)一步論證。

9 小結(jié)

從目前的文獻(xiàn)報(bào)道來看，國外主要將注射療法應(yīng)用于兒童不完全性直腸脫垂，也推薦給不耐受手術(shù)治療的老年患者。臨床中可供選擇的注射藥物較多，但不少藥物已很少使用，在眾多注射藥物中，ALTA 注射液主要在日本、韓國使用，療效顯著，并發(fā)癥發(fā)生率尚可；乙醇臨床使用率高，療效較好，并發(fā)癥發(fā)生率可接受，且經(jīng)濟(jì)易獲取；石炭酸類對組織間的刺激更加強(qiáng)烈，利于RP 的治療，臨床療效肯定，使用率較高，然而有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了較嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至存在死亡病例；鹽水溶液，使用率尚可，經(jīng)濟(jì)易獲取，療效肯定，但30%鹽水溶液并發(fā)癥發(fā)生率較高，改為15%后會有所降低；牛奶、糖溶液經(jīng)濟(jì)易獲取，但使用率低，Deflux 成本高，應(yīng)用少，此三類臨床報(bào)道少?？傊壳皣馍腥狈ν昝赖淖⑸渌幬?。另外，目前國外的研究也存在一些不足。①多數(shù)患者經(jīng)過反復(fù)注射可以最終治愈，但對于復(fù)發(fā)后再次注射的用藥情況、間隔時(shí)間少有描述，再次復(fù)發(fā)的時(shí)間和程度也不明確，是否可以從這些信息里歸納總結(jié)出一定的規(guī)律經(jīng)驗(yàn)，來指導(dǎo)預(yù)防復(fù)發(fā)，也尚未提及。②缺乏證據(jù)等級高的研究，例如各藥物之間、各藥物在濃度劑量方面的隨機(jī)對照研究和動物實(shí)驗(yàn)研究。③與其他方法聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)對照研究較少，暫時(shí)沒有提出優(yōu)質(zhì)的聯(lián)合方案。④對藥物治療RP 安全性的探究不足，不良事件的產(chǎn)生機(jī)制也有待研究。⑤注射方法層面的研究也比較稀缺，方法單一。